生物医用材料课堂笔记文档格式.docx
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若材料用于心血管系统与血液直接接触，主要考察与血液的相互作用，称为血液相容性；
若与心血管系统外的组织和器官接触，主要考察与组织的相互作用，称为组织相容性或一般生物相容性。
第二节组织相容性
组织相容性要求医用材料植入体内后与组织、细胞接触无任何不良反应。
毒性反应：
，脓肿组织酸度高，腐蚀性大，将加速对金属表面的腐蚀，而更多的腐蚀产物又加速组织的坏死。
其组织学特征是周围细胞固缩，细胞核增大，染色深。
包绕反应：
一方面金属不再与组织液过多接触，降低了腐蚀速度，另一方面周围组织降低了与金属表面的接触，从而使副作用降低到最低的限度。
其组织学特征是包绕层致密，无血管形成。
活性反应：
组织学特征是包绕层疏松且薄，有毛细血管穿行其中。
评价软组织相容性的方法：
包绕层的厚薄以及其中毛细血管的数量，可以反映材料的生物相容性高低。
影响生物相容性的因素：
1.材料的化学成分；
2.表面的化学成分；
3.形状和表面的粗糙度：
生物医用材料与炎症
生物医用材料和医用装置植入体内后，引起感染的原因主要是植入物灭菌不彻底或植入物被污染。
造成细菌性感染的原因有以下几点：
（1）植入手术过程中对皮肤和组织造成损伤体内组织的机会；
（2）植入生产过程中已被细菌污染的材料和制品或无菌材料已被污染；
（3）植入材料能抑制体内的抗炎防御系统的反应性。
增加了局部组织易感染性；
（4）植入材料能抑制和吸附补体，增加多核白细胞在植入物附近局部组织中的数量，使抑制局部炎症反应的能力减弱。
生物医用材料诱发肿瘤可能与下列因素有关：
（1）引起肿瘤的原因与植入材料的外形有明显的相关性。
（2）与植入材料的埋植方法有关。
（3）与植入材料表面的租糙程度有关。
（4）被致癌物污染的材料或生物老化时能释放致癌物的材料，植入动物体内能诱发恶性肿瘤。
（5）与植入材料在体内形成的纤维包膜厚度有关。
（6）材料中残留的有毒或刺激性的小分子物质使局部组织长期受毒或受刺激，可诱发恶性肿瘤。
第三节血液相容性
生物材料对血液影响主要有以下几方面：
a）血小板激活、聚集、血栓形成；
b）凝血系统和纤溶系统激活、凝血机能增强、凝血系统加快、凝血时间缩短；
c）红细胞膜破坏、产生溶血；
d）白细胞减少及功能变化；
e）补体系统的激活或抑制；
f）对血浆蛋白和细胞因子的影响。
影响血液相容性的因素：
1.材料表面光洁度：
表面越粗糙，暴露在血液上的面积就越大，凝血的可能性就增大。
2.表面亲水性：
亲水性材料比疏水性材料有更好的血液相容性。
3.表面带电性：
表面带负电的材料具有更好的血液相容性。
目前使用较多的抗凝血的表面：
1.肝素表面。
肝素是一种糖。
2.低温裂解碳。
3.二氧化钛表面，氧化钽表面。
凝血过程：
过程是：
材料与血液接触的数秒内，首先被材料吸附的是血浆蛋白，然后血小板在材料表面粘附、聚集、变形，向血小板血栓形成的方向发展，同时血液内一系列凝血因子相继被激活，参与到材料表面的血栓形成过程，最终形成红血栓。
血管内的小血块称血栓，漂流到脑动脉中就引起中风，漂流到冠状动脉中就引起心肌梗塞，因此，血相容性是血液接触材料关系重大的性能。
生物医用材料与补体系统
补体是血液中的一群蛋白质。
是存在于正常人和动物血清与组织液中的一组经活化后具有酶活性的蛋白质。
一般认为补体在机体抵御感染中起重要作用。
新鲜血液中含有一种不耐热的成分，可辅助和补充特异性抗体，介导免疫溶菌、溶血作用，故称为补体。
