11 输尿管支架注册技术审查指导原则征求意见稿Word文档格式.docx
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表1相关产品标准
标准编号
标准名称
GB/T191-2008
《包装储运图示标志》
GB/T2828.1-2012
《计数抽样检验程序第1部分：
按接收质量限（AQL）检索的逐批检验抽样计划》
GB/T14233.1-2008
《医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分：
化学分析方法》
GB/T14233.2-2005
《医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：
生物学试验方法》
GB/T15812.1-2005
《非血管内导管第1部分：
一般性能试验方法》
GB/T16886.1-2011
《医疗器械生物学评价第1部分：
风险管理过程中的评价与试验》
GB/T16886.3-2008
《医疗器械生物学评价第3部分：
遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验》
GB/T16886.5-2017
《医疗器械生物学评价第5部分：
体外细胞毒性
GB/T16886.10-2017
《医疗器械生物学评价第10部分：
刺激与皮肤致敏试验》
GB/T16886.11-2011
《医疗器械生物学评价第11部分：
全身毒性试验》
GB18278.1-2015
《医疗保健品灭菌湿热第1部分：
医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》
GB18279.1-2015
《医疗保健产品灭菌环氧乙烷第1部分：
医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求》
GB/T18279.2-2015
《医疗保健产品的灭菌环氧乙烷第2部分：
GB18279.1应用指南》
GB18280.1-2015
《医疗器械保健产品灭菌辐射第1部分：
GB18280.2-2015
《医疗保健产品灭菌辐射第2部分：
建立灭菌剂量》
GB/T18280.3-2015
《医疗保健产品灭菌辐射第3部分：
剂量测量指南》
GB18281.2-2015
《医疗保健产品灭菌生物指示物第2部分：
环氧乙烷灭菌用生物指示物》
GB/T19633.1-2015
《最终灭菌医疗器械包装第1部分：
材料、无菌屏障系统和包装系统的要求》
GB/T19633.2-2015
《最终灭菌医疗器械包装第2部分：
成形、密封和装配过程确认的要求》
YY/T0313-2014
《医用高分子产品包装和制造商提供信息的要求》
YY/T0316-2016
《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》
YY0325-2016
《一次性使用无菌导尿管》
YY0334-2002
《硅橡胶外科植入物通用要求》
YY/T0466.1-2016
《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：
通用要求》
YY/T0586-2016
《医用高分子制品X射线不透性试验方法》
YY/T0615.1-2007
《标示“无菌”医疗器械的要求第l部分：
最终灭菌医疗器械的要求》
YY/T0640-2016
《无源外科植入物通用要求》
YY/T0681.1-2009
《无菌医疗器械包装试验方法第1部分：
加速老化试验指南》
YY/T0698系列
《最终灭菌医疗器械包装材料》
YY/T0872-2013
《输尿管支架试验方法》
2015年版
《中华人民共和国药典》
注：
本指导原则中标准适用最新版本，下同。
上述标准包括了注册产品技术要求中经常涉及到的标准。
有的企业还会根据产品的特点引用一些行业外的标准和一些较为特殊的标准。
产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。
首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写产品技术要求时是否引用了与产品相关的国家标准、行业标准，以及引用是否准确。
可以通过查阅其提交的研究资料，对是否引用了相关标准，以及所引用的标准是否适宜来进行审查。
此时，应注意标准编号、标准名称是否完整规范，年代号是否有效。
其次对引用标准的采纳情况进行审查。
即所引用的标准中的条款要求，是否在注册产品技术要求中进行了实质性的条款引用。
