执业药师《药学专业知识一》第十一章药品质量与药品标准十二Word格式文档下载.docx
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构效关系:
B内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团,与细菌作用时,B一内酰胺环开环与细菌发生酰化作用,抑制细菌的生长。
稳定性:
B一内酰胺是由四个原子组成,环的张力比较大,使其化学性质不稳定,易发生开环导致失活。
依据与β内酰胺环稠合物结构的不同,可将肛内酰胺的抗生素分成:
1.青霉素类;
2.头孢菌素类;
3.单环B一内酰胺类:
氧青霉烷类、青霉烷砜类、碳青霉烯类、单环p一内酰胺类。
1.青霉素类
青霉素类药物包括天然青霉素和半合成青霉素。
结构通式
结构特征
青霉素类结构特征:
由B一内酰胺环、四氢噻唑环骈合成双环结构,6位具有酰胺侧链。
分子中有3个手性碳,构型为2s,5R,6R。
2位存在羧基,可以与碱金属离子成盐,可制成碱金属盐供注射用。
四元环与五元环骈合具有较大的分子张力,在酸性或碱性条件下,均可发生B一内酰胺环发生裂解,生成青霉酸、青霉醛和青霉胺。
因此,青霉素不能和如氨基糖苷类抗生素等碱性药物合用。
青霉素通常是指青霉素G,是天然的青霉素,也被称为苄基青霉素,是第一个在临床使用的抗生素。
结构特征:
B-内酰胺环并四氢噻唑环,2一羧基、3、3-=甲基、6-氨基(6一氨基青霉烷酸),氨基被苯乙酰化。
青霉素具有缺点
(1)对酸碱均不稳定:
不耐酸,不能口服;
不耐碱,不能制备成水针剂注射剂,需要制备成粉针剂;
(2)不耐酶:
细菌易产生耐药的B.内酰胺酶,破坏B-内酰胺环,对青霉素产生耐药性。
(3)过敏反应和交叉过敏:
生物合成中产生的杂质蛋白r,及生产、贮存过程中产生的杂质青霉噻唑高聚物会引起过敏反应。
由于青霉噻唑基是青霉素类药物所特有的结构,因此青霉素类药物这种过敏反应是交叉过敏反应。
(4)抗菌谱窄:
青霉素只对G+的细胞壁有抑制作用。
半合成青霉素:
药名词干“西林”
耐酸、耐酶、广谱、可口服;
将青霉素6.酰胺侧链以不同的结构置换可以得到具有各种特点的半合成青霉素。
本考点的学习方法是与青霉素G对比:
(1)药物名称记词干“西林”,双环基本结构;
(2)结构特点记与青霉素的区别(6位不同取代基)
半合成青霉素的结构特点:
耐酸青霉素:
6位侧链引入吸电子基团,如引入苯氧乙酰氨基,得到非奈西林,可以口服使用;
广谱青霉素:
侧链酰基a位引入极性大亲水性基团,如引入氨基,得到氨苄西林为可口服的广谱的抗生素;
耐酶青霉素:
侧链弓l入体积大的基团,药物与p.内酰胺酶活性中心的结合,阻止酶的进攻,保护B-内酰胺环不被破坏,如苯唑西林为耐酶可以口服的药物。
非奈西林
肇琏西辣
氨苄西林结构特征:
与青霉素对比6一侧链引入氨基,可以口服,但生物利用度低。
水溶液不稳定,在室温放置24h生成无抗菌活性的聚合物。
若含有磷酸盐、山梨醇、硫酸锌、二乙醇胺等时,会发生分子内成环反应,生成2.5-吡嗪二酮。
作用:
广谱青霉素类,可口服。
氨苄西林
阿莫西林结构特征:
氨苄西林6.侧链的苯环对位引入羟基;
可以口服,生物利用度比氨苄西林高。
水溶液聚合速度比氨苄西林更快。
不能与含磷酸盐山梨醇、硫酸锌、二乙醇胺等同时存在。
同氨苄西林,可口服。
哌拉西林结构特征:
在氨苄西林的氨基引入极性较大的哌嗪酮酸,引入极性大基团,改变抗菌谱,可抗铜绿抗假单孢菌。
2.头孢菌素类
结构通式:
基本母核为B-内酰胺环骈合氢化噻嗪环,为至关重要抗菌活性药效团。
2个手性碳,6R、7R。
头孢菌素类稳定性:
耐酸性:
头孢菌素类稠合体系受到的环张力小,比青霉素稳定;
对酸较稳定,可口服;
天然的头孢菌素活性低,通过结构改造得到半合成头孢菌素,临床用的均为半合成品。
7氨基头孢烷酸(7-ACA)一一半合成头孢类的原料
半合成头孢菌素
考点学习方法
要求掌握7个药物
1.药物名称记词干“头孢”;
2.重点掌握头孢氨苄;
3.其它药结构特点记住与头孢氨苄的区别(3位和7位有不同取代基);
4.药物各自的特点。
半合成头孢菌素前已有四代头孢菌素问世。
代表性药物:
头孢氨苄、头孢唑啉、头孢克洛、头孢呋辛、头孢哌酮、头孢曲松、头孢吡肟。
头孢氨苄(第一代头孢菌)
