固体分散体Word文档格式.docx
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5）
固体分散体（1:
PEG4000
PEG6000
PEG10000
12.75
12.86
13.15
13.28
48.78
78.39
81.35
（2）.PVP
PVP对热的化学稳定性好。
但加热到150℃变色，能浴于多种有机溶剂。
同时蒸发凝固时，药物不易结晶析出，由于熔点高，宜用于溶剂法制备固体分散体，不宜用熔融法。
用PVP共沉淀法制共沉淀物时，还由于氢键作用或络合作用，粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物形成具有较高能量的非结晶性无定形物。
PVP是一种无定形物。
在蒸去溶剂后，仍以无定形状态存在。
药物和PVP形成共沉淀物时，PVP和药物之间的相互作用是抑制药物结晶的主要因素。
在药物一PVP共沉淀物中，药物分子沿着PVP链.以微弱的氢键形式与PVP结合。
PVP形成氢键的能力与其Mr大小有关。
PVP的Mr愈小愈易形成氢键，形成的共沉淀物溶出速率愈高.次序是：
PVPk15（平均相对分子质量Mar25000）>
PVPk30（Mar60000）>
PVPk90（Mar36000）。
以PVPk30为载体材料，采用溶剂法制备的槲皮素固体分散体与槲皮素原药和机械混合物相比槲皮素在水中的溶解度增加了7-110倍[3]。
（3）poloxarner188（PluroniecF68）
本品为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物（聚醚）,Mr为8350。
为一种表面活性剂，易溶于水，能与许多药物形成空隙固溶体。
应用
Poloxarner188作载体。
采用熔融法或溶剂法制备固体分散体，可大大提高溶出速率和生物利用度.增加药物溶出的效果明显大于PEG载体，是个较理想的速效固体分散体的载体。
目前已被用于半边旗有效成分5F、葛根素、齐墩果酸、水飞蓟宾固体分散体的研究[4-6]，可采用熔融法和溶剂法制备，能大大提高溶出度和生物利用度，但与其他载体比较并无特殊的优势。
（4）尿素
本品极易溶解于水。
稳定性高是其特点。
由于本品具有利尿和抑菌作用。
主要应用于利尿药类或增加排尿量的难溶性药物作固体分散体的载体。
药物与48%尿素形成的低共熔混合物的熔点低.在室温呈固态。
在水中尿素迅速溶解.析出的药物微晶形成混悬液，口服后达到最高血药浓度快。
（5）有机酸类枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等作载体，多形成低共熔物。
如3%核黄素.97%枸橼酸的低共熔混合物。
其溶解速率为核黄素的22倍。
（6）糖类及其与PEG的联合载体常见用作载体的糖类有:
右旋糖酐、半乳糖及蔗糖等。
多用以配合PEG类高分子物作联合载体。
因其Mr小，溶解迅速，可克服PEG溶解时形成富含药物的表面层妨碍对基质进一步溶蚀的缺点。
目前复合载体的应用正在深人研究.推广应用
另外.表面活性剂与高分子物质联用以提高难溶性药物的溶出。
以PEG为基质的制剂中难溶性药物的溶解可能较慢，且不完全。
在含HLB值为14的表面活性剂的载体中的药物可完全溶解。
（二）水不溶性载体
乙基纤维素、含季铵基团的聚丙烯酸树脂类材料和脂质类材料。
（l）乙基纤维素（ethylcellouseEC）无毒，无药理活性是一理想的不溶性载体材料用碱化的纤维素与氯乙烷作用而得RONa+C2H5Cl-ROC2H5十NaCl,R代表纤维素基团。
