先天性甲状腺功能减退指南更新要点全文Word格式.docx
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➤对于唐氏综合征患者，推荐在新生儿期结束时（1/++0）测定TSH。
➤受影响双胞胎（的另一个）的初步筛查可能正常；
应考虑对同性双胞胎进行第二次筛查。
应随访双胞胎中未受影响者，以了解其今后生活中可能出现的TSH升高情况（2/+00）。
➤临床怀疑甲状腺功能减退，尽管TSH筛查项目中TSH正常，但应提示进一步评估原发性（新生儿筛查结果假阴性的罕见病例）和中枢性CH，尤其是有中枢性CH家族史的儿童（2/+00）。
二、诊断和治疗标准
2.1决定起始CH治疗时使用的生化标准
➤新生儿筛查结果异常的新生儿应转诊至专家中心（1/++0）。
➤异常筛查结果后应进行确认性检测，包括测定血清fT4和TSH（1/++0）。
➤如果血清fT4浓度低于年龄特异性参考区间且TSH明显高于年龄特异性参考区间，则应立即开始左旋甲状腺素（LT4）治疗（1/+++）。
➤如果确认检测（大约在出生后第二周）的血清TSH浓度>
20mU/L，则应开始治疗，即使fT4正常（阈值有随意性，专家意见）（2/+00）。
➤如果fT4浓度在年龄特异性参考区间内的健康新生儿超过21天的血清TSH浓度为6–20mU/L，建议立即开始LT4治疗，并在稍后阶段重新检测治疗后的TSH浓度，或不治疗但需在1-2周后重新检测，并重新评估治疗需求（缺乏支持或反对治疗的证据，这是一个需要进一步研究的领域）（2/++0）
➤在无法立即进行甲状腺功能检测的国家或地区，如果滤纸TSH浓度>
40mU/L，应开始LT4治疗（在新生儿筛查时；
阈值有随意性，专家意见）（2/+00）。
➤如果血清fT4较低，TSH较低、正常或仅略有升高，则应考虑诊断为中枢性CH（1/++0）。
➤对于中枢性CH的新生儿，推荐仅在有证据表明肾上腺功能完整后才开始LT4治疗；
如果不能排除共存的中枢性肾上腺功能不全，LT4治疗之前必须进行糖皮质激素治疗，以防止可能诱发肾上腺危象（2/+00）。
2.2异常筛查和确认结果的沟通
➤异常新生儿筛查结果应由经验丰富的专业人员传达（例如儿科内分泌小组成员、儿科医生或全科医生），通过电话或面对面交流，并辅以家庭书面信息（2/+00）。
2.3CH影像技术
➤对于最近确诊为CH的患者，强烈推荐在进行甲状腺成像研究（1/++0）之前即开始LT4治疗。
➤推荐使用放射性同位素扫描（闪烁扫描）结合或不结合高氯酸盐释放试验进行甲状腺成像，或使用超声检查（US），或两者同时进行（1/++0）。
➤可进行膝关节X线检查以评估子宫内甲状腺功能减退的严重程度（2/+00）。
2.4相关畸形和综合征
➤对于TSH浓度高的所有新生儿，应仔细检查是否存在提示综合征CH和先天性畸形（尤其是心脏畸形）的畸形特征（1/+++）。
三、CH的治疗和监测
3.1开始治疗原发性CH
➤建议将LT4单独用作治疗CH的首选药物。
（1/++0）
➤对于通过第二次常规筛查试验检测出CH的新生儿，应尽快开始LT4治疗，且不迟于出生后2周或在确认性（血清）甲状腺功能检测后立即开始。
➤LT4起始剂量可高达15μg/kg/天，但要考虑到CH的整个从轻度到重度的疾病谱（1/++0）
➤重度CH，定义为治疗前血清fT4（<
5pmol/L或总T4浓度极低，同时TSH升高（基于出生后时间和胎龄（GA）高于正常范围）的婴儿），应使用最高起始剂量（10-15μg/kg/天）进行治疗（1/++0）。
➤轻度CH（fT4>
