第三代抗精神病药物译文应用Word文件下载.docx
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这一类型的药物（最初称做典型抗精神病药物，现在叫做第一代抗精神病药物）包括各种不同的化学结构。
根据每日平均剂量，可以将这些典型药物分类为高效价、中效价或低效价药物，其临床效能通常与D2受体的亲和力高度相关。
因此，对于目前得到批准的所有抗精神病药物和许多正在开发的化合物来说，作用于多巴胺系统被认为是一个重要的机制。
1.多巴胺系统及其受体
大脑中有三条主要的多巴胺通路：
黑质纹状体（源自于A9脑区的细胞）；
中脑边缘和中脑皮层系统（源自于A10脑区或腹侧被盖的细胞）；
以及结节漏斗（下丘脑）系统。
多巴胺神经递质的生化机制的最早证据是观察到多巴胺能够剂量依赖性刺激第二信使cAMP的合成，这一作用能被典型抗精神病药物拮抗。
吩噻嗪类和噻吨类抗精神病药物均能竞争性抑制多巴胺激活腺苷酸环化酶作用，从而导致提出最初假说在中枢神经系统（CNS）中多巴胺的重要功能机制。
可是，对其他结构的抗精神病药物的研究显示某些作用强大的抗精神病药物抑制多巴胺激活腺苷酸环化酶作用甚微。
这一差异导致提出多种多巴胺受体假说，其中之一是激活腺苷酸环化酶，而其它抗精神病药物的临床抗精神病效能与受体亲和力成正比，但是究竟哪些功能起作用并不明了。
这一分歧已经被统一称为D1类和D2类受体受体。
目前已知这两类药物家族是五个基因的产物，而且，它们的生物学已经成为许多著作和章节中的主题。
D1类受体基因是内含子较少的，包括D1（在鼠科动物也叫做D1A）和D5（又叫做D1B）。
“D2样”受体包括两个主要的D2基因联结变种，即D2L（长）和D2S（短），两者结合在一起是D2样受体的最高度表达。
其它D2-类受体有D3和D4受体,以及D3受体联结变体，这些受体只在鼠类中表达，在人类体内不表达。
D4受体在第三细胞回路编码的区域有16个核苷酸复制，个体之间可以可以在4-16次的复制周期之间发生变化。
已经有人提出这些D4等位基因对于行为显型有着重要的作用，尽管这一观点是有争议的。
除了精神分裂症之外多巴胺机制的主要引人关注是在许多中枢性疾病例如帕金森氏病（PD），注意缺陷多动障碍（ADHD）等治疗和/或病因中。
由于这一原因，人们作出巨大的努力来发现和开发靶向多巴胺受体的药物，这就引发临床和研究相结合的大量有益的基础性研究，并且提出了许多令人注目的临床假说。
2.第一代抗精神病药物的作用
在氯丙嗪意外发现之后许多其他的吩噻嗪类药物（例如氟奋乃静，三氟拉嗪）随后进入市场。
另外，其他第一代药物源自于截然不同的化学结构，例如丁酰苯，氟哌啶醇和三氟噻吨类（见图1）。
图1有代表性的第一代（典型）药物的结构
注：
顶行代表许多已经上市的吩噻嗪类，底行表示广泛使用的丁酰苯类氟哌啶醇和噻吨类代表药物三氟吨。
当前广泛使用的第一代抗精神病药物例如氟哌啶醇对于减轻精神分裂症患者的阳性症状（例如幻觉和妄想）是有效的。
与急性期有关的发作，同样还能防止精神病复发。
然而这些药物有很大的局限性。
例如大约有25%-60%的患者对于典型抗精神病药物治疗相当难治或只有部分反应。
此外，这些药物对于阴性症状（例如情感平淡，思维贫乏，情感和社会退缩，以及动力缺乏）只有适度的疗效。
第一代抗精神病药物还可引起各种不良反应，包括急性和长期暴露。
这些副作用降低依从性和反映了精神分裂症充分治疗的重大缺陷性。
某些副作用（镇静，自主的和心血管作用，体重增加）主要是由于药物对其他受体的作用。
这些药物还可以引起各种神经学不良反应，包括急性椎体外系副作用（EPS）例如帕金森，肌张力障碍，静坐不能，以及神经内分泌反应，以及长期的暴露（例如，迟发型运动障碍（TD））。
