Q5c生物技术生物制品质量生物技术生物制品稳定性试验Word格式文档下载.docx
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类稳定性研究资料。
申报者还应认识到，稳定性数据在审评过程中需不断更新。
2．附件的范围
本附件适用于明确的蛋白质、多肤及其衍生物和含有这些衍生物的制剂以及从组织、体
液、细胞培养物中分离或是用DNA重组技术生产的产品。
因此，该文件涵盖了以下品种的
稳定性资料的研究和申报：
细胞因子类（干扰素、白介素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子）、
促红细胞生成素、纤溶酶原激活素、血浆因子、生长激素和生长因子、胰岛素、单克隆抗体
和由明确的蛋白质和多肤构成的疫苗。
本指导原则的下列章节，在与药品管理机构协商后，还可用于其他类制品，如传统疫苗；
但不包括抗生素、变态原提取物、肝素、维生素、全血或血细胞成分。
3．术语
一些基本术语可参见“新原料药和制剂稳定性试验”。
由于生物放术产品及生物制品的
生产厂家有时使用传统术语，故用括号列出这些传统术语以帮助读者理解，另外还列出一些
生物技术产品及生物制品生产用术语作为补充。
4．批的选择
4．1原料药
如果生产出来的原料药，在生产后、配方或制成成品前贮藏起来，至少应提供3批稳定
性数据，这3批应能代表生产规模的生产和贮藏条件。
在贮藏期要求大于6个月时，至少需
申报6个月的稳定性试验资料。
贮藏期要求小于6个月时，最初申报所需的最短稳定性资料
将依不同的原料药而定。
在向管理机构申报全套资料时，如果稳定性资料是由试生产规模的
发酵及纯化工艺所生产的原料药研究得来的，而该试生产规模比规模化生产小，则申报者应
承诺在获得批准后，对最初三批规模化生产的原料药进行长期稳定性试验。
进行稳定性试验的原料药的质量应能代表用于临床前研究、临床研究以及规模化生产制
品的质量。
此外，中试生产的原料药的生产工艺和贮存条件亦应与规模化生产相同。
进行稳
定性试验的原料应贮藏在能充分代表其规模化生产所使用的真实容器中，也可将用于稳定性
试验的原料药置于较小容器中，但这些容器应与规模化生产所用容器的材料及封口的方式相
同。
4．2半成品
生物技术产品及生物制品生产过程中，某些半成品的质量控制对成品的生产不可缺少。
通常，生产商应检验半成品，以得到内控数据和工艺限度，确保其稳定性在开发的工艺范围
之内。
当允许使用试生产资料时，生产商应确定这些数据是否可用于生产规模的工艺中去。
4．3制剂
应提供至少3批能代表生产规模情况的制剂的稳定性资料。
如可能，用于制剂稳定性试
验的各批次应源于不同批号的原料药。
当贮藏期要求大于6个月时，至少需申报6个月的用
定性试验资料。
如贮藏期小于6个月时，最初申报所需的最短稳定性资料将依不同的制剂而
定。
制剂的有效期应根据申报的真实数据而定。
由于效期是依据所审查资料中的真实时间和
确实温度数据而制定的，因此在审评过程中对原始稳定性的数据可不断更新。
进行稳定性试
验的制剂质量应能代表用于临床前和临床研究的产品质量。
在向管理机构申报全套资料时，
如果稳定性资料是由试生产工艺制备的制剂研究得来，则申报者应承诺在获得批淮后对最初
三批规模化生产的制剂进行长期稳定性试验。
当效期的制定是依据试生产批次制剂的数据，
而生产规模生产的制剂的长期稳定性试验结果与试生产制定的规范不符或其质量不能代表
用于临床前和临床研究的产品质量时，生产商应报告管理机构以便采取适当的措施。
