血脂及脂蛋白的组成及代谢Word格式文档下载.docx

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LDL含胆固醇及胆固醇酯最多，约40%~50%；

HDL含蛋白质最多，约50%。

三、载脂蛋白

血浆脂蛋白中的蛋白质部分称载脂蛋白（apoprotein,apo），迄今已从人血浆中分离出18种之多。

主要有apoA、B、C、D、E等五类，其中apoA又分为apoAI、AⅡ、AⅣ；

apoB又分为B100及B48；

apoC又分为CⅠ、CⅡ、CⅢ。

不同的脂蛋白含不同的apo,它们主要功能是结合和转运脂质。

此外还调节脂蛋白代谢关键酶活性，参与脂蛋白受体的识别等。

如apoAI激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecithincholesterolacyltransferase,LCAT），识别HDL受体。

apoAⅡ稳定HDL结构，激活肝脂肪酶促进HDL的成熟及胆固醇逆向转运。

apoB100能识别LDL受体。

apoCⅡ是脂蛋白酯酶的激活剂，促进CM和VLDL的分解。

apoCⅢ则抑制LPL的活性，并抑制肝细胞apoE受体。

apoE参与LDL受体的识别。

apoD促进胆固醇及TG在VLDL、LDL与HDL间的转运。

四、血浆脂蛋白的代谢

（一）乳糜微粒

CM主要在小肠黏膜细胞合成，其生理功能是转运外源性三酰甘油及胆固醇酯。

CM含有apoⅠ、A-Ⅱ、A-Ⅳ、和B48。

apoB48是合成CM所必须的蛋白质。

新生CM从淋巴管移行入血液过程中，其载脂蛋白的组份迅速改变。

CM从HDL获得apoC和E，并将部分apoAⅠ、apoAⅣ、apoAⅡ转移给HDL，形成成熟的CM。

进入血中的CM中的apoCⅡ激活肌肉、心及脂肪组织毛细血管内皮细胞表面的脂蛋白脂肪酶（LPL）。

LPL使CM中的TG分解变成脂肪酸和甘油。

在LPL的反复作用下，CM中的三酰甘油90%以上被水解，释出的脂肪酸被肌肉、脂肪组织及心肌组织贮存或利用。

CM表面的磷脂和载脂蛋白往HDL移行，CM颗粒变小，结果转变成CM残粒，分别被肝脏apoE受体识别并摄取代谢。

正常人CM在血浆中代谢迅速，半衰期仅为5~15分钟。

（二）极低密度脂蛋白

VLDL主要在肝细胞合成，是运输内源性三酰甘油的主要形式。

VLDL含有甘油三酯，胆固醇、胆固醇酯和磷脂等脂类，其中TG占50%左右，蛋白质部分包括apoB100，E等。

肝脏合成的VLDL分泌入血后，从HDL获得apoC，其中的apoCⅡ激活肝外组织毛细血管内皮细胞表面的LPL。

VLDL的三酰甘油在LPL作用下逐步水解。

而VLDL中余下的磷脂、ApoE、C转移给HDL，HDL中的胆固醇酯又转移到VLDL。

VLDL颗粒逐渐变小，其密度逐渐增加，转变为IDL，肝细胞膜apoE受体可与IDL结合，因此部分IDL为肝细胞摄取代谢。

小部分IDL则转变成LDL继续进行代谢。

（三）低密度脂蛋白

人血浆中的LDL是由VLDL转变而来，是转运肝合成的内源性胆固醇的主要形式。

LDL中主要脂类是胆固醇及其酯，载脂蛋白为apoB100。

肝是降解LDL的主要器官，约50%的LDL在肝降解。

肝细胞表面有特异能结合LDL的LDL受体。

LDL受体广泛分布于肝、动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面，特异识别与结合含apoE或apoB100的脂蛋白，LDL在血中可被肝及肝外组织细胞表面存在的apoB100受体识别，通过此受体介导，吞入细胞内，与溶酶体融合，胆固醇酯水解为游离胆固醇及脂肪酸。

