临床试验SOPWord下载.docx
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（9）试验用药，包括安慰剂、对照药的登记、使用记录、递送、分发方式、储藏条件的制度。
（10）临床观察、实验检查的项目和测定次数、随访步骤，保证受试者依从性的措施。
（11）中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。
（12）疗效评定标准、规定疗效评定参数的方法、观察时间、记录与分析。
（13）受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及病例报告表的保存手续。
（14）不良事件的评定记录和严重不良事件的报告方法，处理并发症的措施以及事后随访的方式和时间。
（15）试验编码的建立、保存、紧急情况下何人破盲和破盲方法的规定。
（16）评价试验结果采用的方法（如统计学方法）和从总结报告中剔除病例的依据。
（17）数据处理与记录保存的规定。
（18）临床试验的质量控制与质量保证。
（19）临床试验预期的进度和完成日期。
（20）试验结束后的医疗措施。
（21）如该试验方案同时作为合同使用时，应写明各方承担的职责和论文发表等规定。
（22）参考文献
临床试验设计（designofclinicaltrial）
1．对照试验（controlledclinicaltrial）
2．随机化（randomization）
3．盲法试验（blindtrialtechnique）
4．安慰剂（placebo）
5．病例选择标准（inclusioncriteria）
6．病例淘汰标准（exclusioncriteria）
7．剂量与给药方法（dosageandadministration）
8．药效评价（assessmentofresponses）
9．不良反应评价（evaluationofadversedrugreactions）
10．病人签署知情同意书（informedconsent）
11．病人依从性（patientcompliance）
12．病例数估计（assessmentoftrialsize）
13．病例记录表（casereportingforms,CRF）
14．数据处理（datamanagement）
15．统计分析（statisticalanalysis）
16．终止试验（terminationoftrial）
17．试验总结报告（finalreport）
新药临床试验为什么必须设对照组？
当A，B两药治疗结果出现差别时
首先要确定这种差别（A优于B）
是由于药物因素（A药确实作用比B强）
还是由于非药物因素（偶然因素造成，是假阳性）
对照试验的目的即比较A、B治疗结果的差别有无统计学显著性意义。
用统计学的无效假设（Nullhypothesis）来分析
先假定A与B并无差别－－所表现出的差别是非药物因素即机遇（Probability，概率）所造成，称为假阳性。
当概率P值<
5％，甚至<
1％，说明A，B之间的差别有95％以上甚至99％以上是药物本身作用所引起，从而排斥了无效假设。
说明A优于B疗效不是概率引起，具有统计学显著意义。
假阳性误差——I类误差，用α值表示
当α=0.05，说明A优于B的结论是在95%的显著性水平上排斥无效假设，即由药物因素引起的可能性为95%。
假阴性误差：
统计学上允许不超过20％。
用β值表示，1-β为把握度。
若β=0.1，1-β=0.9，说明试验中区别两药差别的能力，即获得A优于B这一结果的把握度为90%；
若β=0.2，1-β=0.8，说明A优于B的把握度为80%。
I类误差（假阳性误差，α）：
α值常定为0.05；
0.01。
α愈小，假阳性愈小，所需病例数愈多。
II类误差（假阴性误差，β）：
β值常定为0.1；
0.2。
β愈小，1－β愈大，把握度愈大，所需病例数愈多。
通常，α值定为0.05，β值定为0.2，已能满足统计学要求。
由此可见，只有设立对照组才能利用二类误差的概念，评价两药之间疗效出现的差别是否为假阳性误差，是否具有统计学显著意义，以及判定这种显著意义的把握度有多大。
对照药的选择
阳性对照药
临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。
•选同一家族中公认较好的品种
•选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。
阴性对照药（安慰剂）
•某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。
常用于轻症或功能性疾病患者。
•试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用。
•
安慰剂（placebo）
1.安慰剂效应（placeboeffect）
（1）安慰剂的药理效应−剂量效应相关性
镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率35%
（2）安慰剂的不良反应−剂量效应相关性
2.安慰剂在药物评价中的作用
（1）排除非药物因素的作用，降低假阳性
（2）监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性
（3）排除精神作用在治疗中的作用
（4）排除疾病本身的自发变化
使用安慰剂对照的注意事项
1.应在有经验临床药理医生与/或有经验临床医生指导下进行。
2.试验前应制订病例选择标准与淘汰标准。
急、重病人不设安慰剂对照。
应确保危重病人不被选入试验对象，并规定终止试验的指征。
3.在设立安慰剂对照的临床试验中，应对受试者进行医疗监护。
4.参加试验的医生、护士应经过临床药理培训，掌握必要的随机对照临床试验知识。
临床研究病例数的估计
2002年12月SFDA发布的《药品注册管理办法》规定：
药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。
最小病例数要求：
●I期临床试验：
20至30例。
●II期临床试验：
100例。
需进行盲法随机对照试验100对（即试验药与对照药各100例）。
●III期临床试验：
300例。
可试验组与对照组各100例（100对），另200例试验药进行开放试验。
●IV期临床试验：
2000例，开放试验。
根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：
n=[P1×
（100-P1）+P2×
（100-P2）/（P2-P1）2]×
f（α，β）
n=估算的应试验病例数
P1=标准药（对照药）估计有效率
P2=试验药预期优于标准药时的有效率
α=一类误差（常定为0.05）
β=二类误差（常定为0.10,1-β=0.90）
病例数n=[P1×
假设：
P1＝90％，P2＝95％，α＝0.05，β＝0.10
则n=[90×
10＋95×
5/（95-90）2]×
10.5＝578
对照试验类型
平行对照试验
（随机双盲或随机开放对照设计）
交叉对照试验
（自身交叉或拉丁方设计）
二组比较
二药比较（设二个治疗组）
治疗组A
治疗组I（先A药后B药）
对照组B
治疗组II（先B药后A药）
三组比较
三药比较（设三个治疗组）
治疗组I（A→B→C）
治疗组B
治疗组II（C→A→B）
对照组C
治疗组III（B→C→A）
四组比较
四药比较（设四个治疗组）
治疗组I（A→B→C→D）
治疗组II（D→A→B→C）
治疗组A+B
治疗组III（C→D→A→B）
治疗组IV（B→C→D→A）
随机化（Randomization）
随机化是指将病例分配进入试验药组或对照药组不以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号入组。
其目的为排除分配误差，使病例或试验对象均匀分配到各试验组。
常用的随机方法有：
•掷币法
•随机数字法
•区组随机化--采用区组随机表
•区组随机表（0~19）
11191559061372
ABBBBABABA
A1B1B2B3B4A2B5A3B6A4
1611218417108314
BAABABABAA
B7A5A6B8A7B9A8B10A9A10
盲法试验（BlindTrialTechnique）
•单盲法试验SingleBlindTrialTechnique
•双盲法试验DoubleBlindTrialTechnique
•双盲、双模拟法试验Double-blind，Double-dummyTrialTechnique
盲法试验准备工作
1.制备用于双盲试验的试验药与对照药，标以A药、B药或不标明A药、B药，只标明入试病例序号。
2.编随机表
盲底分别2个信封，由试验负责医师与试验申办单位分别保存，试验结束后全部病例报告表（CRF）验收后启盲（或总结后启盲）。
必要时由试验负责医师启盲，需通知和试验申办单位。
3.药盒上编号（病人序号）
4.试验人员通过培训，掌握随机双盲试验方法与注意事项
5.有确保受试者安全的措施。
病人的依从性（Patientcompliance）
病人能否按规定服药
•忘服
•未能按要求服药
•自动减量或停药
•加服其他药物
解决方法
•病人充分理解，给予合作
•加强管理
•方案中设计门诊病例最好不超过1/3
疗效评价标准
我国新药有效性评价采用4级评定标准：
痊愈（Cure）：
症状、体征、实验室（化验等）检查与专业特异指标均转为正常。
显效（MarkedlyImprovement）：
以上4个方面之一未恢复正常。
进步（Improvement）：
有2个方面未恢复正常。
无效（Failure）：
治疗3天后无变化或恶化。
以痊愈＋显效的病例数统计有效率。
不良事件与所试药物之间关系的判定
5级标准评定
7级标准评定
与药物有关
