哮喘急性加重预防用药方案的比较.docx

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哮喘急性加重预防用药方案的比较

哮喘急性加重预防用药方案的比较

哮喘是一种常见的慢性气道疾病，疾病过程无法预知。

国际哮喘指南把防止哮喘急性加重作为一项主要的长期治疗目标。

哮喘突然恶化常导致患者负担加重，且治疗费用昂贵。

急性加重的哮喘患者其耗费的医疗费用是没有急性加重患者的2倍。

虽然吸入糖皮质激素（抗炎性控制药物）是目前防止哮喘急性加重的最重要治疗，但人们也研究了其他几个药物或联合用药策略。

这些策略包括联合已有药物治疗，比如联合吸入激素和长效β激动剂，或联合其他药物，比如白三烯受体拮抗剂和抗IgE抗体，已有多项临床研究测试过这些药物。

本研究通过多种干预措施比较的meta分析，比较了所有用于慢性哮喘维持治疗策略的有效性和安全性，主要观察它们在哮喘长期治疗中对于减少急性加重的能力，并以此排序，评估药物预防持续性哮喘急性加重的情况。

研究采用美国胸科协会/欧洲呼吸协会的急性加重定义，

研究评估了2011年8月1日以前发表的所有Cochrane系统评价，并选取了其中与成人药物干预有关的16篇文献。

在评估了这16篇系统评价里面的所有研究（包括那些被原作者排除在外的研究）之后，使用相同的检索策略对Cochrane图书馆中所有系统评价进行了更新检索。

更新检索范围包含了来自Medline、Embase数据库和Corhrance临床试验登记中心的关于哮喘的临床研究。

对检索到文章的参考文献进行评估，筛选出合适的研究。

由两位研究人员对纳入文献的质量进行独立评估，并使用标准方法独立提取患者特征、干预措施、结果和偏倚风险等数据。

文献纳入标准为：

成人哮喘患者随机分配至不同维持治疗组（治疗至少24周）且全文中有报告急性加重的临床试验。

参考策略为吸入低剂量糖皮质激素治疗。

主要终点是重度急性加重率。

次要终点是中度或重度急性加重的综合。

安全性终点分析为撤出研究率。

研究共纳入了64个研究（59622随访患者-年），对15个治疗策略和安慰剂进行了比较。

（1）治疗策略分类

总共分析了16个治疗策略（图1）：

规律使用短效或长效β激动剂、白三烯受体拮抗剂、低剂量吸入糖皮质激素（作为参考策略）或单独吸入高剂量激素或联合规律短效或长效β激动剂或白三烯受体拮抗剂。

图1.治疗策略概览：

线条代表直接（头对头）比较；圆圈表面面积代表治疗策略患者数目的比例。

线条上的数字是直接比较的数量。

COMBI=联合吸入激素（ICS）和长效β受体激动剂（LABA）在同一个吸入器；COMBIMAR=COMBI作为维持和缓解治疗；COMBIFIX=COMBI每天固定剂量；COMBIAMD=COMBI可调节维持剂量；H=高剂量；LABA=长效β受体激动剂，常规使用；LTRA=白三烯受体拮抗剂；SABA=短效β受体激动剂，常规使用。

关于联合治疗（把吸入激素和长效β激动剂置于单个吸入器），研究确定了四个治疗策略：

联合固定剂量的低剂量或高剂量吸入激素和短效β激动剂作为症状缓解剂；联合可调维持剂量的吸入激素和短效β激动剂作为症状缓解剂，由医生或患者调整维持治疗；联合维持治疗和缓解症状治疗，混合吸入器有固定维持剂量和可以按需使用的症状缓解剂。