这些后者的副作用可能通过相同的受体（D2类）调节导致的治疗作用。
实际上，推荐大多数患者典型的抗精神病药的治疗剂量都可出现急性EPS更令人烦恼的神经学副作用（TD），可能是不可逆的，发生率大约为每年5%。
抗胆碱能药物对于减轻EPS是有效的，但是这些药物本身具有令人烦恼的副作用（例如口干，便秘，谵妄以及记忆力减退）可进一步导致治疗不依从性。
更为糟糕的是，阴性症状、心境症状，以及认知缺陷对典型抗精神病药物只有轻微的反应。
阴性症状和认知损害的出现通常导致社会和职业功能差。
此外，大约30%的急性精神病性症状恶化的患者对标准的抗精神病药物治疗反应极小。
这些因素激发研究疗效同等或者更好的并能显著地减少副作用的新药。
十多年以来考虑的最主要的副作用是神经学（EPS和TD）和神经内分泌。
最初没有神经学副作用的药物原来被成为“非典型抗精神病药物”，但是现在通常称之为第二代药物。
3.第二代抗精神病药物（“非典型药物”）
多年来有一个共同的观点是有效的抗精神病药物应该必须产生EPS，因为这些作用是通过阻断同一受体（例如D2）而发生的。
所作的大量的研究是发现药物的“非典型性”，虽然对于“非典型”的意义没有规则。
从最广泛的意义上来说，它被用于描述药物至少与“典型”药物有同等的抗精神病作用，而不产生EPS或者持久的催乳素升高，随着时间推移，开发被称为非典型的药物以后，非典型的定义通常延伸到包括具有较好的抗精神病效应（例如对于治疗抵抗的患者）或对于阴性症状或认知缺陷有益。
有时被称为第一个非典型的药物是甲硫哒嗪（包括其代谢物美索哒嗪也分别上市了）。
虽然曾经被认为是非典型抗精神病药物的原型，甲硫哒嗪可能有中度的抗多巴胺亲和力，在很大程度上与众不同，由于其本身的抗毒蕈碱作用。
在同时使用抗胆碱能药物与其他的第一代药物联合使用没有明显的优势。
已经开发并形成主要的其他两类药物成为真正的非典型抗精神病药，现在称之为第二代药物，最明显的例子是氯氮平。
a.“丰富的药理学：
氯氮平及其相关药物”
氯氮平的大规模临床试验是在1970年代进行的，但是由于诱发潜在性致命性的副作用（粒细胞缺乏），使得它在美国停止生产和在其他国家也限制生产。
然而，由于认识到氯氮平在治疗难治性精神分裂症优于传统的抗精神病药例如氟哌啶醇和氯丙嗪，因此氯氮平获得新生。
与典型抗精神病药物相比较，氯氮平几乎不引起EPS或TD，极少导致催乳素浓度增高，也有人提出它可能改善（或最少不会加重）精神分裂症的某些阴性症状和认知缺陷。
由于氯氮平的无与伦比的临床疗效得到广泛认识，因此它得以的重新引入，但需要缓慢滴定和监测恶血质。
的确，这导致了极大努力来认识氯氮平的独特的作用机制，以及开发保留其显著疗效但副作用较少的药物。
氯氮平具有许多与典型抗精神病药物不同的特征。
它对某些多巴胺受体（DARS）（D4）,（D2和D1）有中度的亲和力，且对5-HT2A，组织胺H1，毒蕈碱和α肾上腺素能受体也有亲和力。
奥氮平在结构和药理学方面都与氯氮平相似，对5-HT2A，D2以及其他多巴胺，5-羟色胺，肾上腺素和组织胺受体都有亲和力。
喹硫平和齐拉西酮在多巴胺和几个“位点外”靶向的亲和力与氯氮平有点不同。
有时这些差异的临床意义显得很明显（例如，齐拉西酮的5-HT1A部分激动作用可能是降低EPS的原因）。
但是，由于各种不同的药理学，有关氯氮平的药理作用是导致其临床疗效的原因的争论也就不足为奇。
由于需要剂量滴定，显著出现粒细胞缺乏和癫痫，以及镇静，低血压，唾液过多和体重增加，因此，对改良药物进行了广泛的研究，导致奥氮平、喹硫平和齐拉西酮进入市场。
有关这些药物的药理学有许多文献进行了综述，所有这些药物都对多种受体具有亲和力，这可能与其抗精神病作用和/或副作用有关。