游离胆固醇对细胞内胆固醇的代谢具有重要的调节作用：

①通过抑制HMG-CoA还原酶（HMGCoAreductase）活性，减少细胞内胆固醇的合成；

②激活脂酰CoA胆固醇酯酰转移酶（acylCoA:

cholesterolacyltransferase，ACAT）使胆固醇生成胆固醇酯而贮存；

③抑制LDL受体蛋白基因的转录，减少LDL受体蛋白的合成，降低细胞对LDL的摄取。

除LDL受体代谢途径外，体内单核吞噬细胞系统的吞噬细胞也可摄取LDL（多为经过化学修饰的LDL）。

（四）高密度脂蛋白

HDL主要由肝合成，小肠亦可合成。

有逆向转运胆固醇的作用，可将胆固醇从肝外组织转运到肝脏进行代谢。

HDL中的载脂蛋白含量很多，包括apoA、apoC、apoD和apoE等，脂类以磷脂为主。

HDL按密度大小可分为HDL1、HDL2及HDL3。

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HDL分泌入血后，新生的HDL为HDL3，一方面可作为载脂蛋白供体将apoC和apoE等转移到新生的CM和VLDL上，同时在CM和VLDL代谢过程中再将载脂蛋白运回到HDL上，不断与CM和VLDL进行载脂蛋白的变换。

另一方面HDL可摄取血中肝外细胞释放的游离胆固醇，经卵磷脂胆固醇酯酰转移酶（LCAT）催化，生成胆固醇酯。

此酶在肝脏中合成，分泌入血后发挥活性，可被HDL中apoAI激活，生成的胆固醇酯一部分可转移到VLDL。

通过上述过程，HDL密度降低转变为HDL2。

HDL2最终被肝脏摄取而降解。

由此可见，HDL的主要功能是将肝外细胞释放的胆固醇转运到肝脏，这样可以防止胆固醇在血中聚积，防止动脉粥样硬化，血中HDL2的浓度与冠状动脉粥样硬化呈负相关。

五、血浆脂蛋白代谢异常

血脂水平升高达一定程度时即为高脂血症或高脂蛋白血症。

按血浆脂蛋白异常，可将高脂血症分为以TC升高为主、TG升高为主和混合型。

按病因可分为原发性和继发性两大类。

原发性者为遗传性脂代谢紊乱疾病，按脂蛋白升高的类型不同分为6型，见表27-1。

继发性者是继发于其他疾病如糖尿病、酒精中毒、肾病、甲状腺功能减退、肝脏疾病和药物因素如应用噻嗪类利尿药等。

表27-1高脂蛋白血症的分型

分型

脂蛋白变化

脂质变化

Ⅰ

CM↑

TC↑TG↑↑↑

Ⅱa

LDL↑

TC↑↑

Ⅱb

VLDL、LDL↑

TC↑↑TG↑↑

Ⅲ

IDL↑

Ⅳ

VLDL↑

TG↑↑

Ⅴ

CM、VLDL↑

第二节动脉粥样硬化发生的病理过程

动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是心脑血管疾病的主要病理基础。

动脉粥样硬化主要发生在大及中动脉，特别是冠状动脉、脑动脉和主动脉。

近年来随着分子生物学的发展，对动脉粥样硬化的病因和病理过程又有了较深的认识，越来越多的资料证明动脉粥样硬化是一种慢性炎性反应。

它是多种遗传基因和环境危险因子相互关联的结果。

血管内皮细胞受损是动脉粥样硬化发生的始动机制，依次招致单核细胞为主的白细胞沿血管壁滚动、黏附于血管内皮、移向内皮下间隙，进而转化为巨噬细胞，巨噬细胞无限制地摄取脂质，特别是摄取修饰的氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），成为泡沫细胞；