为白色至微黄色流动性粉末，无臭、无味、化学性质稳定，耐碱、耐盐溶液。
对酸性材料比纤维素醋类敏感·
在较高温度、阳光或紫外光下易氧化降解。
宜贮存于7-32C干燥处。
广泛地应用于缓释固体分散体.常采用溶剂蒸发法制备。
EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多数有机溶利。
制备固体分散体多采用乙醇为溶剂。
将药物与EC溶解或分散于乙醇中，再将乙醇蒸发除去。
剩余物干燥即得。
EC为载体的固体分散体中释药速率受扩散控制EC粘度和用量均影响释药速率。
尤其是EC用量对释药速率有更大影响。
在EC为载体的固体分散体中加人HPC.、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率.获得更理想的释放效果。
可达到按零级动力学释放。
加人表面活性剂如月桂醇硫酸钠等，可增加载体润湿性，调节释药速率。
EC不受水分影响，浸在水中可吸收少量水，易蒸发除去:
其软化点152–162C`，与石蜡有配伍禁忌。
（2）含季按基团的聚丙烯酸树脂类EudragitE,EudragitRL和EudragitRS等，此类聚丙烯酸树脂在胃液中溶胀，肠液中不溶，但不被吸收，对人体无害，也可广泛用作载体制备缓释固体分散体。
这类固体分散体可用溶剂蒸发共沉淀法制备。
由于它们含季铵基团的百分率不同而有不同穿透性能。
配合使用可获得理想的释药速度。
加入一些水溶性物质如PvP,PEG等可增加其穿透性，调节药物释放速率。
（3）脂质类胆固醇、谷甾醇、棕桐酸甘油醋、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕桐蜡及蓖麻油蜡等脂质材料均可作为载体制备缓释固体分散体。
这类固体分散体常采用熔融法制备。
脂质类载体降低了药物溶出速率。
延缓了药物释放，药物溶出速率随脂质含量增加而降低，通常加入去氧胆酸钠、胆酸钠、单硬脂酸甘油醋等表面活性剂及乳糖、PVP等水溶性物质改善载体润湿性，增加载体中药物释放孔道，提高药物释放速率。
（三）肠溶性载体主要有邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和聚丙烯酸树脂类等。
（1）.HPMCP为无臭、无味的肠溶性材料。
由于它结构中无醋酸根基团，故不像CAP那样。
在保存过程中产生醋酸味。
在PH5.0-5.5水中溶解。
有HP-55和HP-50二种型号.由于化学结构有差异而粘度不同，释药速率也不同。
将药物及肠溶性材料溶于有机溶剂中,然后将此溶液喷雾于惰性辅料表面，在其表面形成固体分散体。
体内试验结果表明，这种固体分散体具有很好的生物利用度，而且药物释放时间延长。
（2）甲聚丙烯酸树脂类EudraigtL和EudragitS等均属此类。
前者相当于国内Ⅰ号聚丙烯酸树脂，在PH6以上的微碱性介质中溶解。
后者相当于国内2号聚丙烯酸树脂，在PH7以上碱性介质中溶解.一般用乙醉等有机溶剂将药物和载体溶解后，蒸去溶剂而得固体分散体。
如将二种载体以一定比例联合应用。
则可达到较理想的缓释速率的固体分散体。
第二节固体分散体释药原理
一、速效原理
（一）药物的分散状态
（1）增加药物的分散度药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。
难溶性药物溶出速率慢。
根据Nernst-Voyes-Whitney方程可说明其主要原因。
dc/dt=DS/V（Cs-Ct）
式中dC/dt为溶出速率;
D为药物的扩散系数;
S为药物的表面积;
Cs为固体药物的溶解度;