补体激活对机体产生下面的影响：
（1）可引起患者过敏症状。
患者首次透析时出现头痛、恶心、呕吐等症状。
（2）在透析时观察到患者有血氧下降或低血压现象。
（3）C3b将引起白细胞在材料表面粘附，促进血小板聚集，参与血栓的形成。
（4）出现慢性并发症，在长期透析患者中见到的这些症状与反复长期使用透析膜而对补体系统产生的影响有关。
（5）植入物的表面拈附大量的白细胞，是由于C3b结合在材料表面，起到白细胞在材料表面粘附的调理作用。
第四节、生物医用材料的生物相容性评价
1、生物学评价项目的选择：
（1）接触部位有体表和体内组织、骨骼、牙齿、血液；
（2）接触方式有直接接触和间接接触；
（3）接触时间是：
暂时接触小于24小时，中短期接触长于24小时至30日，长期接触长于30日；
（4）用途：
一般的功能、生殖与胚胎发育及生物降解；
第五节骨组织反应
用于骨修补和骨替代的材料除了用软组织反应的宿主反应来评价其生物相容性外，还应具备一些特殊的生物学性能：
（1）骨生物活性
（2）骨诱导性
（3）骨传导性
专题二、生物医用材料表面改性
一、表面形貌与生物相容性
控制材料表面的粗糙化主要合以下方法：
（1）用精密的机械加工方法在材料表面加工出约500μm尺寸的螺线、台阶和孔；
（2）用微机械和微刻蚀技术获得3μm-10μm深度且距离和形状均可精确控制的粗糙表面
（3）用等离子体喷徐复型方法及离子束轰击方法获得精确的表面显微形貌。
二、生物医用材料的表面修饰
材料表面修饰是材料改性的最直接方法。
进行表面修饰有以下几种方法：
（1）种植内皮细胞
正常血管的血管壁表面内皮细胞层。
是维持血管表面不发生凝血的重要组织。
内皮细胞是否能在人工血管表面有效地粘附，是决定内皮细胞种植技术成败的重要因素。
（2）涂布白蛋白涂层
材料与血液接触时，首先在材料表面吸附血浆蛋白。
蛋白质吸附层的组成与构象决定了材料的血液相容性行为。
白蛋白在材料表面表现出的结合状态是白蛋白能否发挥作用的关键。
（3）聚氧化乙烯表面接枝
材料表面具有一端悬挂的长键结构，是材料表面具有良好血液相容性的一个条件。
PEO具有良好的血液相容性，是因为它水合了的悬挂长链能影响血液与材料界面微观的动力学环境，使血浆蛋白与材料间的相互作用降低，阻碍血浆蛋白的吸附以及构象变化。
4）磷脂基团表面
类磷脂结构的高分子材料表面具有强烈吸附血液中磷脂分子的作用。
三、等离子体表面改性
1、等离子体表面聚合
等离子体表面聚合是对有机气态单体等离子体化，使它产生各类基团，这些活性基团之间以及活性基团与单体之间进行加成反应，形成聚合膜。
典型的内电极式等离子体聚合装置，一般采用射频或微波放电以获得高离化率的等离子体。
2、等离子体表面处理
等离子体表面处理主要是用非聚合性的无机气体产生的等离子体对高分子材料进行处理，在表面导入各种官能团，使材料表面的润湿性和表面张力显著变化，使蛋白质及细胞在材料表面的粘附行为发生变化，进而对材料的血液相容性和组织相容性产生影响。
3、等离子体表面接枝
等离子体接枝聚合的过程是：
首先将高分子材料进行等离子体表面处理，使表面产生活性基团，形成活性中心，然后与单体接触，引发单体与基体表面进行接枝聚合反应。
等离子体表面改性的优点是过程简单，成本低，可大幅度改变材料的表面性质。
四、离子注入表面改性
80年代未离子注入技术开始应用于高分子生物材料表面改性。
离子注入的特点是：
推确地在材料表面预定深度注入预定剂量的高能量离子，使材料表层的化学成分、相结构和组织发生显著变化，以改变材料与生物体相互作用行为。