10pmol/L伴TSH升高）婴儿应使用最低初始剂量~10μg/kg/天治疗；
在年龄特异性参考区间内接受fT4浓度预治疗的婴儿中，可考虑更低的起始剂量（5-10μg/kg）（1/++0）。
➤LT4应口服，每天一次（1/++0）。
➤支持品牌胜于仿制LT4药物的证据喜忧参半，但基于个人经验/专家意见，推荐品牌而非仿制药（2/++0）。
3.2原发性CH的治疗监测
➤推荐在最后一次（每日）LT4给药（1/++0）之前或之后至少4小时检测血清fT4和TSH浓度。
➤推荐根据年龄特异性参考区间（1/++0）评估fT4和TSH。
➤原发性CH新生儿的第一个治疗目标是迅速增加TH的循环量，反映为血清TSH的正常化；
此后，TSH应保持在参考区间内。
➤如果TSH处于年龄特异性参考区间，则可接受高于参考区间上限的fT4浓度，并建议保持相同的LT4剂量（1/+0）。
➤LT4剂量的任何减少都不应基于高于正常fT4浓度的单一值，除非TSH受到抑制（即低于参考区间的下限）或存在过度治疗的表现（例如神经过敏或心动过速）（1/++0）。
➤首次临床和生化随访评估应在LT4治疗开始后1-2周进行（如果开始剂量为50μg/天或更高，则最迟1周）（1/+00）。
➤后续（临床和生化）评估应每2周进行一次，直至血清TSH完全正常化；
此后，评估频率可降低至每1-3个月一次，直至12个月龄（1/+00）。
➤12个月-3岁之间，评估频率可降至每2-4个月一次；
此后，应每3-6个月进行一次评估，直至生长完成（1/+00）。
➤如果发现fT4或TSH值异常，或质疑依从性，则应增加评估频率（2/+00）。
➤更改LT4剂量或配方后，应在4-6周后进行额外评估（2/+00）。
➤推荐医生应避免在儿童期长期治疗不足或过度（1/++0）。
➤与成人相比，在新生儿、婴儿和儿童中，LT4可与食物一起服用（但要避免大豆蛋白和植物纤维）；
更重要的是，LT4应在每天同一时间给药，也与食物摄入有关；
这种方法可以提高依从性的同时，确保尽可能恒定的LT4吸收，并因此确保尽可能好的LT4剂量调整（2/+00）。
➤在意外需要增加LT4剂量、吸收减少、或因其他疾病（例如胃肠道）导致甲状腺素代谢增加（T4）的情况下，应考虑饮食或药物治疗（2/+00）；
已从性差可能是最常见的原因，尤其是在青少年中。
3.3中枢性CH的治疗和监测
➤对于严重形式的中枢性CH（fT4<
5pmol/L），还推荐在出生后尽快开始LT4治疗，剂量与原发性CH相同（10-15μg/kg/天，见第3.1节），以使fT4迅速回到正常范围（1/++0）。
➤对于较轻形式的中枢性CH，建议从较低的LT4剂量（5-10μg/kg/天）开始治疗，以避免治疗过度的风险（1/++0）。
➤对于中枢性CH的新生儿，推荐按照与原发性CH相同的时间表，通过检测fT4和TSH进行治疗监测；
血清fT4应保持高于年龄特异性参考区间的平均值/中位值；
如果治疗前TSH较低，可简化后续TSH测定（1/+00）。
➤当怀疑中枢性CH患者治疗不足或过度时，可检测TSH、或游离三碘甲腺原氨酸（fT3）或总三碘甲腺原氨酸（T3）（1/+00）。
➤当fT4约为参考区间下限时，则应考虑治疗不足，特别是当TSH>
1.0mU/L（1/+00）时。
➤当血清fT4约等于或高于参考区间的上限时，则应考虑过度治疗（假设LT4未在抽血前给药），尤其是在与甲状腺毒症的临床体征或fT3浓度高（1/+00）相关的情况下。
3.4出生6个月后甲状腺功能的诊断性重新评估