。
V为溶出介质的体积;
占为扩散层的厚度Ct为t时间药物在介质中的浓度。
因难性药物t时间Ct极小，往往立即被吸收，则Cs>
>
Ct，且对某一药物来说，其D/V-k所以
Dc/dt=kSCR
CR对难溶性药物来说极小，所以溶出速率必然很小。
k为常数。
表面积S是可变量，是影响溶出速率的主要因素。
固体分散体增加难溶性药物的溶出速率主要是增加了药物的分散度，因为固体分散体内的药物呈极细的胶体和超细微粒，甚至以分子状态存在。
这样使药物的溶出速率更快。
（2）形成高能状态含有高能状态形式的药物分散系统是提高溶出速率的另一个因素。
吲哚美辛-PEG6000熔融法制得的分散体系中，吲哚美辛以亚稳定晶型Ⅰ型分散。
这些亚稳态结晶分子能量高，溶出快。
共沉淀物<
或称共蒸发物）中药物一般为无定形，也是一种高能状态。
如丹参酮-PVP的固体分散体中，药物以无定形状态存在。
（二）载体材料对药物溶出的促进作用
（1）载体材料可提高药物的可润湿性
在固体分散体中，药物周围被可溶性载休材料包围.使疏水性药物具有良好的可润湿性，遇胃肠液后，载体材料很快溶解，药物被润湿，因此溶出速率与吸收速率均相应提高。
（2）载体材料对药物有抑晶性
载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化。
在制备过程中，载体材料能抑制药物晶核的形成及成长，使药物成为非结晶性无定形状态分散于载体材料中。
（3）载体材料保证了药物的高度分散性
由于高度分散的药物被足够的载休材料包围，使药物分子不易形成聚集体，保证了药物的高度分散性，使药物的溶出加快、吸收增加。
二、缓释原理
用水不溶性材料、肠溶性材料为载体制备的固体分散体，不但具有提高生物利用度的作用，而且可使药物具有缓释作用。
释药原理类似于骨架型制剂，符合Higuchi方程、一级过程和零级过程。
不论是水溶性药物还是难溶性药物都可以制成缓释固体分散体，其释药速率受载体种类、黏度、用量、制备工艺等诸多因素影响。
酮洛芬-EC固体分散体中药物释放符合Higuchi方程。
随EC用量的增加药物释放速率降低，这是由于EC用量越多，药物被水不溶性材料包裹越致密所致。
EC黏度越大，药物释放越缓慢，这可能是由子EC黏度越大，水分渗透越难所致。
此外，在水不溶性材料、肠溶性材料中加人PEG,PVP,HPC等水溶性致孔剂。
可增加渗透，调节药物释放速率，获得理想的缓释效果。
将难溶性药物用固体分散技术开发缓释产品，是一种值得发展的新途径。
选择适当的载体及合适的药物与载体的比例，可以获得理想释药速率的固体分散体。
第三节固体分散体成型技术
一、固体分散体常用制备方法
固体分散体常用制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂一熔融法等.其它尚有利用共熔原理，用研磨法形成低共熔混合物，以及药物溶于有机溶剂分散吸附于惰性材料（SiO2）形成粉状溶液等。
下面主要介绍前三种常用方法。
〔一）熔融法将药物与载体混匀（载体粗粉碎），用水浴或油浴加热至熔融，也可将载体加热熔融后,再加人药物搅溶，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却成固体或直接灌注胶囊中后冷却。
为防止某些药物立即析出结晶，宜迅速冷却固化，然后将产品置于干燥器中.室温干燥。
经一至数日即可使变脆而易粉碎。
放置的温度视不同品种而定。
例如，药物PEG类.只需室温放置。
操作的关键是必须迅速冷却已达到过高的饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成而不只变成粗晶。
