本科毕业论文注射用奥美拉唑钠可见异物和有关物质异常研究论文Word文档下载推荐.docx
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关键词：
奥美拉唑钠；
可见异物；
有关物质；
胶塞；
Studyofvisibleparticlesoutofspecificationandrelatedsubstanceabnormalityofomeprazolesodiumforinjection
Abstract
Researchbackground:
ThevisibleparticleswasoutofspecificationandtherelatedsubstanceincreasedtoofastduringstorageinOmeprazolesodiumforinjection.
Researchtarget:
Tosolvetheproblemofvisibleparticlesoutofspecificationandincreasedrelatedsubstancetoensurethesafetyandstabilityofomeprazolesodiumforinjection.
Researchmethod:
BasedonReferencelisteddruganalysis,thefirstgenericdruganalysis,literaturesearch,theproblemdruganalysis,highriskfactorsandmediumriskfactorsthroughriskassessment,wedesignedthreeexperimentstostudythestabilityoftheomeprazolesodiumsolution,thecompatibilityofrubberstopperswithomeprazolesodium,andtherelationshipbetweenproductmoistureandrelatedsubstanceafterlyophilization,whichweretheimpactoflowtemperatureandnitrogenheadspaceupontheomeprazolesodiumsolutionstability,thecompatibilityofrubberstoppersandomeprazolesodium,andtheimpactofresidualmoisturereleasedfromrubberstoppersaftermoistheatsterilizationuponthemoistureandlevelofrelatedsubstance.
Researchresult:
Theomeprazolesodiumsolutionwasstablefor4hoursunderprotectionoflowtemperatureandnitrogenheadspace,whiletherelatedsubstanceincreasedquicklyafter30minuteswithouttheprotectionoflowtemperatureandnitrogen.TheEuropesourcedstopperAandtheEuropesourcedstopperBshowedgoodcompatibilitywithOmeprazolesodium,whiletheAsiasourcedstopperCandtheAsiasourcedstopperDhadpoorcompatibilitywithOmeprazolesodiumandweredisqualified.Accelerationstabilitystudyindicatedthattheproductmoistureincreasedduringstorage.Drierresultedinslowerincreaseofproductmoisture.Therelatedsubstancealsoincreaseduponstorage.Drierstopperwasassociatedwithquickerincreaseofrelatedsubstance,whilethelesshotairdriedstopperwouldresultinslowerincreaseofrelatedsubstance.Therelatedsubstanceofthebatchinwhichthestoppersweredried6cyclesincreasedfrom0.2%to1.0%,whiletherelatedsubstanceoftheotherbatchinwhichthestopperswerewithouthotheatdryingonlyincreasedfrom0.2%to0.6%.Therelatedsubstanceisstillwithinthespecifitionevenaftertheacceleration.
Researchconclusion:
Thelowtemperatureandnitrogenheadspacehadaverypositiveimpactuponomeprazolesodiumsolution.Butylrubberstopperwasoneofthecriticalfactorsaffectingthevisibleparticlesofomeprazolesodiumforinjection.Theresidualmoisturereleasedfromtherubberstopperswasgraduallyabsorbedintotheomeprazolesodiumfreezedriedpowder,andresultedintheincreaseofproductmoisture.Theresidualmoistureofrubberstoppersaftermoistheatingsterilizationalsoplayedanimportantroleonthestabilityoftheproduct.Thelowproductmoisturecausedthequickerincreaseinrelatedsubstanceduringshelf-life.Theupdatedriskassessmentshowedthattheriskwasreducedtolowaftertakingriskreductionmeasures.