五、表面涂层与薄膜合成
在生物材料表面合成的薄膜（涂层）主要是陶瓷薄膜（涂层）和高分子薄膜（涂层）。
1）生物陶瓷涂层
采用激光熔覆法可以获得与基体高结合强度的HA涂层：
先将HA粉末预置涂覆在金属表面，用高能量激光束照射并在材料表面扫描，使HA预覆层和基体材料表面熔化，结合成一层与基体结合牢固的生物陶瓷复合涂层。
2）低温液相沉积
等离子体喷涂生物活性陶瓷（如羟基磷灰石）的技术虽已得到应用，但受等离子体喷涂过程的视线角度限制，一些形状复杂的植入物表面涂层的成本较高。
3）气相沉积
气相沉积是在真空条件下引入气态物质，参与气相反应后沉积在材料表面，主要分为化学气相沉积、等离子体增强化学气相沉积、物理气相沉积。
4）离子束薄膜合成
向材料表面沉积薄膜（蒸发或溅射沉积）的同时，用离子束轰击材料表面，这个方法称为离子束辅助沉积。
5）溶胶凝胶方法
溶胶凝胶方法的原理是：
在乙醇等挥发性溶液中，在酸催化剂作用下，金属的烃基氧化物水解，形成含有金属氧化物的薄膜，随后经过加热处理形成所需要的晶态薄膜材料。
六、自组装单分子层
自组装单分子层是十分新颖的材料表面生物化技术。
分子一端吸附在衬底材料上，另一端（单分子层的表面）为可改变的功能基团X，这是对材料表面进行微观设计的新方法。
专题三生物玻璃
生物玻璃的最大优点是具有很高的生物活性，快速与骨组织结合；
但它的缺点是强度太低。
生物玻璃是软的玻璃，最后的形状尺寸由机械加工得到。
常用的机械加工手段都可以用于加工生物玻璃。
专题四、生物医用复合材料的研究进展及趋势
一、概述
定义：
生物医用复合材料是由两种或两种以上的不同材料复合而成的生物医用材料，它主要用于人体组织的修复、替换和人工器官的制造。
生物医用复合材料组分材料的选择要求：
生物医用复合材料根据应用需求进行设计：
基体材料+增强材料或功能材料。
复合材料的性质取决于组分材料的性质、含量、组分间的界面。
生物医用组分材料必须满足下面几项要求：
（1）具有良好的生物相容性和物理相容性，保证材料复合后不出现有损生物学性能的现象；
（2）具有良好的生物稳定性，材料的结构不因体液作用而有变化，同时材料组成不引起生物体的生物反应；
（3）具有足够的强度和韧性，能够承受人体的机械作用力，所用材料与组织的弹性模量、硬度、耐磨性能相适应，增强体材料还必须具有高的刚度、弹性模量和抗冲击性能；
（4）具有良好的灭菌性能，保证生物材料在临床上的顺利应用。
（5）生物材料要有良好的成型、加工性能，不因成型加工困难而使其应用受到限制。
二、生物医用复合材料的种类
1、陶瓷基生物医用复合材料
陶瓷基复合材料是以陶瓷、玻璃或玻璃陶瓷基体，通过引入颗粒、晶片、晶须、纤维等增强体材料或者生物活性材料而获得的一类复合材料。
2、高分子基生物医用复合材料
几乎所有的生物体组织都是由两种或两种以上的材料所构成的，人体骨骼和牙齿就是由天然有机高分子构成的连续相和弥散的羟基磷灰石晶粒复合而成。
复合材料的弹性模量处于骨杨氏模量范围之内，具有极好的力学相容性，并且具有引导新骨形成的功能。
3、金属基生物医用复合材料
生物活性陶瓷能与骨形成直接的骨键合：
以金属材料为基体，表面涂覆生物活性陶瓷，使其既具有金属材料的优良力学性能，又具有生物活性陶瓷的表面生物活性特征。
三、生物医用复合材料的研究趋势与展望
1、整体材料性能按梯度变化
对生物材料来说，生物相容性、力学适应性、抗血栓性，都是不可缺少的条件。