熔融法制备固体分散体的制剂，最适宜的剂型是直接制成滴丸。
如有人研制成功的苏冰滴丸等，均使药物加快释放。
提高了生物利用度。
如复方丹参片主要含丹参、三七、冰片等药，具有活血化淤、理气止痛功效。
临床主要用于冠心病、胸闷、心绞痛等。
但由于片剂发挥作用慢，不适干心纹痛的急性发作，利用固体分散技术将其改为复方丹参滴丸后，有人研究了它的药理作用，结果表明:
复方丹参滴丸对主动脉舒张作用迅速，起效时间优于片剂6倍，达峰时间几乎在20rnin之内，对胸闷、心绞痛的治疗明显优于原片剂。
〔二）溶剂法也称共沉淀法或共蒸发法。
将药物和载体同时溶于有机溶剂中或分别溶于有机溶剂中后混合均匀，除去溶剂而得固体分散体。
蒸发溶剂时，宜先用较高温度蒸发至粘稠时，突然冷冻固化。
所得固体分散体中药物分散性较好。
也可将药物和载体溶于溶剂中，然后喷雾干燥即得。
所用的载体既能溶于水，又能溶于有机溶剂，如MC、PVP、半乳搪、甘露糖等。
溶剂法适用于对热不稳定或易挥发的药物，但由于使用有机溶剂成本高，且有时难于除尽。
当固体分散体内含有少量溶剂时，易引起药物的重结晶而降低主药的分散度。
同时采用的有机溶剂不同。
所得固体分散体中药物的分散度也不同。
如以丙烯酸Ⅲ号树脂为载体和青蒿素按一定比例，采用溶剂法制备了缓释固体分散物。
先将载体和药物分别溶于无水乙醇，待完全溶解后，将药物溶液与载体溶液在不断搅拌下混合均匀，用旋转蒸发仪蒸去部分溶剂，待混合物呈粘稠状态后，将其放人真空干燥内干燥24h,温度50℃±
1℃,压力<
0.01Pa，取出粉碎过筛后，再放人真空干燥箱内过夜，取出置干燥器内保存。
经溶出度试验结果表明，固体分散物显著提高了药物的溶出度，和原药相比，溶出度为原药的5倍以上。
（三）溶剂熔融法药物用少量有机溶剂溶解后与熔化了的载体混合均匀。
蒸去有机溶剂，冷却固化而得。
毒性很小的有机溶剂也可不蒸去，因少量溶剂（（5%-10%}）不影响载体的固体性质。
由此原因，本法宜用于某些液体药物，如鱼肝油、维生素A,D,E等。
也可用于受热稳定性差的固体药物。
因本法受热时间短，但仅限于小剂量的药物，一般剂量在50mg以下。
（四）研磨法
将药物与载体材料棍合后，强力持久地研磨一定时间，借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体以氢键结合，形成固体分散体。
本法可用于工业化生产，但劳动强度大，费时费力，仅适用于小剂量的药物。
常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等
（五）喷雾或冷冻干燥法
将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干操，除尽溶剂即得。
喷雾于燥法生产效率高，可连续生产口冷冻干燥法制得的固体分散体尤其适用于对热敏感的药物，稳定性好，但工艺费时，成本高。
固体分散体的成型原理与载体种类的物化性质和成型方法有关。
二、各类载体的具体应用
（一）水溶性载体以常用的PEG类和PVP类为代表阐述。
PEG类高聚物为结晶性载体，易溶于水，为难溶性药物的常用载体，多用熔融法制备成型。
不宜用共蒸发沉淀法制备，因为PEG熔点低，PEG的乙醇溶液降至40亡以下时本身就开始结晶，因而对药物无抑制结晶作用。
PEG类分散药物的机制，在熔融状态下，每个分子的两个平行的螺旋状键展开，如果药物Mr较小（1000以下）则进人载体的卷曲链中形成分子分散体，而当药物分子与载体分子大小相近，又没有空间位阻时，则溶质分子可取代溶剂分子，形成分子分散的固态溶液或玻璃态溶液，或部分药物呈聚集成胶体微晶状态分散的固态溶液。