4．4样品选择
对一个具有不同装量（如1ml、2m1或10m1）、不同单位（如10个单位、20个单位、或
50个单位）或不同重量（如1mg、2mg或5mg）的制剂进行稳定性试验时，可采用矩阵法或归
一法选择样品。
矩阵化设计是稳定性试验的统计学设计方法，据此，只要证明被测样品的稳定性代表了
总体样品的稳定性，就可在不同的取样点取出不同的一部分样品进行测定。
同；
制剂中样品
的不同之处应加以表明，如不同的批号、规格、大小不同的相同容器和闭塞物，在某些情况
可能连容器刷塞系统也不尽相同。
矩阵化设计不适用于其不同之处会影响稳定性的样品，如
不同浓度、不同容器刷塞物；
因在这种情况下，不能证实在贮存条件下，对它们的影响是一
致的。
如果相同浓度和相同密封系统的容器用于3种或3种以上的装量时，生产商可仅选取最
小和最大的装量来作稳定性试验，即归一法。
归一法的设计是假设在两个极端条件下的稳定
性试验结果能代表中间条件下的样品稳定性。
有时，需证明在两个极端条件下收集的数据确
能代表所有样品的情况。
5．反映稳定性的指标
总的来说，没有哪一个单独的稳定性测试方法或参数能期反映生物技术产品及生物制品
稳定性特征的全貌，生产商应设计一系列稳定性试验指标，以便能保证检测出制品成分、纯
度及效价的变化。
申报者应将验证稳定性指标的方法和稳定性试验的数据一并上报，采用哪些稳定性指标
应以不同的制剂而定。
下列各节不准备列出全部指标，而是列出了能证明制剂稳定性的一些
产品特征。
5．1方案
在向管理部门申请制品上市的档案中，应包括原料药和制剂稳定性评价的详细方案，．以
支持所建议的贮藏条件和有效期。
方案中包括所有能证明生物技术产品及生物制品整个有效
期的稳定性所必需的资料，如明确的标难规范和试验间隔。
所使用的统计方法也应在三方制
定的稳定性指导原则中收载。
5．2效价
当制剂的用途与明确的、可测定的生物活性相关时，效价测定应是稳定性试验的一部分。
本指导中在阐述稳定性试验的目的时，提到效价是指制剂能达到其预期作用的一种能力，它
是根据制剂的某种属性用一个合适的定量方法来测定的。
一般来说，当效价用与其相同的参
比物质的效价表示时，不同实验室测得的生物技术产品及生物制品的效价的相互比较才是有
意义的。
为此，分析试验中应包括经与国家或国际参比物质直接或间接标化的参比物质。
在稳定性试验方案中，应规定效价研究的合理间隔期，其结果以生物活性单位表示，如
有可能，单位应与国家或国际公认的标准品进行标化。
如尚未建立相应的国家或国际标准品，
测定结果可用经标化的内部参比物质的单位表示。
某些生物技术产品及生物制品，其效价取决于其活性成分与另一种物质或佐剂的嵌合，
这时，应在真实时间/真实温度（包括装运条件）的条件下，测定活性成分与载体或佐剂的解离
度。
对于这类制品，有时稳定性评价较为困难，因为体外生物活性的检测方法和物理化学试
验方法难于提供准确的结果。
这时，需采取适当的措施（如在结合前测定、评估活性成分从
嵌合体中解离的情况以及体内检测等方法）或使用适宜的替代方法，以克服体外试验的不足。
5．3纯度和分子特性
在制剂稳定性试验的指导原则中，纯度是一个相对概念。
由于糖基化、去氨基或其他的
异质性，测定生物技术产品及生物制品的绝对纯度极为困难。
因此，生物技术产品及生物制
品的纯度通常用几种方法综合评估，而且其纯度值取决于所用的检测方法。
在稳定性试验中，
纯度试验应侧重于建立检测制品降解产物的方法。