Keywords:
Omeprazolesodium,visibleparticle,Relatedsubstance,stopper
目 录
第1章引言
1.1.研究背景
奥美拉唑（Omeprazole），在中国上市的产品商品名为洛赛克（Losec）,由瑞典阿斯特拉（Astra）公司于1979年合成【1】，1979年4月提出奥美拉唑化合物专利申请【2】，1982年应用于临床，1984年2月提出奥美拉唑的碱性盐专利申请，1988年2月在瑞典上市，是第一代胃粘膜壁细胞质子泵H+,K+-ATP酶抑制剂。
1999年，瑞典阿斯特拉（Astra）公司与英国捷利康公司合并为阿斯利康公司。
奥美拉唑（Omeprazole）凭借其良好的疗效和安全性，成长为一种重磅炸弹级药物。
在中国国内市场方面，广州标点医药信息有限公司《中国化学制药行业数据研究报告2011年度》的统计信息显示，根据米内网重点城市样本医院购药数据统计，2010-2011年度医院临床用药中购进第一名是氯化钠，第二名即是奥美拉唑。
2010年奥美拉唑占整个临床用药市场份额的1.37%；
2011年奥美拉唑占整个临床用药市场份额的1.19%【3】。
中国国内首家上市的注射用奥美拉唑钠为江苏奥赛康药业股份有限公司的奥西康，该产品有两种规格，分别为40mg（国药准字H20059053）规格和20mg规格（国药准字H20059052）。
查询国家食品药品监督管理局国产药品数据库，截止2012年12月9日，注射用奥美拉唑钠的批准文号多达141个【4】。
奥美拉唑的化学结构式为：
分子式：
C17H19N303S
分子量：
345.42
奥美拉唑是一对活性旋光对映体的消旋混合物，半衰期为0.5-1小时，人体给药后吸收迅速，注射后1min可分布全身，血浆蛋白结合率约为95%，口服后就会完全代谢，代谢产物主要是羟化物，砜和硫化物。
口服或静注6小时60%代谢物经肾排除【5】。
奥美拉唑是一种弱碱性物质，本身无活性，在胃壁细胞内小管这一高酸性环境中被浓缩转化为活性物质，抑制H+,K+-ATP酶,临床上主要用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征的治疗【6】。
奥美拉唑在水中不溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。
临床上制成奥美拉唑肠溶片、奥美拉唑肠溶胶囊口服剂型和注射用奥美拉唑钠静脉注射剂型。
奥美拉唑制成钠盐后，在水中的溶解性大大改善，但在水溶液状态下的稳定性较差，易受pH、光线、温度、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素的影响，故制成冻干粉针剂，去除水分，阴凉贮存。
由于多种原因，某公司的注射用奥美拉唑钠易在储存过程中出现可见异物超标、有关物质升高过快等问题。
1.2.研究目的与意义
通过本次研究，不仅解决了注射用奥美拉唑钠储存过程中可见异物超标、有关物质升高过快等问题，保证产品的安全性和稳定性，而且提高了对注射用奥美拉唑钠产品和生产工艺的理解，建立起能保证产品质量的控制策略，对生产过程中可能影响产品可见异物和有关物质的变量进行更好的控制，将初始评估为高风险和中风险的项目风险降低到低风险水平。
第2章
研究设计
2.1研究方法
2.1.1参照药品分析
参照药品（ReferenceListedDrug）为洛赛克。
购买三批洛赛克样品，根据其包装规格和说明书，发现洛赛克静脉注射剂型有两种处方，分别用于静脉推注【7】和静脉滴注【6】，其中静脉推注用途的包装组合附带一支溶媒，具体信息如下表。
表2-1洛赛克处方信息简表
序号
项目
洛赛克一
洛赛克二
1
规格
40mg
2
批准文号
国药准字H20030945
国药准字H20033394
3
用途
静脉推注
静脉滴注
4
处方
一瓶冻干物质和一支安瓿溶媒。
每瓶冻干物质含奥美拉唑钠42.6毫克，相当于奥美拉唑40毫克。
每瓶含氢氧化钠适量以调节pH值。