研究植入体在人体骨骼系统的各种受力状态下的力学行为，从生物力学方面指导材料的结构设计与加工处理，研究材料多相结构与多孔性机体组织的力学相容性、疲劳过程以及损伤的影响因素，调整其结构及有关相的组成，使得整体材料性能按梯度变化。
2、生物医用复合材料研究与生物材料的生理活化研究相结合
胶原与颗粒状的HA复合也已成为克服牙槽嵴萎缩的理想材料。
具有诱导成骨作用的骨形态蛋白同磷酸钙生物陶瓷复合，可赋予原本只具有骨传导生长作用的磷酸钙生物陶瓷以诱导成骨能力，从而为具有长寿命的新一代人工骨材料的研制展现良好的前景。
3、生物医用复合材料研究与仿生材料研究相结合
最为理想的生物材料就是机体自身的组织，天然生物材料经过亿万年的演变进化，形成具有结构复杂精巧、效能奇妙多彩的功能原理和作用机制。
4、生物医用复合材料研究与组织工程材料研究相结合
生物材料的研究目前已从植入材料与生物组织的界面相容性、植入材料的力学相容性研究转移到组织工程材料研究。
通过建立组织再生环境，调动生物组织的主动修复能力，诱导组织再生。
组织工程材料的研究为利用细胞培养制造生物材料和人造器官开辟了光明前景。
专题五、人工心瓣膜
瓣膜相当于单向阀门，人的心脏中有四个心瓣膜，保证血液向一个方向流动。
在这四个心瓣膜中，左心室的两个瓣膜容易失效，其中又以主动脉瓣最易失效。
机械式瓣膜的特点：
（1）使用寿命长，适合年轻的患者使用；
（2）尽管瓣膜涂层有较好的血液相容性，但是瓣膜的抗凝血能力仍然低，患者需要长期服用抗凝血药物以抵抗表面凝血。
生物瓣膜的特点和适应症：
（1）生物瓣膜使用寿命较短，血液回流比机械瓣大；
（2）相对来讲，生物瓣膜抗凝血性能优于机械瓣，因此适合于年老的患者，或不能长期服用抗凝血药物的患者。
专题六组织工程材料与人工器官---软组织修复与重建
组织工程是指用生命科学与工程的原理构建一个生物装置来维护、增进人体细胞和组织的生长，以恢复受损组织或器官的功能。
一、组织工程的基本原理和方法
种植的细胞在生物支架逐步降解吸收的同时，继续增殖并分泌基质，形成新的、具有与自身功能和形态相应的组织器官。
具有生命力的活体组织能对病损组织进行形态、结构、功能的重建并达到水久性替代。
二、组织工程材料——软组织修复与重建
1、组织工程材料应具备的条件
（1）材料能够促进组织的生长，使细胞之间能够沟通，并最大限度地获取营养物、生长因子和活性药物分子；
（2）在某些场合能防止细胞激活（如外科手术、防粘连的场合）；
（3）指导和控制组织的反应（促进某一组织反应，抑制其他反应）
（4）促进细胞粘附及激活细胞（皮肤修复中成纤维细胞的粘附和增殖）
（5）抑制细胞的粘附和激活细胞（防止血小板粘附在血管上）：
（6）防止某一生物反应的攻布（在器官移植中，阻止抗体攻击同种或异种细胞）。
（7）易于加工成三维多孔支架：
（8）支架要有一定力学强度以支持新生组织的生长，并待成熟后能自行降解；
（9）低毒或无毒；
（10）能够释放药物或活性物质如生长激素等。
组织工程材料按件质和应用大致分为生物降解材料、组织引导材料、组织诱导材料和组织隔离材料。
2、生物降解材料：
生物降解材料通常分为天然生物降解材料与合成生物降解材料。
天然生物降解材料：
与细胞的相容性比较好。
（1）Ⅰ型胶原
胶原是哺乳动物体内结缔组织的主要成分，共有14种，I型最丰富，且性质优良，因此被广泛用作生物医用材料。
它是由3股螺旋多肽链结构组成的。
胶原分子能提供这样的结合点。
（2）氨基葡聚糖
氨基葡聚糖是几种由双糖重复单位聚合成高分子直链的杂多糖，一般包括一个醛酸部分和一个胺基糖部分。
