原料厂家变更验证2DOC文档格式.docx

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4.1验证所依据资料、文件

4.1.1《验证管理规程》

4.1.2《质量风险管理规程》

4.1.3《偏差管理规程》

4.1.4《中国药典》2010年版

4.1.5《药品生产质量管理规范》2010版

4.1.6《药品生产质量管理规范》实施指南

4.2本项验证负责人负责检查并填写验证报告1.

5风险评估：

按《质量风险管理规程》对头孢米诺钠原料厂家变更验证进行风险评估，对存在的风险提出了预防和纠正措施建议，具体见下表：

风险点

可能造成的影响

RPN

级别

控制措施

采取控制措施后的风险评估

人员

操作人员

未按规程进行操作

中

生产、取样、检验等各环节操作人员应经过培训并考核合格

低

设备

生产设备

导致灭菌不完全、装量不合格等后果

生产设备定期进行确认，相关仪表定期校准

检验仪器

检验结果不准确

检验仪器定期进行确认，定期由有资质的机构进行校准

物料

原料质量

不符合国家标准，生产出的产品不合格

进行供应商评估，对原料进行检验

原料药粉物理特性

原料流动性，粘度等影响分装过程

进行连续三批工艺验证

其他物料

影响原料药粉性质，干扰产品检测结果判定

对每批购入的物料均进行检测，合格方可投入生产

方法

生产工艺

产品质量不合格

采用经验证并获得批准的生产工艺

检验方法

采用《中国药典》规定的检验方法以及经过确认的方法

环境

生产环境

导致产品不溶性微粒、可见异物、无菌等项目不合格

1、定期进行环境清洁、消毒；

2、进行日常环境监测。

实验环境

导致检验结果不准确

在适宜的环境中进行实验

结论：

通过评估，头孢米诺钠原料厂家变更验证过程中存在的人员、设备、物料、方法、环境等方面的风险在现有措施的控制下已降低为低风险项目，因此本次验证重点对原料质量及原料药粉物理特性进行确认，证实该原料能符合我司要求。

本次头孢米诺钠原料新增的供应商与我司已进行多年合作，我司多个品种的原料均由该厂商提供，其原料质量一直较为稳定。

但由于各厂家的工艺不同，同种原料物理特性可能有所区别，尤其是流动性，粘度，颗粒等，对无菌分装过程中影响比较大，会导致漏粉、堵塞下粉口，粘盘等，使装量不稳定，所以将对用新原料生产的前三批产品进行工艺验证