每支安瓿含一水合枸椽酸5毫克（调节pH值）、聚乙二醇4004克和注射用水至10毫升。
每瓶含奥美拉唑钠42.6mg（相当于奥美拉唑40mg），二水合乙二胺四醋酸二钠1.5mg以及调节pH值的氢氧化钠适量。
5
用法
洛赛克注射剂（静脉注射）40毫克应缓慢静脉注射。
洛赛克注射剂（静脉注射）可通过将10毫升专用溶媒注入装有奥美拉唑冻干物质的小瓶中获得（不可使用其它溶媒）。
如果配制方法不正确可能会变色。
洛赛克注射剂（静脉注射）配制后应缓慢注射至少2.5分钟，最大速率每分钟4毫升．配制后应在4小时内使用。
洛赛克注射剂（静脉滴注）40mg应在20一30分钟或更长时间内静脉滴注，瓶中的内容物必须溶于100毫升0.9氯化钠注射液或100毫升5%葡萄糖注射液中。
将奥美拉唑冻干粉完全溶于100毫升09％氯化钠注射液或100毫升5％葡萄糖注射液中获得。
40mg奥美拉唑溶于5％葡萄糖注射液后应在6小时内使用，而溶于0.9％氯化钠注射液后可在12小时内使用。
6
有效期
未拆封包装（硬纸盒）：
室温不超过25℃，2年。
对洛赛克处方进行分析，静脉推注的冻干粉针处方中无二水合乙二胺四醋酸二钠，但静脉滴注的冻干粉针处方含二水合乙二胺四醋酸二钠1.5mg每瓶。
静脉推注的产品附带专用溶媒，每支10ml，含一水合枸椽酸5毫克（调节pH值）、聚乙二醇4004克和注射用水，但静脉滴注产品无专用溶媒，临床使用方法为溶于100毫升0.9氯化钠注射液或100毫升5%葡萄糖注射液中，然后静脉滴注给药。
对洛赛克内包材进行研究。
检测玻璃瓶材质的方法为检测三氧化二硼的含量。
根据国家食品药品监督管理局国家药品包装容器（材料）标准（试行）《高硼硅玻璃管制注射剂瓶》YBB00292005-1和《中性硼硅玻璃管制注射剂瓶》YBB00292005-2，三氧化二硼含量在8%和12%之间的为中性硼硅【8】，三氧化二硼含量不低于12%的为高硼硅【9】。
检测管制注射剂瓶、丁基橡胶塞来源的方法为将洛赛克管制注射剂瓶、丁基橡胶塞样品与各主要管制注射剂瓶、丁基橡胶塞供应商的样品进行对比分析，并送供应商工厂进行辨别确认。
获得数据如下表。
表2-2洛赛克内包材信息简表
内包材
批号一
批号二
批号三
供应商
管制注射剂瓶
中性硼硅玻璃管制注射剂瓶，10ml
欧洲来源
丁基橡胶塞
注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞，
直径20mm
欧洲来源胶塞A
对洛赛克产品水分、碱度、有关物质和可见异物进行检测，获得数据如表2-3。
表2-3洛赛克质量信息简表
水分
4.5%
4.2%
4.6%
碱度
10.9
11.0
有关物质
0.5%
0.4%
可见异物（个）
共5瓶
2.1.2首仿药品分析
首仿药品为江苏奥赛康药业股份有限公司生产的注射用奥美拉唑钠冻干粉针，商品名为奥西康。
购买三批奥西康样品，根据其包装规格和说明书，发现奥西康静脉注射剂型有两种规格，分别为40mg、20mg，均为静脉滴注，其中40mg规格的包装组合附带一支溶媒【10】，具体信息如表2-4。
表2-4奥西康处方信息简表
奥西康
国药准字H20059053
每支安瓿含氯化钠90mg和注射用水至10毫升。
静脉滴注。
临用前将10ml专用溶剂注入冻干粉小瓶中，禁止用其他溶剂溶解。
溶解后及时加入0.9%氯化钠注射液100ml或5%葡萄糖注射液100ml中稀释后供静脉滴注。
经稀释后的奥美拉唑钠溶液静注时间不得少于20分钟。
本品溶解和稀释后必须在4小时内用完。
密闭，凉暗处（避光，并不超过20℃），密闭保存。
有效期24个月。
对奥西康处方进行分析，静脉滴注的冻干粉针处方中无二水合乙二胺四醋酸二钠，与洛赛克静脉推注的冻干粉针处方一致，但专用溶媒却不一致，洛赛克为聚乙二醇400溶液，而奥西康为0.9%氯化钠注射液；
同时临床用法也不一致，洛赛克（国药准字H20030945）可用于静脉推注，而奥西康只能用于静脉滴注给药。
对奥西康内包材进行研究。