有研究将上述干预策略与安慰剂作对比，而有些研究则与现行指南（最优方法）作比较。

一些比较小的治疗变异包括：

联合固定剂量治疗包括联合固定剂量治疗与按需使用长效β激动剂，联合固定剂量和高剂量激素治疗包括联合固定剂量治疗加上额外的吸入激素维持治疗和按需使用短效β激动剂。

（2）重度急性加重

总共分析了57个研究（包含53309患者年）来评估重度急性加重情况。

在预防哮喘重度急性加重方面，低剂量吸入激素优于任何其他单药治疗策略（见图2）。

安慰剂与低剂量吸入激素的率比为4.19。

图2.森林图展示了每个治疗策略与低剂量吸入激素（ICS）相比的哮喘急性加重率比和中位秩。

COMBI=联合吸入激素（ICS）和长效β受体激动剂（LABA）在同一个吸入器；COMBIMAR=COMBI作为维持和缓解治疗；COMBIFIX=COMBI每天固定剂量；COMBIAMD=COMBI可调节维持剂量；H=高剂量；LABA=长效β受体激动剂，常规使用；LTRA=白三烯受体拮抗剂；SABA=短效β受体激动剂，常规使用。

对于预防重度急性加重来说，只有联合维持和缓解治疗、联合固定剂量治疗这两个治疗策略显著优于低剂量吸入激素，其率比（事件密度比）分别为0.44与0.51。

其余的联合吸入激素和其他药物治疗策略（不管是同一吸入器或分开吸入器）似乎优于单独吸入低剂量激素，虽然差异没有显著统计学意义。

45个研究的急性加重率数据无需估算，得出的结果与主要分析的结果非常相似，虽然此时参考治疗策略与联合固定治疗策略之间重度急性加重情况的差异不再明显。

图3.Rankograms（秩图）显示每种治疗策略在预防“重度急性加重”和“中度或中度急性加重的综合”方面的疗效的具体排名（1-16）可能性。

治疗策略依次从左顶部到右底部排序。

在预防重度急性加重方面，联合吸入激素（ICS）和长效β受体激动剂（LABA）在同一吸入器作为维持和缓解治疗（COMBIMAR），和作为每日固定剂量治疗（COMBIFIX）这两者均有最高的可能性排名第一，而安慰剂则有最高可能性排最后。

COMBI=联合吸入激素（ICS）和长效β受体激动剂（LABA）在同一个吸入器；COMBIMAR=COMBI作为维持和缓解治疗；COMBIFIX=COMBI每天固定剂量；COMBIAMD=COMBI可调节维持剂量；H=高剂量；LABA=长效β受体激动剂，常规使用；LTRA=白三烯受体拮抗剂；SABA=短效β受体激动剂，常规使用。

5个对比策略（吸入激素vs吸入激素和长效β激动剂，吸入激素vs联合维持和缓解治疗，吸入激素和规律短效β激动剂vs规律短效β激动剂，联合固定剂量治疗vs联合维持和缓解治疗，规律长效β激动剂vs规律短效β激动剂）的直接对比和间接对比之间（直接对比占主导地位）存在不一致性的统计学证据（图4），且主要存在于1-2个研究的直接比较中。

图4.重度急性加重疗效评估的直接比较（基于经典荟萃分析）和间接比较（多种治疗比较，没有各自的直接比较）之间的差异。

对数相对危险度的差异用以测量比率；两评估方差相加得出总方差。

最优治疗是开放标签比较，鼓励医生遵循现行治疗指南来治疗患者。

COMBI=联合ICS和LABA在同一个吸入器；COMBIMAR=COMBI作为维持和缓解治疗；COMBIFIX=COMBI每天固定剂量治疗；COMBIAMD=COMBI可调节维持剂量；H=高剂量；LABA=长效β受体激动剂，常规使用；LTRA=白三烯受体拮抗剂；SABA=短效β受体激动剂，常规使用。

（3）中度或重度急性加重的综合

本文分析了61个研究（包含39237患者年）对中度或重度急性加重的综合评估。

虽然该率比的点估计值与重度急性加重的率比点估计值不一样，且可信区间范围更小，例如，联合维持和缓解治疗策略的率比点估计值为0.54，联合固定剂量治疗为0.68-，但其总体趋势相似。

对中度或重度急性加重的可能性排序显示，以联合维持和缓解治疗策略排序最高。

2个对比治疗策略（吸入激素vs高剂量吸入激素和规律长效β激动剂，高剂量吸入激素和规律长效β激动剂vs联合维持和缓解治疗）的直接对比和间接对比之间的不一致性的统计学证据。