➤当出生后数周或数月内未明确诊断为永久性CH时，则应在2-3岁后重新评估HPT轴，尤其是在有原位腺体（glandinsitu，GIS）的儿童和推测为孤立性中枢性CH的儿童中。
➤为进行准确诊断，应在4-6周内逐步撤减LT4治疗或直接停止治疗，4周后应进行全面的重新评估，包括（至少）fT4和TSH检测。
➤如果确诊为原发性甲状腺功能减退症（TSH≥10mU/L），考虑甲状腺影像学检查，如有可能，进行基因检测；
如果疑似中枢性CH（fT4低于参考区间下限，同时伴有TSH降低、正常或轻度升高），则考虑评估其他垂体前叶功能和基因检测。
➤如果TSH高于参考区间的上限，但<
10mU/L（原发性CH）或fT4刚好高于参考区间的下限（中枢CH），则继续停药，并在3至4周后重新检测（1/++0）。
➤如果没有永久性CH诊断且患有GIS的儿童在6个月大时需要的LT4剂量小于3μg/kg/天，则此时已经可以进行重新评估（1/++0）。
➤推荐在围手术期和新生儿期避免使用碘作为抗菌剂，因为它可能导致短暂性CH（1/++0）。
3.5
妊娠合并CH的治疗和监测
➤对于计划怀孕的CH女性，强烈推荐优化LT4治疗；
此外，应就妊娠期对LT4的更高需求向这些妇女提供建议。
➤应在妊娠期间每4-6周监测fT4（或总T4）和TSH水平，根据当前妊娠期间甲状腺功能减退症治疗指南确定TSH浓度（即接受LT4治疗的患者在整个妊娠期间<
2.5μ/L）。
（1/+00）
➤对于患有中枢性CH的孕妇，应增加LT4剂量，使fT4浓度高于妊娠特定参考间期的平均值/中位值（1/+00）。
➤分娩后，推荐将LT4剂量降至孕前剂量；
产后6周应进行额外的甲状腺功能检测。
➤所有孕妇应每日摄入250μg碘（1/++0）。
四、新生儿筛查和早期治疗结局
4.1神经发育结局
➤应定期评估所有CH儿童的精神运动发育和学校表现；
言语延迟、注意力和记忆问题以及行为问题是额外评估的原因（1/++0）。
➤在确实表现出显著精神运动发育延迟和症状性CH伴脑异常的一小部分CH儿童中，排除CH以外的其他智力障碍原因至关重要（1/+00）。
➤不仅要对新生儿进行听力测试，还应在学龄前进行重复听力测试，如有需要，可在进一步随访期间进行（2/++0）。
4.2甲状腺激素生成障碍性（thyroiddyshormonogenesis）甲状腺肿的发生
➤因甲状腺激素生成障碍性导致的原发性CH的儿童和青少年可能发展为甲状腺肿和结节；
在这些情况下，应小心将血清TSH靶向至正常范围的下部，建议定期进行超声检查以监测甲状腺体积（2/++0）。
➤由于已报告了少数甲状腺癌病例，超声检查发现可疑结节时应进行细针穿刺细胞学活检（1/+00）。
4.3生长、青春期和生育力
➤接受充分治疗的非综合征性CH儿童生长和青春期正常，其生育力与无CH个体无差异（1/+++）。
4.4骨骼、代谢和心血管健康
➤接受充分治疗的非综合征性CH儿童的骨、代谢和心血管健康状况也正常（1/++0）。
4.5患者和专业教育，以及健康相关的生活质量
➤CH的医学教育应在各个层面加强，定期更新（1/+++）。
➤对父母的教育，从诊断时开始，到后来对病人的教育至关重要；
不仅在整个儿童时期，而且在向成人护理过渡期间以及在妇女怀孕期间（1/+++）。
➤由于治疗依从性可能会影响结果，因此应终生提倡（1/++0）。
4.6过渡到成人护理
➤当患者从儿科转到成人护理时，主要目标是护理的连续性，从而获得最佳临床结局和生活质量，并增加对CH的了解和促进自我管理（1/++++）。
五、CH遗传学、遗传咨询和产前管理
5.1遗传咨询标准