PVP类高聚物为无定型载体，熔点较高，易溶于水。
主要用于难溶性药物，以共蒸发沉淀法制备成型的固体分散体（称共沉淀物或共蒸发物）。
不宜用熔融法制备。
关于PVP分散药物的机制，目前主要有如下二种论说:
①PVP在溶液中呈网状结构，药物分子进人PVP分子的网状骨架中而呈分子状态分散，共蒸发过程中不易形成药物结晶;
②药物与PvP在溶剂中共蒸发过程时，由于氢键作用，复合作用和载体粘度增大而抑制药物晶核形成和结晶的生长，因此，以PVP为载体制备成型的固体分散体，使药物成为具有较高能量的无定形物，X-射线衍射时无结晶衍射峰，药物溶出需要的能量少，从而提高药物的溶解速率和饱和度。
（二）水不溶性载体常用的EC和含季铵基团丙烯酸树脂（Eudraigt），它们的性质已在前节阐述。
固体分散体常采用溶剂蒸发法制备。
EC常用乙醇溶解，在溶液中呈网状结构，药物同时溶于溶液，以分子状态进人网状结构·
将溶剂蒸发除去后，药物以分子或微晶状态包埋在EC的网状骨架中。
药物制剂溶出试验时，释药速率受扩散控制。
含季铵基团的丙烯酸树脂，在一定pH水中溶胀，能溶于多种有机溶剂中，形成固体分散体的原理同EC，但在水中溶胀受pH影响较大，酸性下（胃中）溶胀.碱性下（肠中）不溶;
因此包埋于网状结构中的药物扩散速率常随PH的变化而改变。
（三）肠溶性载体常用HPMCP、CAP和Eudragit类。
制备固体分散体的方法，同水不溶性载体的固体分散体，即以有机溶剂溶解药物和载体后,蒸发除去溶剂或喷雾于惰性辅料干燥而得。
药物多以分子或微晶状态包埋于载体中。
在胃液中药物不溶出，而在肠液中溶出。
另外，也有人用熔融法以肠溶性载体与PEG类载体联用，制备缓释固体分散体，其中PEG作为速释部分，药物分散机制同水溶性载体，而肠溶性载体仅起到包封药物-PEG固体分散体和药物的作用.以控制药物释放速率，使制剂获高效、缓效的结果。
几种常用肠溶材料的区别
聚合物名称
简称
常用溶剂
备注
纤维醋法酯
CAP
HPMCP
丙酮、乙酸乙酯/异丙醇，水（PH6）
水（PH>
6）乙醇/丙酮等
7）乙醇/丙酮等
PH>
5.5，有机溶剂
溶于十二指肠末端，要求有增塑剂
略有亲水性物质，但不稳定
溶于微碱性溶剂，在小肠上端溶解
溶于十二指肠上段
丙烯酸树脂2
丙烯酸树脂
羟丙基甲基纤维素苯
二甲酸酯（HP55型）
三、存在的问题
虽然固态分散体能增加药物的溶解度或溶出度，但在实际应用中却有不少具体问题有待解决。
事实上，有关药物固态分散体的研究报道可能涉及所有难溶性药物，但真正能够成为产品的品种却为数甚少。
除了成本方面的因素外，在生产及贮存中的一些因素的影响以及在不同药物及载体之间缺乏规律性也可能是重要的原因。
我国的此类产品大多以滴丸剂型生产，这对于一些剂量很小的药物如联苯双酯、氯烯雌醚等是一种比较理想的剂型。
（一）老化
固态分散体的老化是指贮存放置时分散系发生凝聚的过程。
均匀分散的分子、微晶、微粒等质点，以及玻璃态、亚稳态等状态均属热力学不稳定体系，在贮存温度和湿度条件下，分子可能自发聚集成晶核，微晶趋向生长成大的结晶颗粒，结晶度提高，亚稳定晶型向稳定晶型转化等，这些都改变药物的溶解性质。
用熔融法制备的固体分散体中，一部分药物一份子状态分撒形成固态溶液，过剩的药物以何种状态存在取决于制备工艺。
药物可能全部或部分形成过饱和溶液、无定性或微细结晶，过饱和溶液和无定形物慢慢老化析出结晶，溶出速率急剧下降。
熔融法制备时，药物高温时可能分解，冷却过程中固体分散体可能会吸潮。
固体分散体的冷却对老化现象有显著影响，缓慢冷却法老化现象较少。