透明质酸无免疫原性，不产生炎症或免疫排斥反应，因此成为令人感兴趣的生物材料，主要缺点是强度和稳定性较差。
（3）壳聚糖
壳聚糖是生物合成的多糖。
取向的壳聚糖纤维具有很强的湿拉力。
壳聚糖是智能性材料，利用它的带电性能可以调节和控制产品的物理和化学性质。
（4）聚羟基烷基酸酯
聚羟基烷基酸酯是生物降解和生物相容的热塑性材料。
它是由微生物制成的，随生长条件不同，分子量可由一万到十几万。
（5）发展中的可降解材料
合成生物分子近年来在医药中受到重视。
利用多肽化合物和工程菌，合成一些有类似弹性蛋白结构的聚合物。
其共聚物己用于肌骨骼修复。
这类具有重复多肽结构的蛋白质聚合物是一类新兴的材料。
3、合成生物降解材料
（1）聚羟基乙酸及其共聚物聚羟基乙酸结晶度高、熔点高、溶解度低，是第—个全合成、可降解的缝合线。
（2）聚ε-己内酯它的特点是熔点低，只有57℃。
聚ε-己内酯无毒，是生物相容性材料，它具有良好的药物通透性，常用于药物释放载体。
（3）聚原酸酯和聚酐聚原酸酯是一族合成降解物，可以水解，用它制成的装置可通过“表面溶蚀”进行降解。
（4）聚磷腈聚磷腈是以磷、氮为骨架的无机聚合物。
它的衍生物具有良好的血液相容性和药物释放作用。
（杂交瘤抗体技术的基本原理是通过融合两种细胞而同时保持两者的主要特征。
）
（5）聚氨基酸蛋白质是由氯基酸组成的，聚氨基酸作为生物材料有很多优点；
①品种多；
②支链能够与小肽、药物或交联剂等连接，制成各种不同性能的产物；
③由于聚合物降解成氨基酸，毒性很低。
4、组织引导材料
组织引导材料主要是引导组织的再生。
皮肤的修复有时伴随生成大量的疤痕细胞，有时还会产生组织收缩。
人体皮肤的愈合是靠纤维蛋白支架。
人工制作和研究这种支架是组织工程的任务。
利用这种支架可以引导组织的生长，从而控制新生组织或皮肤的质量。
5、组织诱导材料
生物活性的生物医用材料可以对这些反应起诱导作用，方法是在材料表面连接活性配体，让材料释放生物活性信息分子；
或者将细胞贴附在材料表面，并释放生物信息来达到目的。
利用生物材料的诱导作用，可以恢复或延缓肝细胞功能。
6、组织隔离材料
组织隔离材料是组织工程材料的另一重要方而。
组织的正常应答反应是免疫排斥，很多疾病的治疗都与植入细胞免疫隔离有关。
利用中空纤维作为隔离膜包埋肝细胞，挽救肝衰病人的生命。
同样用牛嗜铬细胞可以抑制晚期癌症难以控制的疼痛。
三、组织工程支架的研究与制备方法
支架的功能是指导种植的细胞或者迁移到支架周围的细胞生长或增殖。
支架是能够使细胞粘附、分化、增殖、迁移的底物。
通常选择生物降解材料。
支架的多孔性能使细胞迁移或增殖。
组织工程支架的几种制备方法：
（1）纤维连结法
这个方法制成的支架有较好的强度和高比表面积，但无法调节和控制孔隙率。
（2）溶剂浇铸和孔隙制取法
膜的结晶度通过热处理调控。
制备膜时可以控制孔隙率和孔径。
缺点是只能制作膜材，无法获得三维空间支架。
（3）层压膜法
软骨或骨的修复需要三维空间支架。
用溶剂浇铸法制成多孔膜后，再将其层压成具有三绝空间的支架，按设计的几何形状切割，按解剖学要求制成可降解的聚乳酸或其共聚物支架。
（4）熔融膜压法
熔融膜压法是将聚合物加热熔融后加压制成膜材。
聚乙丙交酯共聚物用熔融膜压法制三维多孔性支架时所用的致孔剂为明胶微球或其他水溶性物质，用水提取致孔剂后可得到多孔性支架。
（5）纤维增强法
设计骨再生支架，首先要设计三维多孔性、形状不规则的聚合物支架；
其次要求其具有高强度，能承受受损骨应力，直到长出新骨。
将羟基磷灰石的短纤维均匀混入聚合物中可提高强度。