图5.中度和重度急性加重综合的疗效评估的直接比较（基于经典荟萃分析）和间接比较（多种治疗比较，没有各自的直接比较）之间的差异。

最优治疗（作为参照）鼓励医生遵循现行治疗指南来治疗患者。

COMBI=联合ICS和LABA在同一个吸入器；COMBIMAR=COMBI作为维持和缓解治疗；COMBIFIX=COMBI每天固定剂量治疗；COMBIAMD=COMBI可调节维持剂量；H=高剂量；LABA=长效β受体激动剂，常规使用；LTRA=白三烯受体拮抗剂；SABA=短效β受体激动剂，常规使用。

（4）安全性结果

与其他治疗策略相比，最优策略中由于不良反应而撤出研究的比例最低。

联合维持和缓解治疗策略中由于不良反应而撤出研究的患者比例也显著低于吸入低剂量激素策略。

其它治疗策略之间的撤出研究率差异很小，而且与参照策略相比也无明显统计学差异。

总撤出研究数量很好地印证了上述结果。

图6.森林图展示了不同治疗策略与吸入低剂量激素相比，由于不良反应而撤出研究的情况和撤出研究总数量。

最优治疗是开放标签的（作为参照），鼓励医生遵循现行治疗指南来治疗患者。

COMBI=联合ICS和LABA在同一个吸入器；COMBIMAR=COMBI作为维持和缓解治疗；COMBIFIX=COMBI每天固定剂量治疗；COMBIAMD=COMBI可调节维持剂量；H=高剂量；LABA=长效β受体激动剂，常规使用；LTRA=白三烯受体拮抗剂；SABA=短效β受体激动剂，常规使用。

与单独吸入低剂量激素相比，联合吸入激素和长效β激动剂作为维持和缓解治疗策略与联合吸入激素和长效β激动剂作为固定剂量治疗策略均能够显著降低发生重症急性加重的风险，并且两个联合治疗策略的率比和在可能性分析中的排序相似。

与低剂量吸入激素策略相比，其他的包含一种药物以上的治疗策略之间疗效及安全性均相近，而且统计学上不劣于联合维持和缓解治疗策略或联合固定剂量治疗策略。

所有联合治疗策略均优于单药治疗策略（比如规律使用白三烯受体拮抗剂或长效β激动剂）。

当考虑总急性加重的问题时（仅分析那些报道了中度和重度急性加重的研究），联合维持和缓解治疗策略排名第一，与低剂量吸入激素相比，前者发生急性加重的风险约降低50%。

这些结果提供了所有常见治疗策略在预防哮喘急性加重方面的疗效的总体认识，临床上可据此做出初始治疗决策。

低剂量吸入激素在减少哮喘重度急性加重方面疗效甚高，而吸入安慰剂的患者与前者相比在6个月内出现一次重度急性加重的的率比大于4。

与吸入低剂量激素相比，联合维持和缓解治疗策略在预防总急性加重（中度或重度急性加重的综合）方面的疗效排名第一，而在预防重度急性加重方面则与联合固定剂量治疗策略并列第一。

在安全性方面，联合维持和缓解治疗策略仅次于现行最优治疗策略，排名第二。

其他治疗策略中因为不良反应而撤出研究的情况与吸入低剂量激素相比无明显不同；与吸入低剂量激素相比，使用安慰剂和长效β激动剂的总撤出研究数量显著增加。

该荟萃分析显示，在预防重度急性加重方面，联合维持和缓解治疗（吸入激素和长效β激动剂），以及联合固定剂量治疗（吸入激素和长效β激动剂）均取得了很好效果，疗效上两者并列第一。

其他联合治疗策略并不优于吸入激素，且所有单药治疗均劣于单纯低剂量吸入激素治疗。

传统最优治疗（指南推荐）与联合维持和缓解治疗的安全性最高。

因此，联合吸入激素和长效β激动剂是最有效、最安全的预防哮喘重度急性加重的治疗策略。

在作出治疗选择（包含吸入激素的所有治疗策略））时应该考虑其他因素，比如对哮喘症状控制的影响、患者或医生的偏好、价格、有效性或者潜在的不良反应等方面。

在预防急性加重方面，除了吸入激素以外的单药治疗均不能取得满意疗效。