同时在受损内皮细胞释放某些活性因子的影响下，导致血管平滑肌细胞增殖和向内皮迁移，亦摄取ox-LDL成为泡沫细胞。

泡沫细胞的脂质内涵逐渐累积形成脂质条纹。

这种反应持续发生或反复发作终成AS斑块。

如果斑块破裂和血栓形成，则呈现急性临床事件。

第三节动脉粥样硬化发生的危险因素

动脉粥样硬化是一种多危险因素所致的慢性、进展性疾病。

目前已知与AS发生和发展密切相关的主要危险因素有吸烟、高血压、糖尿病和高血脂症等（见表27-2）。

数十年前，人们已经认识到脂质代谢异常在动脉粥样硬化和冠心病的独立危险因素中居首要地位，因而防治脂质代谢障碍成为预防动脉粥样硬化和冠心病的重要措施。

饮食对高血脂与动脉粥样硬化有重要影响，因此动脉粥样硬化患者应食用低热量、低脂肪、低胆固醇类食品，同时配合应用调血脂药物。

表27-2冠心病（动脉粥样硬化）的危险因素

主要

次要

新近提出

年龄

体力活动减少

（脑力活动紧张）

氧化低密度脂蛋白

（高血压促进之）

性别

肥胖和超重

血管内膜损伤

高脂血症

A型性格

饮食中缺少抗氧化剂

高血压

遗传

胰岛素抵抗

吸烟

微量元素

铁贮存增多

糖尿病

缺氧

血管紧张素转换酶基因的多态性和过度表达

抗原－抗体作用

左心室肥厚

维生素

纤维蛋白原增多

某些酶活性降低

同型半胱氨酸增高

感染（病毒、衣原体、细菌）

近年来研究发现血浆同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）水平升高能够促进AS的形成和发展。

Hcy是一种含巯基的氨基酸，它是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物，其本身并不参加蛋白质的合成。

越来越多的研究表明由Hcy代谢异常导致的高同型半胱氨酸血症是AS的独立危险因素。

在体内，蛋氨酸经脱甲基等一系列反应生成Hcy，生成的Hcy约有50%在蛋氨酸合成酶的作用下，以VB12为辅因子，以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化，重新合成蛋氨酸。

而这一反应中的甲基供体是由5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）催化5，10-亚甲基四氢叶酸而产生。

另外约50%的Hcy则在胱硫醚-β-合成酶（CBS）催化下，与丝氨酸缩合形成胱硫醚，这一反应中VB6以5-磷酸-吡哆醇的形式参与胱硫醚-β-合成酶的活化。

血浆Hcy的水平取决于遗传和环境两方面因素。

MTHFR和CBS基因突变可导致酶活性下降，使血浆Hcy水平升高。

B族维生素（VB6，VB12，叶酸）是Hcy代谢中必要的辅助因子，特别是叶酸水平与血浆Hcy水平呈负相关；

此外，Hcy还与年龄、吸烟、肾功能不全等因素有关。

Hcy致AS的作用机制尚不十分清楚，有以下学说：

1．内皮功能障碍动物（狒狒）静注Hcy的在体实验和细胞培养的离体实验表明，Hcy可引起血管内皮损伤，刺激平滑肌增生。

Hcy氧化所产生的过氧化氢对内皮细胞有明显的损伤作用。

2．对血小板和凝血过程的影响Hcy能加强LDL自身氧化，氧化LDL影响NO合成和凝血酶调节蛋白的活性，Hcy还可使血小板受损，导致血小板存活时间缩短，黏附性和聚集性增加。

由于Hcy对血小板的作用和破坏机体凝血和纤溶的平衡，影响脂质代谢，使机体处于血栓前状态或形成血栓，从而增加了心脑血管疾病的危险。

由于高同型半胱氨酸血症可作为冠心病和动脉粥样硬化的独立危险因素，控制血中Hcy水平成为防治动脉粥样硬化的一个新途径，如采用叶酸、VB12、VB6等药物治疗。

在Hcy下降的同时，内皮功能也有所改善。

第四节抗动脉粥样硬化药的新趋向

由于对AS危险因素的认识不断地扩大，对发病机制的探讨不断地深入，为探索和发展抗AS药提供了许多新思路和新线索，出现了众多有希望的新苗头。

一、再狭窄的药物防治

经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）是治疗冠心病的重要手段之一，可是术后3~6个月内约有30%~50%发生再狭窄。