用溶剂法也存在老化现象。
PVP是最常用的载体材料，一般为无定形，但当固体分散体中存在较多其他载体材料时，无定形可能转变为晶型；
温度、湿度都可促进无定形晶化。
溶剂法制备时蒸发大量溶剂，必须在一个安全的环境中进行，从大量的固体分散体中除去残留的潜在有机溶剂如氯仿、甲醇等也存在困难。
（二）固态分散体的处方
对于同一药物，选择的载体不同可能有不同的增溶效果。
如前所述，不同分子量的PEG或PVP对药物产生的分散状态的影响是不相同的。
灰黄霉素、氯噻嗪宜选用分子量较大的PEG，而地西泮和地高辛则宜选用分子量较小的PEG。
这可能取决于聚合物的粘度、与药物之间的相互作用程度（如形成氢键或分子复合物）以及大分子本身分子间作用力等复杂因素。
选择同一载体但用量不同也同样影响增溶效果。
在多数情况下，如果提高载体在分散体中的用量，药物的溶出速率将随之增加。
从表中可以看出，葛根素与各种固体分散体的体外溶出参数存在明显差异。
其中以1:
9的葛根素PEG6000固体分散体溶出效果最好[8]。
样品
t50/min
T50/min
葛根素
98.41
5.70
9.99
10.83
5.14
105.78
5.3
8.76
10.87
5.04
100.25
5.65
8.38
9.00
5.59
1:
7PEG6000固体分散体
9.22
13.23
7.34
16.27
16.09
9.57
12.80
7.29
17.38
18.34
10.02
13.72
7.66
16.89
17.05
9泊洛沙姆固体分散体
5PEG6000固体分散体
7泊洛沙姆固体分散体
9混合载体固体分散体
5泊洛沙姆固体分散体
7混合载体固体分散体
9PEG6000固体分散体
5混合载体固体分散体
（三）制备方法和工艺
制备方法和工艺可能对固态分散体的溶解性质产生十分重要的影响，因为它直接影响到药物的分散性，包括粒子大小和晶态等。
例如制备方法不同，可分别得到固溶体和简单低共熔混合物；
即使采用同一制备方法，也可因工艺过程（如溶剂、蒸发速度、冷却速度等）不同得到玻璃态或无定形或结晶态。
例如香豆素与PEG6000和PEG25000分别用熔融法和溶剂法制备固态分散体，在相同载体比例时，两种固体分散体的溶出速率均较机械混合物有显著提高，其中溶剂法制成的共沉淀物有最大的溶出速率和溶出量。
但此并不表明在所有场合，溶剂法一定能得到比熔融法更好的效果。
表—说明了处方组成、工艺等因素对地高辛片溶出度的影响。
制粒方法
乳糖
蔗糖
溶出度，%（60min，水）磷酸氢钙
微晶纤维素
简单混合/干法制粒
共沉淀法/干法制粒
混合球磨/干法制粒
混合球磨/乙醇制粒
混合球磨/氯仿制粒
混合研磨/干法制粒
混合研磨/氯仿制粒
50．8
65．5
96．2
85．5
85．6
93．0
84．9
48．3
54．0
94．1
90．0
85．0
95．2
45．3
53．7
91．1
73．5
87．9
82．1
44．9
57．0
85．2
81．8
79．6
第四节固体分散体特点与分类
一、按释药速度
（1）速释型固体分散体
速释型固体分散体就是利用强亲水性载体制备的固体分散体系，这种类型的固体分散物在固体分散体研究中占较大比重。
对于难溶性药物而言，利用水溶性载体制备的固体分散物，不仅可以保持药物的高度分散状态.而且对药物具有良好的润湿性。
这在提高药物溶解度，加快药物溶出速率，从而提高药物的生物利用度方面具有重要的意义。
（如）倍半萜内酯类抗癌药物青蒿素难溶于水、生物利用度低，选用
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