检测管制注射剂瓶的方法为将奥西康管制注射剂瓶样品与各主要管制注射剂瓶的样品进行对比分析，并送供应商工厂进行辨别确认。
获得数据如表2-5。
表2-5奥西康内包材信息简表
玻璃瓶供应商E
——
奥西康所选用的管制注射剂瓶材质与洛赛克一致，均为中性硼硅玻璃。
对奥西康产品水分、碱度、有关物质和可见异物进行检测，获得数据如表2-6。
表2-6奥西康质量信息简表
5.1%
4.7%
5.6%
0.7%
0.8%
0.6%
2.1.3问题药品分析
问题药品为注射用奥美拉唑钠（备注：
本论文的问题药品不特指某家公司的产品。
），规格为40mg，冻干粉针剂，其详细信息为：
表2-7问题药品处方信息简表
详细信息
一次40mg,每日1～2次。
临用前将本品溶于100ml0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中，本品溶解后必须在6小时内使用，静脉滴注时间应不少于20分钟。
从处方分析来看，问题产品与原研产品洛赛克（静脉推注）、首仿产品奥西康一致，均不含有二水合乙二胺四醋酸二钠。
奥美拉唑钠原料来源为锦州九泰药业有限责任公司，氢氧化钠来源为湖南尔康制药股份有限公司。
生产工艺为：
称取处方量奥美拉唑钠原料，加2～10℃注射用水至处方规定量，用1M的NaOH溶液调节pH至11.0～12.0，搅拌10分钟。
用洁净压缩空气作动力，经两道0.2μm孔径的聚醚砜材质的囊式过滤器除菌过滤，用旋转活塞式陶瓷泵灌装、半加塞，进箱、冷冻干燥、全压塞、出箱、轧盖、目检、贴签、包装。
灌装装量为2.0g±
4%。
进箱时冻干箱搁板硅油进口温度为2～10℃，低温预冻，然后缓慢升温，升华干燥，升华干燥完成后，步入解析干燥，压塞，冻干完成。
生产线配料罐、管道和灌装针头的材质均为316L型不锈钢，灌装软管的材质为硅胶软管，316L型不锈钢与硅胶软管均为十分惰性的材料，耐碱性溶液。
灌装的装量控制方法为旋转活塞泵，泵体和泵芯的材质为陶瓷，与首仿药品奥西康一致，但与参照药品洛赛克不同。
直接接触药品的内包装材料如表2-8。
表2-8问题药品内包材信息简表
高硼硅玻璃管制注射剂瓶
亚洲来源玻璃瓶供应商F
药用卤化丁基橡胶塞
亚洲来源胶塞D
将直接接触药品的内包装材料与原研产品洛赛克、首仿产品奥西康进行对比分析，得知管制注射剂瓶材质和丁基橡胶塞来源均不相同。
内包装材料的处理工艺为：
管制注射剂瓶须经清洗、干热灭菌除热原，冷却后使用；
其工艺流程为：
上料—超声波清洗，循环水冲洗外壁3次，循环水冲洗内壁2次，压缩空气吹洗内壁1次，注射用水冲洗内壁1次，压缩空气吹洗内壁2次，压缩空气吹洗外壁3次—隧道烘箱预热段—加热段灭菌、除热原—冷却段—转盘出料。
玻璃注射剂瓶处理工艺参数为：
Ø
注射用水温度：
60±
10℃；
注射用水压力:
0.3～0.7MPa；
循环水温度：
50～70℃；
循环水压力：
0.3～0.7MPa；
压缩空气压力：
隧道烘箱加热段温度：
310±
洗瓶机生产速度为≤350瓶/分钟。
生产用丁基橡胶塞须经清洗、硅化、灭菌、干燥，冷却后使用；
胶塞除外包装，传入胶塞清洗间，采用全自动湿法超声波清洗机进行清洗、硅化、灭菌、干燥处理。
易开铝塑组合瓶盖须经灭菌、干燥，冷却后使用。
丁基橡胶塞灭菌条件：
121±
1℃，30min;
易开铝塑组合盖灭菌条件：
1℃，15min（F0≥12）。
取三批问题产品，检测水分、碱度、有关物质和可见异物项目，数据如表2-9。
表2-9问题药品质量信息简表
1.9%
2.9%
2.5%
2.1.4文献查询分析
在注射用奥美拉唑钠稳定性的处方研究方面，向飞军、李少珊、姚晓晓在《抗氧剂对注射用奥美拉唑钠稳定性的影响》【11】论文中研究了抗氧剂硫代硫酸钠、维生素C、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和盐酸半胱氨酸对注射用奥美拉唑钠稳定性的影响，研究表明：
抗氧
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