在稳定性试验中涉及到的生物技术产品及生物制品的纯度以及单一的或总的降解产物
均应成文上报，降解产物的可接受限度应根据临床前和临床研究所用各批原料药和制剂分析
结果的总体概况而定。
物理化学、生物化学和免疫化学有关分析方法的应用可对原料药和制剂作全面鉴定（如
分子大小、电荷、疏水性），而且可以准确测定在贮藏过程中的去氨基、氧化、硫酰化、聚
集或裂变所造成的降解变化。
测定的方法有电泳（SDS-PAGE、免疫电泳、Westernblot、等
电聚焦）、高分辨色谱（如反相色谱、凝胶过滤、离子交换、亲和层析）和肽图。
当在长期稳定性试验、加速试验和/或强力破坏试验中检出降解产物有明显的定性或定
量变化时，应考虑其潜在的危害性，并需在长期稳定性试验中对降解产物进行定性和定量的
分析。
并根据用于临床前和临床研究样品的实际水平制定降解产物的可接受限度。
对于不能用适宜方法鉴定的物质或不能用常规分析方法检测其纯度的制品，申报者应提
出替代试验的方法，并证明其合理性。
5．4其他项目
以下所列项目，虽然并不特指生物技术产品及生物制品，但仍应进行监控和报告：
外观（溶液/混悬液的颜色和浊度、粉剂的颜色、质地和溶出时间），溶液、粉末或冻干粉
溶解后的可见微粒，pH，粉末剂和冻于制剂的水分。
应在预定货架寿命初期和末期进行无菌试验或替代试验（如容器/密封的完整试验）。
添加剂（如稳定剂、防腐剂）或赋形剂在制剂的效期内也可能降解，如初步稳定性试验有
迹象表明这些物质的反应或降解对药品质量有不良影响时，应在稳定性试验中加以监控。
容器/密封对制品有潜在的不良影响，应注意评价（见下）。
6．贮藏条件
6．1温度
由于大多数生物技术产品及生物制品需明确规定贮藏温度，因此，进行真实时间/真实
温度的稳定性研究的条件应与规定的贮藏温度相同。
6．2湿度
生物技术产品及生物制品通常应密封防湿贮藏。
当所使用的容器（及贮藏条件）证明可防
高湿度和低湿度时，则可省略在不同相对湿度下的稳定性试验。
如没有使用防湿容器，应提
供相应的稳定性数据。
6．3加速条件和强力破坏条件
如前所述，制定有效期应根据真实时间/真实温度的数据。
对原料和制剂还应在加速条
件和强力破坏条件下进行研究，这是因为加速条件的研究能为建立有效期提供支持性数据，
为制剂的进一步开发提供稳定性根据（如：
对配方、规模放大等生产工艺改变作初步评估），
亦有助于验证稳定性试验方案中的分析方法及阐明原料药和制剂的降解概况。
强力破坏试验
的研究可推测在意外情况而不是在规定条件下（如运输过程中）制品是否会变质，也可评价哪
项实验指标是该制剂稳定性试验的最佳指标。
原料药或制剂在极端条件下的稳定性研究还有
助于揭示产品的降解形式，如有降解，可在建议的贮藏条件下监控。
在三方制定的稳定性试
验指导原则中，描述了加速试验和强力破坏试验研究的条件，这些条件并不都适用于生物技
术产品及生物制品，申报者应对每一项试验条件根据具体情况进行慎重选择。
6．4光
申报者应根据具体情况咨询药物管理机构，以制定试验指南。
6．5容器/闭塞物
生物技术产品及生物制品的质量可能会由于制剂各成分与容器或闭塞物的相互作用而
发生变化。
如不能排除液体制剂与容器或闭塞物的相互作用（除密封安瓿这种包装形式外），
应将样品以倒立放置、水平放置（即与封口接触）和正立放置的情况下进行稳定性研究，以确
定闭塞物是否影响产品质量。
对具有不同包装／闭塞物组合上市的制品也应提供其稳定性研
究的数据。
除了对传统单剂量瓶包装需提供标准的数据外，多剂量瓶包装也应在容器、包装和说明