用羟基磷灰石纤维增强的聚合物多孔支架与末增强的材料相比，其抗压强度显著增加。
（6）相分离法
支架中引入的活性物质植入人体后进行释放，对组织的生长和细胞的功能都有巨大作用。
制造多孔聚乳酸支架时为了使活性物质避免化学、高温的恶劣环境，可采用相分离法。
将聚合物溶于溶剂，加入活性分子，冷却后形成液—液相，急冷，固化，再升华除去溶剂，得到含有活性因子的多孔支架。
（7）原位聚合法
原位聚合的方法将单体置于损伤处进行聚合。
为了制成多孔固化材料，可以在聚合交联时加入氯化钠，形成的孔道能使组织长入。
为了促进骨的生长，可加入β-三磷酸钙或其他骨诱导剂。
聚富马酸丙烯酯是生物降解材料，新骨生长后材料逐渐降解，并从体内排出。
四、细胞与材料的界面反应
1、细胞与材料界面反应的评价方法
通常是在体外用细胞培养的方法来评价细胞与聚合物界面的反应状况。
将细胞置于聚合物表面，在细胞培养条件下测定细胞粘附、扩散、生存、功能、死亡等参数。
（1）细胞的粘附和扩散
人体多数细胞是贴壁细胞，生长过程中需贴附于固体表面。
很多因素影响细胞贴壁。
最简单的测定方法分三步：
①将细胞分散到聚合物表面；
②进行细胞培养；
③在一定作用力下脱附那些贴附较弱的细胞，最后统计贴壁的细胞数。
（2）细胞的迁移
细胞迁移在组织工程中同样是重要的，因为关系到新组织的形成和修复。
细胞迁移不易测定，尤其在复杂环境中。
在某些特殊条件下，可用种群技术测定细胞的迁移。
（3）细胞的聚集
细胞聚集是研究组织形成的重要途径，它可以提高杂化人工器官的功能及植入组织的重建。
某些特定技术可以制取细胞聚集体。
（4）细胞的功能
在软骨细胞、成骨细胞和成纤维细胞中，生成细胞外间质蛋白是重要的生理现象。
用细胞功能优劣可评价细胞与材料的界面反应。
2、材料化学表面对细胞的影响
聚合物表面的化学组成对细胞的贴附和扩散有重要影响。
聚合物表面有亲水基团有利于细胞的贴附和生长。
聚苯乙烯表面常用硫酸或等离子体处理，以增加表面带电基团，从而改善细胞的附着。
3、降解材料及一般聚合物表面修饰对细胞的影响
骨细胞附着在聚磷腈聚合物上，用不同衍生物可调控细胞生长与材料降解速度之间的关系。
一般合成聚合物通过表面修饰可促使细胞粘附，在材料表面吸附一层蛋白，细胞就可以在上面贴附、迁移、生长。
将胶原、短序列氨基酸、多糖、糖酯固定在聚合物表面，能改变材料的表面性能。
4、材料物理表面对细胞的影响
多数情况下，细胞沿着纤维或螺纹处取向或迁移，取向程度取决于螺纹深度。
不同形态和组成的表面对细胞的生长有不同的影响。
5、细胞与悬浮聚合物的影响
在组织工程中，有时需要贴壁细胞附着在聚合物微载体上：
在人工肝支持装置中，微载体的表面性质对细胞生长具有重要影响。
壳聚糖、胶原和海藻酸钠等加到中空纤维内腔中作为细胞的基质，以提高细胞的生长和功能。
五、组织与细胞的微环境
它们之间的相互作用决定了细胞的定位、迁移和生长，对这些物质进行仿生或模拟，使生物材料界面更好地与细胞相容。
组织微环境主要涉及三个方面，即：
细胞要素、可溶性生长因子、胞外基质。
1、细胞要素
细胞的发育是按照明确的层次进行的。
骨细胞的生长是通过细胞之间的胞内信号相互作用进行的。
2、可溶性生长因子
可溶性特异生长因子是细胞增殖和分化不可少的物质。
3、胞外基质
胞外基质是由蛋白质和糖胺聚糖经化学和物理交联形成的复合物。
它的主要成分是胶原、蛋白多糖和一些糖蛋白。
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