6验证方法：

6.1验证前确认

6.1.1原料供应厂家的“三证”材料和质量体系评价

6.1.1.1目的：

确认原料新供应厂家三证”齐全，质量管理体系基本符合GMP要求。

6.1.1.2方法：

查看原料新供应厂家的“三证”材料及我司审计结果，并将复印件作为附件存档。

6.1.1.3标准：

原料新供应厂家三证”齐全，质量管理体系基本符合GMP要求。

6.1.1.4责任：

本项验证负责人负责收集相关资料。

6.1.2验证相关信息确认：

6.1.2.1内包材检验结果

6.1.2.1.1玻璃瓶检验结果

6.1.2.1.1.1目的：

确认使用的玻璃瓶符合我司的相关质量要求，不会给产品造成质量影响。

6.1.2.1.1.2方法：

按照相关操作规程，对玻璃瓶进行抽样检验，并把检验报告复印件作为附件存档。

6.1.2.1.1.2标准：

使用的玻璃瓶符合我司的相关质量要求。

6.1.2.1.1.4责任：

质量部门对玻璃瓶进行抽样检验，并出具相关报告。

6.1.2.1.2胶塞检验结果

6.1.2.1.2.1目的：

确认使用的胶塞符合我司的相关质量要求，不会给产品造成质量影响。

6.1.2.1.2.2方法：

按照相关操作规程，对胶塞进行抽样检验，并把检验报告复印件作为附件存档。

6.1.2.1.2.2标准：

使用的胶塞符合我司的相关质量要求。

6.1.2.1.2.4责任：

质量部门对胶塞进行抽样检验，并出具相关报告。

6.1.2.2生产及检验环境监测结果

6.1.2.2.1目的：

确认生产及检验环境符合要求，不会给产品带来质量风险。

6.1.2.2.2方法：

按照相关操作方法对生产及检验环境进行检测，并把记录或复印件作为附件存档。

6.1.2.2.3标准：

生产及检验环境监测结果符合GMP的要求。

6.1.2.2.4责任：

质量部门对生产及检验环境进行监测，并出具相关数据。

6.1.2.3相关确认与验证文件、质量检验及标准文件、相关标准操作规程（验证报告2）

6.1.2.3.1目的：

确认相关确认与验证文件、质量检验及标准文件、相关标准操作规程已得到批准，并且有效。

6.1.2.3.2方法：

对相关确认与验证文件、质量检验及标准文件、相关标准操作规程进行检查。

6.1.2.3.3标准：

相关确认与验证文件、质量检验及标准文件、相关标准操作规程已得到批准，并且有效。

6.1.2.3.4责任：

本项验证负责人负责收集相关资料并填写验证报告2、验证报告3、验证报告4。

6.2新厂家原料质量评价：

6.2.1目的：

确认新厂家原料符合我司的质量要求，原料质量主要指标应与原有供应商的保持一致或更佳。

6.2.2方法：

6.2.2.1依据中国药典和企业内控标准对新供应商原料进行检验，检验结果应合格。

（原料检验报告复印件作为附件存档）

6.2.2.2将检验结果与原有供应商原料的检验数据进行对比，新供应商的原料质量主要指标应与原有供应商的保持一致或更佳。

6.2.3标准：

原料质量标准见附页一。

6.2.4责任：

质量部门对新厂家原料按相关规定进行检验，并出具相关报告；

与原有厂家原料进行对比，填写验证报告5。

6.3产品质量评价：

按照现行产品生产工艺规程和生产设备用新厂家的原料试产三批，一是考察生产过程各工序质量控制点；

二是考察中间产品和成品重点项目质量检验结果。

根据注射用头孢米诺钠生产工艺规程，确定验证的主要工序为分装岗位，并确定该主要工序工艺参数和产品质量检验项目。

6.3.1分装工序验证数据：

6.3.1.1目的：

确认新厂家的原料在分装工序中生产正常，包括分装速度、装量、粉尘、流动性等都较适合本工序。

6.3.1.2方法：

分装工序操作人员按照《分装工序标准操作规程（Ⅱ）》进行操作，并由分装工序操作人员按《生产质量监控要点内控质量标准》和《0.5g注射用头孢米诺钠工艺规程》要求的取样频率增加一倍进行检查。

6.3.1.3标准：

如下表所示，

工序

检查项目

合格标准

分装

分装速度

与原来相比速度相同或更快

装量

符合产品生产工艺要求

6.3.1.4责任：

分装工序负责人负责收集相关资料并填写验证报告6。

6.3.2中间产品验证数据

6.3.2.1目的：

确认新厂家的原料在分装工序中生产后，中间产品符合《生产质量监控要点内控质量标准》和生产工艺规程的要求。

6.3.2.2方法：

由现场质量管理人员按《生产质量监控要点内控质量标准》要求的取样频率及依照《中间控制标准操作规程》的方法进行取样检验。

6.3.2.3标准：

监控点

监控项目

质量要求

分装后

中间产品

装量差异限度

0.50g以上

4％

可见异物

2g/瓶

2mm的毛、点和块不超过8个/瓶

≥2g/瓶

2mm的毛、点和块不超过10个/瓶

6.3.2.4责任：

现场质量管理人员负责检查并填写验证报告7。

6.3.3成品验证数据：

6.3.3.1目的：

确认新厂家原料经过车间的生产后，成品符合我司的质量要求。

6.3.3.2方法：

由质监部按《取样标准操作规程》取样并依照《注射用头孢米诺钠检验标准操作规程》进行检验，并出具检验报告。

6.3.3.3标准：

成品质量标准见附页二。

6.3.3.4责任：

由质监部按《取样标准操作规程》取样并依照《注射用头孢米诺钠检验标准操作规程》进行检验，并出具检验报告，并填写验证报告8。

6.4分装机清洗数据：

2台KD-IVB型电脑控制高速螺杆分装机在本次验证中，都必须单独做以下的项目，以便检查确认分装工序在生产新原料厂家的原料结束后，分装工序人员对2台分装机按《xxxxxx型电脑控制高速螺杆分装机清洁操作程序》进行清洗，直接接触药粉的零部件的药品残留量和微生物限度检查均符合规定要求。

确认生产新原料厂家的原料，按照现有的清洗操作规程，能够进行有效的清洗，不会给下来的生产带来质量风险。

6.4.1清洗后的零部件上的可见残留物和残留痕迹检查。

6.4.1.1目的：

检查清洗后的零部件上是否有可见残留物和残留痕迹。

6.4.1.2方法：

xxxxxx型电脑控制高速螺杆分装机直接接触药粉的零部件包括：

送粉推进器、送粉螺杆、粉料斗、搅拌器、分装料斗、分装螺杆、分装下粉嘴、分粉盘、连接蝶阀等。

其零部件按《xxxxxx型电脑控制高速螺杆分装机清洁操作程序》进行清洗后，目测检查部件上是否有可见的残留物和残留痕迹，目测合格后用已经湿热灭菌的锥形瓶于排水口取水样约500ml，密封后送化验室进行药品残留量限度检查和微生物限度检查。