书上注明闭塞物在使用说明书指定的最长使用期限内，能耐受多次重复的开启和封塞，而产
品的效价、纯度及其质量依然不变o这种标签应符合当地有关国家地区的规定
6．6冻干制品溶解后的稳定性
应在容器、包装和使用说明书上注明冻干制品溶解后的稳定性，其中应包括溶解后的贮
藏条件和最长贮藏期，这些标签均应符合当地有关国家/地区规定。
7．测试次数
由于生物技术产品及生物制品的效期可从几天到几年不等，难以制定统一的适用于各类
生物技术产品及生物制品稳定性试验的期限和测试次数。
然而，除少数品种外，大多数已上
市和即将上市的产品，其货架寿命一般在半年到5年之间，因此，制定该指导原则所依据的
货架寿命是在这个范围之内。
另外，还应考虑到在较长贮藏期内的不同时段，生物技术产品
及生物制品的降解可能不受相同因素的影响。
如预定货架寿命在1年或1年以内，真实时间稳定性研究应为前3个月每月进行一次，
以后每3个月一次。
如预定货架寿命在1年以上，稳定性试验应在贮藏期的第一年每3个月进行一次，第二
年每6个月进行一次，以后每年进行一次。
以上所规定的测试次数适用于产品在批准前的稳定性试验，如在该产品批难后，提供的
数据说明产品仍是相当稳定的，则可减少稳定性试验次数。
当有数据说明产品的稳定性没
有降低时，申报者可递交一份方案，说明在批准后的产品长期稳定性试验中可删去某些特定
时段（如9个月试验）
8．规范
虽然生物技术产品及生物制品在贮藏期内易于发生明显的活性降低、物理化学变化或降
解，但国际和国家的规范都没有提供制品出厂时和效期结束时在质量上的区别。
目前，对生
物技术产品及生物制品在货架寿命期限内的活性降低、物化变化或降解产物，尚未分门别类
地提出最大可接受降低值的建议，应随不同制品的情况而定。
制品在整个货架寿命期内应符
合其保证安全纯度和效价的规范，这些规范和限度是通过对所有资料进行统计计算而得到
的。
如在出厂时和有效期内采用不同的规范，则应有足够数据证明，不同的规范对临床效果
不受影响。
9．标签
对于大多数生物技术产品及生物制品，建议标明明确的贮藏温度。
对不能冷冻的产品另
行说明。
若产品要求避光和防湿，建议在各类容器包装和说明书中标明。
标签应符合当地国
家和地区的有关规定。
10．术语
连接体连接体是指一个活性成分（如多肤、碳水化合物等）通过共价键和非共价键与载
体（如蛋白质、多肽、无机盐等）连接，以增强制品的效力或稳定性。
降解产物随时间的过去导致发生的变化而产生的分子，如在本指导原则中所叙述的在
产品的稳定性试验中所发生的。
这种变化的发生可能是产品的生产或储藏过程中引起的（如
去氨基、氧化聚合、蛋白质水解）。
对于生物技术产品及生物制品而言，有些降解产物可能
具有活性。
杂质指既不是原料药本身成分，也不是赋形剂或制剂的添加剂成分，却存在于原料药
和制剂中的任何其他的成分。
半成品对生物技术产品及生物制品来讲，半成品是生产过程中生产的、对进一步生产
原料药和制剂极为关键的物质，它不是原料药也不是成品。
半成品一般是可以定量的，并且
可通过标准判断在进行下一步生产工艺之前该生产步骤是否完成。
半成品包括进一步进行分
子修饰的产品或为下一步工艺需保存一定时问的产品。
生产规模的生产通常指在能够提供上市销售的生产规模下生产出的产品。
试生产规模、中试一种能代表和模拟生产规模生产原料药和制剂的规模。
除生产规模
外，细胞扩增、收获和产品纯化的方法均应与生产规模中应用的一致。
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