在这一领域未注意阐明能证实的单一机制，并且实际上导致提出氯氮平的独特作用是由于多受体靶向。
由于多受体作用的准确的性质是关键的，但不好理解，因此有人提出“肮脏的”药物这一名词，用于取代“丰富的”药理学。
其他具有“丰富的”药理学的药物诸如奥氮平、喹硫平和齐拉西酮明显有效和没有氯氮平的血液学副作用，但是这些药物与氯氮平的疗效不完全相同。
因此，质询机制（受体作用的最大化或对靶向受体的独特作用是什么？
）要超过探索性兴趣。
b.多巴胺-5-羟色胺拮抗剂
第二代药物包括与氯氮平有点不同的药物。
不像氯氮平、喹硫平和齐拉西酮对D2和5-HT2A相对低的亲和力，这一机制涉及高度阻断5-HT2A和D2受体的亲和力。
具有显著较低的引起EPS和TD特性的抗精神病药物被认为是通过“5-HT/DA拮抗”起作用。
这些药物的原型是利培酮，尽管有几个已经得到批准的结构和机制有关的化合物。
除了对5-HT2A和D2拮抗有高度亲和力之外，利培酮相对来说避免了抗胆碱能活性和对α肾上腺素和5-TH1受体有较低的亲和力。
在高剂量时利培酮可以引起某些剂量相关的EPS（大于6mg/d），但是在较低剂量时神经学副作用的危险是中度的。
利培酮通过阻断D2受体引起高催乳素血症，并且与适度的体重增加有关，这些副作用是许多第一代和第二代药物共有的。
图2有代表性的第二代药物的结构
顶行表示氯氮平及其结构相似的两个化合物。
底行表示齐拉西酮，是第四个具有“丰富”药理学的化合物，与利培酮一样，是“强大的5-羟色胺-多巴胺双重拮抗剂”。
B.第三代抗精神病药物：
部分激动或更多?
1.多巴胺自主受体和突出前多巴胺受体作为抗精神病药物的候选受体
发现抗精神病药物的主要驱动力之一集中在D2受体是“精神分裂症的多巴胺假说”,在1980年代提出的多巴胺释放过多和/或多巴胺受体神经元超敏是目前称之为阳性症状的原因。
虽然D2受体拮抗作为控制精神分裂症阳性症状的方法在1970年代晚期提出了一种新的假说。
多巴胺自主受体（目前已知是由高密度的D2和低密度的D3受体组成的）。
当多巴胺自主受体受到激活时，它们可以引起多巴胺的合成和释放减少，并且导致多巴胺神经元点燃减少。
有趣的是，多巴胺和D2激动剂相对于突触后D2受体功能可能对这些自主受体有较高的效能。
那么这可能解释为什么多巴胺D2完全激动剂的行为反应通常是双向的，与剂量有关，在低剂量是引起行为抑制（由于自主受体兴奋）和在高剂量时行为兴奋（直接激活突触后受体）。
其中一个重要的机制解释这一双向作用是突触前D2样受体有较高的储备。
这些观察导致显然矛盾的观点，使用D2样激动剂通过两种机制产生抗精神病作用。
一种机制是使用低剂量的完全激动剂取得选择性突触前激活作用，另一种机制是使用部分激动剂。
按照药理学理论，部分激动剂应该对突触前受体有更强大的兴奋作用，在突触前有较高的受体储备。
实际上，有大量的体外和动物研究提示部分激动剂（-）3-PPP（丙克拉莫），可能是一个极好的候选药物。
虽然两种机制都有合理的理论基础，但是早期临床资料是令人失望的。
回顾以前的资料这可能反应了不随时间起伏获得“恰当的突触前有关受体占据，或者发现部分激动剂刚好有恰当的内在的活性。
”另一方面得到广泛接受的观点是现在已经发现阿立哌唑是“恰到好处的”部分激动剂。
2.阿立哌唑作为第三代抗精神病药物的原型
阿立哌唑是一种相对较新的得到批准的抗精神病药物，由于其研制者提供对D2有较高的亲和力和较低的D2部分激动作用。
虽然这一化合物作用于几种其他的受体，但对于精神分裂症的许多主要的生物学特征已经把阿立哌唑作为第一个“多巴胺稳定剂”，基于这些传说的D2部分激动剂特性。