很可能与药物有关
可能与药物有关
可能与药物无关
与药物无关
很可能与药物无关
Karch与Lasagna提出不良反应判定标准
（1）该反应的出现符合用药后合理的时间顺序，或出现反应时，体液或组织中已有相应的药物浓度；
（2）该反应符合所疑药物已知的反应类型；
（3）该反应在停药后改善，重复给药又再现。
很可能有关
（1）该反应的出现符合用药后合理的时间顺序；
（3）停药后该反应得到改善；
（4）病人的临床状态不能合理解释该反应。
可能有关
（3）病人的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应。
可能无关
不符合上述标准的任何反应。
方案设计中出现的问题
目的不明确
入选标准设置不当或不全
病例排除或剔除标准不全
诊断标准无依据
试验设计无统计人员参加
各中心病例分配不均匀
未考虑盲法
对照药选择不当
非随机
给药剂量与推荐剂量不符
疗效判断标准无依据
缺乏客观疗效观察指标
不良反应观察指标不全
研究流程不合理
CRF设计不合理
临床试验标准操作规程（SOP）
试验前
一、试验前需得到SDA同意进行临床试验的批文。
二、要求申办单位提供临床试验样品被地方药品检验所检验合格的证书。
三、复习文献（同时考虑本单位目前所承担的任务、该试验要求完成日期来确定是否同意接受此项临床试验）。
四、与申办单位签订合同。
五、与申办者讨论并修订临床试验方案、病例报告表、知情同意书并签署试验方案。
六、将临床试验方案报送伦理委员会审批，报送材料包括临床试验方案，病例报告表、知情同意书及向伦理委员会申请审批的申请表，并等待批准。
七、确定参加本项临床试验的临床试验研究人员，包括主要研究者、足够的医学和实验室研究人员。
八、确定协作单位
参加本项II期临床试验单位应具备下列条件：
1）有符合GCP资格要求的临床试验组织机构与指导医师，能掌握临床医学与临床药理学基本知识及研究技能。
2）具有标准化实验室、临床检验室及相应的设备。
3）参加试验的医师符合GCP的资格要求。
4）该单位在国内具有一定的影响、水平。
5）有较好的协作精神，能严格执行临床试验方案。
九、召开临床协作会议，讨论临床试验方案、学习赫尔辛基宣言、GCP指导原则及有关药政规定。
十、申办单位确定监视员，各临床参加单位记录监视员的姓名、单位、电话（24小时均可找到的电话），以便有严重不良事件发生时24小时内报告申办者。
十一、准备临床试验的SOP、流程图。
十二、检查试验药品，包括药名、规格、批号、含量、有效期、生产厂家等标记是否齐全，质量与数量是否符合要求；
熟悉试验药物的性质、药效及安全性。
十三、试验药品由责任心强的专门人员保存和分发。
十四、试验前获取受试者自愿签署的知情同意书。
十五、检查急救设备和急救药品，并确保它们处于可用状态。
试验中
一、临床试验小组严格执行试验方案、标准操作规程及流程图，并按时检查。
二、试验研究人员不得在试验中随意修改试验方案。
三、如果有必要对研究方案进行修改，必须获得主办单位和主要研究者的同意，修改后的方案需报伦理委员会批准。
伦理委员会批准的修改方案应与原方案一同保存在档案文件中。
四、试验中研究人员不得进行调整或变动。
如有变化应报告主要研究者和主办单位。
五、试验药品的使用应处于严格的控制中，药品的使用情况应由研究者给予明确的记录。
六、涉及原始数据的所有试验步骤应进行详细和准确的记录，记录的结果应具有逐步回推的特点，从而可以确定试验时数据的质量及确保试验数据的完整性和准确性。
七、研究者必须将试验中出现的严重不良反应事件迅速报告给主办者和主要研究者，并由主要研究者负责在事件发生后的24小时内报告给研究方案规定的地方药政管理部门。
八、研究者应与监视员或CRO人员按照GCP指导原则的要求保持密切接触。
九、试验中按期召开临床试验协作会议。
十、研究者和主办者应确定在何地、由谁进行数据的统计工作，数据分析应在试验的中期和后期进行。
十一、研究者应随时准备接受来自主办者或药政管理部门对试验数据的检查或审查。
试验结束后
一、每一临床试验单位（小组）必须总结出在本单位（小组）进行的临床试验报告，并连同所有的病例报告表、临床分离菌呈交给主要临床试验中心（组长单位）。
二、组长单位的研究人员全面复核病例报告表、统计人员完成电脑数据统计，并提供图、表表示。
三、所有上述资料由主要研究者和来自主办者的审查员进行核实验收。
四、主要研究者负责临床试验的质量及最终的临床试验总结报告。
五、主办者负责将来自主要研究者的临床试验报告等资料上报给国家药品监督管理局。
六、所有的新药资料包括文件、试验方案、病例报告表、总结报告等，保存在主要临床研究中心的专门档案中，保存日期应符合国家药品监督管理局的规定。
七、准备在药品审评会议上对临床试验报告的结果进行答辩。
八、要求申办单位提供审评通过的生产批件的复印件，并归档保存。
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