这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号，比较简单的也可以直接引述具体要求。
如有新版强制性国家标准、行业标准发布实施，产品性能指标等要求应执行最新版本的国家标准、行业标准。
（六）产品的适用范围/预期用途/禁忌症
适用范围/预期用途：
输尿管支架通过对人体输尿管进行支撑和引流，用于治疗输尿管堵塞和狭窄。
禁忌症：
有下尿路梗阻、对产品材料过敏者禁用。
（七）产品的主要风险
1.风险分析方法
（1）在对风险的判定及分析中，要考虑合理的可预见的情况，它们包括：
正常使用条件下；
非正常使用条件下；
（2）风险判定及分析应包括：
对于患者的危害；
对于操作者的危害；
对于环境的危害；
（3）风险形成的初始原因应包括：
人为因素包括不合理的操作；
产品结构的危害；
原材料危害；
综合危害；
环境条件；
（4）风险判定及分析考虑的问题包括：
产品原材料生物学危害；
产品质量是否会导致使用中出现不正常结果；
操作信息，包括警示性语言、注意事项以及使用方法的准确性；
使用可能存在的危害等。
2.风险分析清单
输尿管支架产品的风险管理报告应符合YY/T0316—2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的有关要求，审查要点包括：
（1）产品安全性特征判定是否准确（依据YY/T0316—2016附录C）；
（2）危害分析是否全面（依据YY/T0316—2016附录E）；
（3）风险可接收准则，降低风险的措施及采取措施后风险的可接收程度，是否有新的风险产生。
根据YY/T0316—2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》附录E对“输尿管”已知或可预见的风险进行判定，产品在进行风险分析时至少应包括以下的主要危害，企业还应根据自身产品特点确定其他危害。
针对产品的各项风险，企业应采取应对措施，确保风险降到可接受的程度。
表2产品主要危害
危害的分类
危害的形成因素
可能的后果
生物学危害
生物污染
生产环境控制不好。
灭菌操作不严格。
包装破损。
使用时操作不正规。
产品带菌，引起患者使用时局部炎症反应。
生物不相容性
原材料、器械产生的生物相容性差物质；
包装材料生物相容性差；
包装破损或密封性不良引入生物相容性差的物质；
灭菌解析不充分。
产生毒性或刺激。
不正确的配方
（化学成分）
未按照工艺要求配料。
添加剂或助剂使用比例不正确。
有可能引起小分子物质残留量过大，造成毒性危害。
毒性
不正确的配方。
加工工艺控制不严格，后处理工艺控制不严格。
生物相容性不符合要求。
再感染和/或交叉感染
使用不当、标识不清。
引起局部、交叉感染。
化学危害
产品及包装材料中有害物质析出。
聚合物降解后的小分子单体。
环氧乙烷灭菌后解析不充分。
环境
危害
储存或运行偏离预订的环境条件
储运条件（如温度、湿度）不符合要求。
产品老化。
无菌有效期缩短。
意外的机械破坏
储运、使用过程中发生意外的机械性破坏。
产品使用性能无法得到保证。
由于废物和/或医疗器械处置的污染
使用后的产品没有按照要求集中销毁。
造成环境污染或者细菌的交叉感染。
与医疗器械使用有关的危害
不适当的标记
标记不清晰、错误、
没有按照要求进行标记。
错误使用。
储存错误。
产品辨别错误。
不适当的操作说明，如：
（1）器械一起使用的附件规范不适当
（2）规范不适当
（3）说明书过于复杂
包装破损无法识别。
操作要点不突出。
无法保证使用安全性；
导致操作失误。
由不熟练/未经培训的人员使用
操作不熟练、操作失误。
手术失败；
造成输尿管损伤。
可预见的误用
规格型号选用错误。
导致无法达到满意的输尿管引流效果。
对副作用的警告不充分
对操作人员警示不足。
重复使用。
二次灭菌后使用。
使用者出现刺激反应。
对一次性使用医疗器械很可能再次使用的危害警告不适当
造成重复使用。
交叉感染。
不适当不合适或过于复杂的使用者接口
违反或缩减说明书、程序等
操作方法、注意事项、储存方法、警示事项等表述不清。
重复使用引起感染。
没有集中销毁造成环境危害等。
功能性失效、维修和老化引起的危害
对医疗器械寿命终止缺少适当的决定
没有标识产品有效期。
超出有效期的产品被使用，造成细菌感染。
不适当的包装（医疗器械的污染和/或变质）
没有进行包装确认。
不能确保产品无菌，从而导致出现细菌感染。
再次使用和/或不适当的再次使用
产品标识没有明确只限一次性使用。
出现细菌感染、交叉感染以及粘膜损伤等现象。
（八）产品的研究要求