按照这一观点，在细胞外多巴胺高浓度的情况下，（例如中脑边缘区域与阳性症状有关），阿立哌唑的部分激动作用与多巴胺竞争导致部分拮抗作用而产生临床效果。
相反地，在细胞外多巴胺浓度低的情况下（例如多巴胺回路涉及工作记忆），阿立哌唑能够占据额外的受体而产生部分激活作用。
图3显示了上述现象是如何发生的。
从表面上来看这似乎提供了一种合乎逻辑和有说服力的机制，将有关部分激动机制的经典的药物学逻辑与精神分裂症生物学的最新资料相结合。
图3
图3说明了在第三代抗精神病药物中提出的多巴胺D2部分激动剂机制是如何起作用的。
左侧纵列：
中脑边缘的多巴胺传递。
前额叶皮层多巴胺传递。
宽点线：
“正常”多巴胺活性；
实心棕黑色框：
在精神分裂症中的异常传递；
实心反曲线：
部分激动剂的单独作用；
点状反曲线：
在出现内生的多巴胺浓聚物时的部分激动剂作用。
在某些功能性分析系统中，按照这一流行的假说，阿立哌唑确实必须是一个低到中度的部分激动剂。
另一方面，阿立哌唑许多现有的资料是有疑问的，因为它与这一部分激动剂假说有关。
阿立哌唑的内在活性和效能，由D2介导的抑制cAMP聚集，是细胞线性相关的。
因此，该药对胆碱氧化酶/D2L细胞轴只有轻微的部分激动作用，但是对人肾胚/D2L细胞有强烈的部分激动作用。
此外，阿立哌唑对于相同细胞族内的两种D2L介导的功能，或甚至在两种不同细胞族的相同功能有明显不同的作用。
再者，阿立哌唑是一种纯的拮抗剂，作用于D2激动剂介导的GTPRS结合和GIRK通道，尽管它本身是完全激动剂，对于D2介导的络氨酸羟化酶的抑制。
如此，阿立哌唑可能诱导D2介导的功能作用，包含全部经典的内在药理学活性。
功能差异的程度并不见于其他的“部分激动剂”。
内在活性和效能的大量变异，不能用其他机制来解释，因此，导致提出阿立哌唑是“功能选择性”的假说，而不仅仅是一种简单的部分激动剂。
现在已经明白“功能选择性”不是阿立哌唑独特的作用机制。
3.功能选择性和内在效能的观念
近半个世纪以来，有人提出配体通过与其靶向受体相互作用而起作用的药理学理论。
这些作用由两个重要的特性控制：
亲和力（配体与其受体的吸引特性）和效力（接受配体，一但结合，产生反应的特性）。
这一观念导致将药物进行分成完全激动剂、部分激动剂、中枢拮抗剂或可性激动剂。
每一种药物具有固有的“内在效能”这一概念是用来评估由配体及其靶受体产生的激活的每一个受体分子。
这一观点推论一旦配体与受体结合能够给予（或减少）刺激，这是配体-受体复合物的一种内在的特性。
固有的效能与操作性术语“内在的活性”（Ariens,1954）不同，后者是指在任何单个试验中，配体的最大的效应（Emax）。
在历史上，药物学家把内在的效能视为独立于系统的参数，即每一个配体作用于一个受体，与靶受体表达无关。
例如假设在不同的组织拮抗作用大小存在差异，反应了受体密度和/或刺激-反应偶联的强度。
基于内在的效能将药物分类允许给予细胞刺激的数量有变化，而不是质量变化。
因此，期待完全激动剂作为配体在与受体相同程度结合时能激活所有的信号通路。
可是，在过去15年当中，大量的资料提示“内在的效能”是站不住脚的。
4.多巴胺能化合物的功能选择性的早期证据
据我们所知，多巴胺受体功能选择性的第一个显然的例子是源于偶然发现dihydrexidine（D1受体激动剂），起初它是被设计成一种选择性D1激动剂。
在发现dihydrexidine对D2有亲和力之后，它和更强的D2选择性类似物（N-n-propyldihydrexidine，丙基DHX）均被认为具有功能性特征。
来自于缜密和公认的功能性分析报告显示这些化合物可能是完全D2激动剂。
它们在不同的系统或脑组织以浅的鸟嘌呤-核苷酸-敏感性曲线与D2竞争，类似于典型的激动剂，并且，还通过抑制腺苷化酶对D2受体其完全激动作用。