➤遗传咨询应具有针对性，而非一般性（针对所有CH患者），并由经验丰富的专业人员进行（2/++0）。
➤咨询应包括根据CH亚型、家族史以及（如已知）（遗传）原因，解释患者原发性或中枢性CH的遗传和复发风险。
➤有孩子的父母或有CH成员的家庭应可了解原发性CH的两种主要形式——甲状腺发育不良（thyroiddysgenesis，TD）和激素分泌障碍——以及（如果包括在新生儿筛查中）中枢性CH的相关信息。
（1/+++）
5.2
先天性心脏病的遗传学
➤如果进行基因检测，其目的应是改善诊断、治疗或预后（1/++0）。
➤在此之前，应与父母或家庭讨论遗传检测的可能性和局限性（1/++0）。
➤如果可用，应通过新技术进行遗传检测，如比较基因组杂交（CGH）阵列、基因组的下一代测序（NGS）（靶向NGS），或全外显子组测序（WES）（1/++0）。
➤在进行基因检测或研究之前，应对患者的CH进行仔细的表型描述，包括甲状腺的形态（2/++0）。
➤不仅是甲状腺激素分泌障碍（dyshormonogenesis），而且发育异常和中枢性甲状腺功能减退的家族性发生都应导致进一步的基因检测（1/++0）。
➤任何综合征关联都应进行遗传学研究，不仅要改善遗传咨询，还要确定解释关联的新候选基因（1/++0）。
➤需要进一步研究以更好地定义将从这些新诊断可能性中获益最多的患者或患者组。
（2/++0）
5.3产前诊断、胎儿甲状腺功能评估和胎儿甲状腺功能减退的处理
➤对于在对胎儿进行系统超声检查时偶然发现的甲状腺肿病例，推荐进行产前诊断，包括与甲状腺激素分泌障碍单发生有关（1/++++）、由于发育不良单基因引起的CH家族性复发（25%复发率）（1/+++）、和已知的与甲状腺功能或发育有关具有潜在的种系传递的基因缺陷（1/++0）。
➤对于具有潜在死亡率和可能种系嵌合体的综合征病例，应考虑特殊问题（对于NKX2-1基因突变/缺失和严重肺功能障碍，可能通过种系嵌合体传播）。
在这种情况下，产前诊断的讨论应该是开放的。
受影响胎儿的治疗管理应遵守相关国家的现行法律（1/++0）。
发育不良导致的CH家族性复发（占家族性事件的2%）需要进一步检查，以确定产前检测的可行性和临床相关性。
➤为了评估胎儿甲状腺体积，推荐在妊娠20-22周时进行超声扫描，以检测胎儿甲状腺肥大和潜在的甲状腺功能障碍。
甲状腺肿或甲状腺组织缺失也可通过该技术记录。
应根据GA进行检测，并检测甲状腺周长和直径，以记录甲状腺肿（1/+++）。
➤如果诊断为胎儿（大）甲状腺肿，应在产前护理专业中心提供产前护理。
➤推荐采用脐静脉穿刺术而不是羊膜穿刺术作为评估胎儿甲状腺功能的参考方法。
正常值是根据GA功能制定。
只有在考虑产前干预的情况下，才应进行此检查。
➤在大多数情况下，可根据临床情况和超声标准推断胎儿甲状腺功能，因此仅在特殊情况下需要进行胎儿血液采样（2/++0）。
➤强烈推荐对一下情况进行羊膜腔内T4注射胎儿治疗，即母亲甲状腺功能正常而胎儿甲状腺肿较大伴有羊水过多和/或气管阻塞；
对于甲状腺功能减退孕妇，推荐用T4治疗该妇女（而不是胎儿）（1/++0）。
➤对于导致羊水过多的甲状腺肿非免疫性胎儿甲状腺功能减退，推荐羊膜内注射LT4以减小胎儿甲状腺的大小。
应由多学科专家团队进行注射。
➤专家组建议以羊膜内注射的形式使用每15天10μg/kg（估计胎儿重量）剂量。
风险获益评估应考虑胎儿风险和父母的心理负担（2/+00）。
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