1.产品性能研究，应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，性能指标及其确定依据，所采用的的标准或方法、采用的原因及理论基础，必要时应开展设计验证，对制定的产品性能指标进行验证。
临床使用超过30天的输尿管支架应参考无源植入物标准YY/T0640—2016《无源外科植入物通用要求》考虑输尿管支架的持久性和老化；
材料的降解特性及降解产物对人体的影响；
长期滞留人体后的引流效果。
2.生物相容性研究
输尿管支架是与人体表面（输尿管粘膜）接触的产品，生物相容性评价应遵循GB/T16886.1—2011《医疗器械生物学评价第1部分：
风险管理过程中的评价与试验》及《医疗器械生物学评价和审查指南》（国食药监械﹝2007﹞345号）相关要求。
生物相容性评价资料应考虑（包括但不限于）以下方面：
（1）生物相容性评价的依据和方法。
（2）产品所用材料的描述及与人体接触的性质。
（3）实施或豁免生物学试验的理由和论证。
（4）对于现有数据或试验结果的评价。
若开展生物学评价试验，应参照GB/T16886.1—2011《医疗器械生物学评价第1部分：
风险管理过程中的评价与试验》确定，预期使用在人体内滞留时间小于30天的产品建议考虑：
（1）细胞毒性
（2）致敏性
（3）皮内反应
预期使用在人体内滞留时间大于等于30天的产品还应考虑亚慢性毒性（亚急性毒性）和遗传毒性。
3.灭菌工艺研究
按GB18278.1—2015《医疗保健品灭菌湿热第1部分：
医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》、GB18279.1—2015《医疗保健产品灭菌环氧乙烷第1部分：
医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求》、GB/T18279.2—2015《医疗保健产品的灭菌环氧乙烷第2部分：
GB18279.1应用指南》、GB18280.1—2015《医疗器械保健产品灭菌辐射第1部分：
医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》、GB18280.2—2015《医疗保健产品灭菌辐射第2部分：
建立灭菌剂量》、GB/T18280.3—2015《医疗保健产品灭菌辐射第3部分：
剂量测量指南》、GB18281.2—2015《医疗保健产品灭菌生物指示物第2部分：
环氧乙烷灭菌用生物指示物》等要求提交灭菌研究资料。
提交的灭菌研究资料应明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），无菌保证水平应达到10-6。
如灭菌使用的方法容易出现残留，需明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。
4.有效期和包装研究
有效期研究资料：
可以提交实时老化结果，也可以提交加速老化结果，加速老化可按YY/T0681.1—2009《无菌医疗器械包装试验方法第1部分：
加速老化试验指南》要求提交产品及包装的效期验证方案及报告。
包装及包装完整性研究资料：
可参照GB/T19633.1—2015《最终灭菌医疗器械包装第1部分：
材料、无菌屏障系统和包装系统的要求》及YY/T0698系列标准《最终灭菌医疗器械包装材料》提交产品的包装研究资料。
包装性能的测试方法可以参照YY/T0681.2—2010《无菌医疗器械包装试验方法第2部分：
软性屏障材料的密封强度》、YY/T0681.3—2010《无菌医疗器械包装试验方法第3部分：
无约束包装抗内压破坏》、YY/T0681.4—2010《无菌医疗器械包装试验方法第4部分：
染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏》等标准进行。
5.动物试验
如适用，应当包括动物试验研究的目的、结果及记录。
（九）产品技术要求的主要性能指标
产品技术要求的制定应符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的要求。
企业应根据自身产品的技术特征和临床使用情况来确定产品安全有效、质量可控的性能指标和检验方法。
对宣称的产品的所有技术参数和功能，应在产品技术要求中予以规定。
输尿管支架产品的部分检验方法，可参考相应行业标准YY/T0872—2013《输尿管支架试验方法》。
若对标准中的试验方法有所修改，应说明修改的内容及原因，并提交验证资料。
通常应考虑（但不限于）以下性能指标。
1.物理性能：
（1）外观
（2）尺寸
（3）固定强度
（4）断裂强度
（5）伸长率