与此相一致的是，它们在体内还能抑制催乳素分泌。
可是，出乎意料的是，dihydrexidine和丙基DHX与D2样突触前/自主受体结合来调节多巴胺神经元点燃、多巴胺释放或多巴胺合成，但是仅有拮抗特性。
单个药物对于单一受体的激动-拮抗作用能够在不同的或单一细胞中得到复制。
因此，在垂体泌乳细胞中，dihydrexidine通过D2介导的抑制腺苷环化酶起完全激动剂作用，它对于与G蛋白偶联的内部调定的K+通道（Gprotein-coupledinwardly-rectifyingpotassiumchannels，GIRK）D2受体几乎作用不大，并且，对于多巴胺具有有效的拮抗作用。
在中脑MN9D细胞与D2L受体转植入中，两种化合物对于抑制腺苷酸环化酶均是完全激动剂，并且，对于D2L介导的抑制多巴胺释放的去极化也是拮抗剂。
dihydrexidine和丙基DHX对于未转植的MN9D（未表达的D2L受体）均无作用。
全然，这些研究导致一个正式观点，风趣地说是“功能选择性”的概念是某些药物能够导致功能多样性，甚至于在与单个同工型受体相互作用时…。
功能选择性的机制可能当这些药物与G-蛋白集合体结合时导致非典型的结构变化（与内在的配体相比较）。
G-蛋白的特殊类型是既依赖于细胞的类型，又依赖于细胞的所在位置（即受体的兴趣所在）。
这些功能性靶向允许药物的作用在一定程度上得到改良而不可能仅仅是作用于特定的受体类型。
这可能产生重要的治疗进步，虽然它引进一种复杂的新型水平，需要对受体动力学和转换机制的相互作用的显著较大的认识”。
这可能是将探索性假设与实际的资料相结合的最早的观念，并且，很快出现相似功能“失谐”的其它报告。
5.功能选择性是人工制品还是相关的药理学机制？
一段时间以来，功能选择性对于药物对在活体作用的总体意义未得到广泛的接受，尽管目前有某些可以利用的资料。
例如，经典的药理学可能预测某种化合物对D1andD2受体具有完全的内在活性（例如,dihydrexidine作用于D1和D2受体介导的腺苷酸环化酶），其行为效应类似于阿朴吗啡或安非他明，直接或间接地激活上述受体家族。
不过，很明显的是，人们并不期待dihydrexidine具有混合性D1:
D2激动剂的行为效应。
这符合该化合物的非典型性D2信号传递特性在体内显著受到其药理学作用的影响的假设。
对于dihydrexidine的D2选择性类似物丙基DHX也进行了同等有说服力的研究。
已知的D2样激动剂具有双向行为效应，即在低剂量时导致运动抑制，在较高剂量时引起运动兴奋和刻板。
然而，丙基DHX在整个剂量范围中只引起中度的运动抑制，并且，不产生影响运动的竞争性行为。
这为功能选择性化合物可能具有良好的新型药理作用提供了另外的证据。
正如我们最近所做的总结那样，越来越多的资料证明配体对于许多受体具有功能选择性。
很显然的是，这些不同的信号传递的药理作用是将来研究的一个重要领域。
6.功能选择性可以解释阿立哌唑更多的作用吗？
就像早先讨论的那样，有明显的资料表明阿立哌唑的功能选择性特性与单纯的部分激动剂不相符合。
有争议的是，阿立哌唑的临床效应可能由其他机制得到解释，当前对这问题的明确答案未得到肯定。
相反地，行为研究资料也不符合部分激动剂机制。
有人在治疗6-羟多巴胺（6-OHDA）单一损伤的大鼠中对阿立哌唑进行了研究。
这是一个极其有用的药效学模型（有时被推荐为帕金森氏病大鼠模型），完全和部分多巴胺激动剂导致试验动物紧紧围住向对侧旋转，远离6-OHDA损伤剂（例如，如果损伤在右侧黑质-纹状体通路则向左侧旋转）。
这种强烈的旋转是由于在纹状体中受损的神经元中靶受体的有关受体/细胞的超敏性。