虽然冠状动脉内支架能有效的使PTCA后的再狭窄率降低，但是再狭窄发生率仍有30%左右，所以应用药物防治再狭窄，是有效的途径之一。

近年来试验研究发现调血脂药、抗氧化药、NO及其供体、n-3型PUFAs、抗血小板药、钙拮抗剂、抗凝血及抗血栓药、ACEI及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等有一定的作用，但是尚不够理想。

二、降同型半胱氨酸性抗AS药

越来越多的流行病学调查、基础研究和临床试验表明高同型半胱氨酸（Hcy）血症是AS的一个独立危险因素。

过高的Hcy能促进氧自由基和过氧化氢的生成，影响脂代谢、损伤血管内皮、促进血管平滑肌细胞增殖、激活血小板黏附和聚集等，导致AS和血栓形成。

目前已证明应用B族维生素如叶酸、VB12、VB6等可降低血中Hcy水平。

但是对AS的最终疗效如何，有待临床研究。

三、作用于RAS的抗AS药

许多资料证明血管紧张素Ⅱ不仅能收缩血管升高血压，还参与血管平滑肌细胞的增殖和迁移。

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）卡托普利等既能阻止血管紧张素Ⅱ产生和血管平滑肌细胞增殖迁移，又能抑制激肽酶Ⅱ保护缓激肽，发挥保护血管内皮和扩张血管的作用。

最近发展的血管紧张素Ⅱ受体1（AT1）拮抗剂氯沙坦、缬沙坦等，对心、脑、肾等多种靶器官有保护作用，对用于PTCA后的再狭窄，国际性大规模临床试验评价正在进行中。

四、抗AS钙拮抗剂

钙参与AS的病理过程，如平滑肌增生、脂质沉积和纤维化，钙拮抗剂可干扰这些过程，发挥抗AS作用：

①减少钙内流，减轻钙超载所致的动脉壁损害；

②无明显的调脂作用，但能加速细胞内胆固醇酯的分解，减少病变部位胆固醇酯沉淀；

③抑制脂质过氧化，阻止OX-LDL的形成，保护内皮细胞；

④抑制血小板的黏附、聚集和释放，阻止血栓形成；

⑤抑制血管平滑肌细胞的增殖和动脉基质蛋白合成，增加血管壁顺应性。

五、NO供体类抗AS药

NO在体内发挥着广泛的生物活性，如可抑制血小板的黏附和聚集，抑制血管平滑肌细胞增殖迁移，诱导血管平滑肌细胞凋亡等。

体内的NO主要是在NO合酶（NOS）的作用下，由L-精氨酸释放，L-精氨酸是NO的供体。

动物实验证明补充L-精氨酸，在不影响血脂的情况下可阻止AS病变的发生。

最近研究报道，较长期的口服L-精氨酸不仅有益于恢复血管内皮功能，还能改善冠心病患者的临床症状。

近年来新合成的有机NO供体药，初步实验有一定的效应。

六、抗炎性抗AS药

随着分子生物学的发展，对AS的病程有了更深地认识。

越来越多的资料证明AS是一种慢性特异性炎性反应。

涉及很多活性因子如细胞因子、趋化因子、黏附分子、生长因子及多种生物活性蛋白等。

活性因子通过特异性受体介导、细胞内信号转导，或改变炎性基因的转录及影响功能蛋白表达等方式影响AS病变的发展。

利用转录因子抑制剂阻滞信号的转导、反义寡核苷酸干扰促炎因子的复制等，可阻滞AS病变的发生或发展。

七、AS的基因治疗

AS是多基因疾病，可采用基因治疗。

AS炎性病变的深入阐明，为AS的基因治疗奠定了基础。

目前正在进行试验性研究。

如：

将LDL受体基因转移给家族性高胆固醇血症患者，能加速肝脏对LDL的摄取。

经apoAⅠ激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）基因治疗，可促进胆固醇逆向转运，使HDL浓度升高。

在apoE基因敲除的小鼠体内植入apoE基因转导的内皮细胞，可使AS病变明显减轻。