（6）动态摩擦力（如适用）
（7）射线不透性
（8）配合性能（如适用）
（9）流量
（10）耐弯曲
2.化学性能：
（1）pH
（2）重金属
（3）紫外吸光度
（4）还原物质
（5）蒸发残渣
（6）用环氧乙烷灭菌的产品应规定环氧乙烷残留量的要求。
（7）由硅橡胶制成的预期使用时间大于等于30天的产品应参照YY0334—2002制定产品的化学性能要求。
3.生物性能：
（1）无菌
（2）内毒素（如适用）
（十）同一注册单元内注册检验典型性产品确定原则和实例
1.同一注册单元中的典型产品是指能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的产品。
其功能最齐全、结构最复杂、风险最高。
2.典型产品的确定可以通过比较同一注册单元内所有产品的技术结构、性能指标和预期用途等相应资料，说明其能够代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性。
（十一）产品生产制造相关要求
应当明确产品生产加工工艺，注明关键工艺和特殊工艺，并说明其过程控制点。
明确生产过程中各种加工助剂（例如：
印墨、粘合剂等）的使用剂量、对残留量的控制措施和接受标准。
有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。
（十二）产品的临床评价要求
输尿管支架属于《关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（国家药品监督管理局通告2018年第94号，下称《目录》）中的产品，豁免情况不包括使用新型材料、新作用机理、新功能的产品。
应按《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）要求，对免于进行临床试验的医疗器械产品进行临床评价。
1.提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料；
2.提交申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括《申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表》和相应支持性资料。
提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。
无法证明申报产品与《目录》产品具有等同性或申报产品属于《目录》描述的使用新型材料、新作用机理、新功能的产品，则应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的其他要求开展相应工作。
（十三）产品的不良事件历史记录
输尿管支架在临床中出现的问题主要有：
疼痛、膀胱刺激征、输尿管支架移位、引流不畅、尿路感染、返流等。
（十四）产品说明书和标签要求
产品说明书、标签和包装标识的编写要求应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）和YY/T0466.1—2016《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：
通用要求》的要求。
同时应注意以下要求：
1.根据临床评价资料等有关技术文件，明确产品的适用人群（成人、小儿等）；
2.应提示一次性使用（若是），用后销毁，包装如有破损，严禁使用；
3.产品允许的留滞时间及置入和取出方法的说明；
4.针对不同人群的型号规格选用提示；
5.应提示有下尿路梗阻、对产品材料过敏者禁用。
三、审查关注点
（一）产品类别是否准确，注册单元划分是否准确，产品名称是否符合《医疗器械通用名称命名规则》。
（二）产品主要性能指标是否执行了国家/行业的强制性标准，性能指标的确定能否满足产品的安全有效。
（三）产品的生物学评价内容是否完整，是否符合GB/T16886系列标准的要求。
可接受准则是否合理。
（四）灭菌和包装验证资料是否根据适用情况，符合相应标准要求。
（五）研究性资料中是否对长期留置输尿管支架的安全有效性进行充分的研究分析。
（六）临床评价资料是否符合《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求。
（七）对特殊结构、功能产品（如含抗反流装置的产品）应制定相应的技术要求或提供相关的研究性资料保证产品具有声称的功能。
四、编写单位
浙江省医疗器械审评中心。
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