6.4.1.3标准：

没有可见残留物和残留痕迹。

6.4.1.3责任：

岗位人员按验证方法操作，检查清洗后的零部件上的可见残留物和残留痕迹，填写接触原料药粉的容器、器具清洗灭菌记录。

附件、接触原料药粉的容器、器具清洗灭菌记录复印件

6.4.2直接接触药品的设备零部件清洗后的药品残留量限度检查。

6.4.2.1目的：

通过测定最终淋洗水的总有机碳含量，确认直接接触药品的设备零部件按上面所述清洗操作程序清洗后的药品残留量限度检查符合可接受要求。

6.4.2.2方法：

按照《中国药典》2010版二部制药用水中总有机碳测定法和《xxxxxxxx型总有机碳分析仪标准操作规程》，检测最终淋洗水中的总有机碳含量；

同时用已湿热灭菌的锥形瓶于器具洗灭室注射用水使用点出水口取水样约200ml，作为空白溶液测定其总有机碳含量；

称取头孢米诺钠样品2mg（即0.1%最低日治疗剂量），配成2mg/10L的溶液作为对照溶液测定其总有机碳含量。

6.4.2.3标准：

最终淋洗水的总有机碳含量（扣除空白溶液总有机碳值）应低于对照溶液的总有机碳含量。

附：

注射用头孢米诺钠0.1%最低日治疗剂量

清洗验证的品种

日最低治疗剂量（g）

0.1%残留量（mg）

注射用头孢米诺钠

6.4.2.4责任：

质监部QC人员按验证方法操作，并出具检验记录。

附件、检验记录。

6.4.3设备零部件清洗后的微生物限度检查。

6.4.3.1目的：

确认设备零部件清洗后的微生物限度符合可接受要求。

6.4.3.2方法：

取最终淋洗水样品2份各100ml，按《无菌检查法标准操作规程》中薄膜过滤法操作，用镊子将一片有集菌的一面向上平贴在营养琼脂培养基上，另一片有集菌的一面向上平贴在玫瑰红培养基上，然后把培养基分别倒置在30～35℃和23～28℃培养箱中分别培养3天和5天，逐日观察菌落生长情况，点计菌落数。

6.4.3.3标准：

微生物不超过10CFU/100ml。

6.4.3.4责任：

6.4.4由质监部填写验证报告9。

7验证可接受标准：

按公司内控标准执行，每项结果都应符合规定。

8偏差情况：

如验证过程中，出现不符合预期要求的项目，按《偏差管理规程》执行。

如有偏差，填写偏差编号：

。

9参加部门及职责说明

9.1供应部：

负责配合质监部对新原料厂家进行审计。

9.2生产技术部：

负责验证方案及报告的起草，并对参与验证的相关人员进行培训；

负责安排验证的时间，并对车间参与验证的相关人员进行培训；

生产技术部主任负责验证方案及报告的审核。

9.3质监部：

负责对新原料厂家进行审计；

负责验证过程中的取样和各项检验工作；

质监部主任负责验证方案及报告的审核。

9.4设备工程部：

负责验证涉及设备的维护及相关仪表校准情况的确认。

9.5生产车间：

负责组织验证涉及的各岗位人员参与验证。

9.6总工程师和质量受权人：

负责验证方案及报告的批准。

10验证实施时间：

视生产计划确定

11验证结果与建议：

验证完成后，验证小组成员对验证结果进行评价，讨论得出结论和建议，形成报告。

附页一：

头孢米诺钠质量标准

项目

法定标准

内控标准

性状

类白色至微黄色结晶性粉末；

无臭或微有特殊臭。

在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇中几乎不溶

比旋度

＋76°

至＋89°

吸收系数

195~220

鉴别

1、在含量测定项下所得的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰保留时间一致。

2、红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。

3、在272±

2nm的波长处有最大吸收。

4、显钠盐鉴别

（1）的反应。

酸度

pH值应为4.5~6.0

水分

18.0％~20.0％

溶液的澄清度

≤1号浊度标准液

≤0.5号浊度标准液

溶液的颜色

≤黄色5号标准比色液

≤黄色4号标准比色液

有关物质

单个杂质≤0.7%,杂质总量≤2.0%

单个杂质≤0.5%,杂质总量≤1.5%

细菌内毒素

0.05EU/mg

无菌

应符合规定

不溶性微粒

≥10μm：

≤6000粒

≥25μm：

≤600粒

1.在静置一定时间后轻轻旋转时均不得检出烟雾状微粒柱，且不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm纤维和块状物等明显可见异物。

2.细微可见异物（如点状物、2mm以下的短纤维及块状物等）应≤5个。

重金属

≤10ppm

含量测定

按无水物计

含头孢米诺应为91.0％~98.5％

含头孢米诺应为92.0％~98.5％

附页二：

注射用头孢米诺钠质量标准

法定标准

类白色至微黄色结晶性粉末。

2、在272±

3、显钠盐鉴别

（1）的反应。

单个杂质≤1.0%；

杂质总量≤2.0%

单个杂质≤0.8%；

杂质总量≤1.8%

2.细微可见异物（如点状物、2mm以下的短纤维及块状物等）<

2g应≤8个；

≥2g应≤10个。

含头孢米诺应为88.0％~99.0％

含头孢米诺应为89.0％~99.0％

按平均装量计

含头孢米诺应为标示量的

90.0%～110.0%

93.0%～107.0%

验证报告1：

验证依据文件检查

检查资料及文件内容

所属部门

检查结果

《验证管理规程》

《质量风险管理规程》

《偏差管理规程》

《中国药典》2010年版二部

《药品生产质量管理规范》2010版

《药品生产质量管理规范》实施指南

检查人：

日期：

验证报告2：