如果阿立哌唑是一种部分激动剂，它也能导致向对侧旋转，但并非如此。
此外，它不仅不引起以自身方式旋转，而且可拮抗由已知的D2激动剂导致的旋转。
如此，在多巴胺极其低下的情况下，阿立哌唑是一种完全拮抗剂。
这些结果与部分激动剂假设所预测的恰好是矛盾的，但与功能选择性机制相一致。
有趣的是，某些临床知识也可能是有联系的。
许多帕金森氏病（PD）患者出现精神病的副作用，由于他们使用左旋多巴和/或多巴胺激动剂（后者主要作用于D2受体）。
氯氮平和喹硫平治疗这些副作用特别有效而不加重PD症状。
通过类似地推理支持精神分裂症，阿立哌唑（作为部分激动剂）添加到PD患者的多巴胺治疗中，治疗精神病性症状也应该是非常有用的。
实际上，阿立哌唑治疗这些精神病症状不仅缺乏疗效，而且可能恶化运动功能。
这些资料也与部分激动剂假设不相符合。
于是，现有的资料较好地支持阿立哌唑作用于功能选择性的D2配体的假说，其内在的活性变化显著地依赖于D2受体的信号传递的环境。
在未受损伤的机体中如何特定地转化成功能变化，这种假说是有极大吸引力的。
例如，可能是细胞的变化引起去神经支配后超敏性也导致D2信号传递环境发生改变，这样，阿立哌唑就失去其内在的活性。
这可能解释单例6-OHDA损伤的大鼠或PD患者的研究结果。
相反地，可以假定对于中脑边缘末端多巴胺区域中的关键性D2受体，阿立哌唑是一种内在活性低的配体。
这可能解释普遍观察到这类药物的耐受性良好，但与纯粹的D2拮抗剂作用相比，该药的作用稍微较弱。
C.功能选择性的影响和下一代药物的研究问题
1.通过D2受体传递信号的复杂性
目前已经明白通过腺苷酸环化酶的调节来传递信号只是多巴胺受体调节细胞的功能方式的一小部分。
第一条确认的D2受体信号传递通路是抑制cAMP聚积，而且在大多数无性繁殖细胞和原位细胞中D2受体抑制腺苷酸环化酶。
在原位细胞中,腺苷酸环化酶D2样抑制可以引起酪氨酸羟化酶激活和黑质-纹状体多巴胺神经元点燃的突触前/自主受体减少。
像其他与Gαi/o偶联的受体一样，D2样受体在调节许多信号通路，包括水解磷酸酯酶，离子通道，MAP激酶，Na+/H+交换，以及腺苷酸环化酶。
D2激活对于经由Gβγ解离的K+电流有很大的影响。
D2样受体激活G蛋白调节的内在整流的K+通道（GIRK或Kir3），在各种组织中调节几个K+电流。
多巴胺释放调节自主受体与钾通道偶联，而不是抑制腺苷酸环化酶，并且，在黑质多巴胺神经元中通过D2受体对GIRK有强大的调节作用。
D2样受体还影响钙和钙通道。
MAP激酶是另一个通路，由D2激活和应激-活化蛋白激酶/六-氨基-末端激酶（SAPK/JNK）调节。
D2受体能够直接增加由钙激活的受体改变的花生四烯酸释放，这一反应是由细胞溶质磷脂酶A2调节的。
D4和D3受体也能激活这条通路。
花生四烯酸及其脂氧化酶和环氧合酶代谢物对细胞功能具有多种效应，包括反馈调节D2样信号传递和多巴胺转运。
最后，D2样受体还能够激活磷脂酶D，促进卵磷脂水解成为胆碱和磷脂酸。
D2样信号传递的一个主要中介物是G蛋白组的Gαi/o，它不被百日咳毒素-催化ADP-核糖基激活，但是，正如早期提出的那样，非G蛋白信号传递成为时下关注的重点。
大多数证据与β-抑制蛋白2有关，它是GPCR（G-蛋白偶联受体）脱敏的一个关键分子，通过PKB（AKT）和GSK3调节下方的信号传递。
这一证据是基于使用一种遗传改变的大鼠，其主要GPCR信号传递组分存在缺陷，包括GPCR激酶（GRKs），β-抑制蛋白，多巴胺转运体（DAT），以及PKB。
资料显示通过β-抑制蛋白2引起PKB脱磷酸作用蛋白磷脂酶2A（
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