B.内酰胺环骈合氢化噻嗪环,3位甲基,7位侧链同氨苄西林;
在酸性条件下稳定,可以口服。
对革兰氏阳性菌强于阴性菌。
头孢唑林(第一代头孢菌)
3位1,3,4-噻二唑杂环,C-7位四氮唑杂环;
临床上主要用于治疗敏感菌所致的胆道感染、葡萄球菌引起的心内膜炎、腹膜炎,以及外科手术的预防感染和移植手术的预防感染。
头孢克洛(第二代头孢)
结构特征:
头孢氨苄的3位CI(氯)取代,亲脂性增强,口服吸收优于头孢氨苄。
头孢呋辛(第二代头孢)
7位.顺式的甲氧肟基、呋喃环,C-3位为氨基甲酸酯。
口服吸收不好,必须注射给药。
将2位羧基成酯后,可以口服。
如头孢呋辛酯
头孢哌酮(第三代头孢)
3位硫代甲基四氮唑杂环,7位氨基上哌嗪二酮(同哌拉西林);
作用:
抗菌活性高,对绿假单胞菌作用较强。
头孢睦松(三代头孢)
7位顺式的甲氧肟基,耐酶;
7位氨基噻唑;
3位1,2,缸三嗪.5,缸=酮,酸性强;
产生独特的非线性剂量依赖性药代动力学性质。
能通过脑膜到达脑脊液中达到治疗浓度。
单剂可治疗单纯性淋病。
头孢吡肟(四代头孢)
7位同头孢曲松;
3位引入氢化吡咯季铵基团,
迅速穿透细菌的细胞壁,对大多数的革兰阳性菌和革兰阴性菌产生高度活性。
3.其他类
包括:
单环B一内酰胺、氧青霉烷类、青霉烷砜类和碳青霉烯类。
(1)氧青霉烷类
代表药:
克拉维酸
氢化异嗯唑,6位无酰胺侧链
D一内酰胺酶抑制剂,与p一内酰胺酶中亲核基团发生不可逆的烷化反应,使B一内酰胺酶彻底失活。
是一种“自杀性”的酶抑制剂。
临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成的复方制剂,可使阿莫西林增效130倍。
所以克拉维酸又称抗菌增效剂。
(2)青霉烷砜类
代表药:
舒巴坦
舒巴坦
青霉烷酸,S氧化成砜;
为广谱的、不可逆竞争性p-内酰胺酶抑制剂。
活性比克拉维酸低,但稳定性却强得多。
舒巴坦头与孢哌酮复方制剂可增强头孢哌酮对B-内酰胺酶的稳定性,联合后的抗菌作用是单独头孢哌酮的4倍。
(3)碳青霉烯类
亚胺培南、美罗培南
亚胺培南
亚胺培南
p-内酰胺环与二氢吡咯环并合成双环,与青霉素对比,用亚甲基取代了噻唑环的硫原子,C2-C3双键,(亚胺甲基..亚胺培南);
对大多数B内酰胺酶高度稳定,对脆弱杆菌、铜绿假单胞菌有高效。
亚胺培南单独使用时,在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。
在临床上亚胺培南通常与肾肽酶抑制剂西司他丁钠合并使用。
西司他丁作为肾肽酶抑制剂,保护亚胺培南在肾脏中不被肾肽酶破坏。
美罗培南
碳青霉烯类药物
羹罗墙南
碳青霉烯、4一甲基;
广谱碳青霉烯类抗生素,对肾脱氢肽酶稳定,可以单方使用,不需并用酶抑制剂。
对许多需氧菌和厌氧菌有很强的杀菌作用,其作用达到甚至超过第三代头孢菌素类。
(4)单环p~内酰胺类
氨曲南,全合成
单环8.内酰胺,N-有取代基,为吸电的磺酸基,C-2位的a-甲基可以增加氨曲南对B-内酰胺酶的稳定性;
p-内酰胺类抗生素。
由氨基糖(单糖或双糖)与氨基醇形成的苷。
此类抗生素含多个羟基为极性化合物,水溶性较高,脂溶性较低,口服给药时吸收不足10%,须注射给药;
代表药阿米卡星。
阿米卡星卡那霉素(非考点)
为半合成抗生素,由卡那霉素(天然)引入L一
(一)型氨基羟基丁酰胺基(有立体位阻)而得到,突出优点是对各种转移酶都稳定。
对有耐药的铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌均有显著作用。
(三)大环内酯类抗菌药物
大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类显弱碱性抗生素。
有一个十四元或十六元内酯结构大环,通过内酯环上羟基与去氧氨基糖或6一去氧糖缩合成碱性苷。
1.红霉素
红霉素
红霉素有A、B、C三种成分,通常指的是A,14元红霉内酯环,环内无双键;
9位羰基;
稳定性:
9位羰基,在酸性条件下与6位、12位易发生分子内脱水环合。
对6位和9位进行修饰,可提高稳定性,得到半合成衍生物,结构修饰后耐酸的衍生物共3个。
2.罗红霉素
罗红霉素
是红霉素9位肟的衍生物,可以阻止C.6羟基与C-9羰基缩合,增加对酸稳定性;
具有最佳的治疗指数,副作用小,抗菌作用比红霉素强6倍,在组织中分布广,特别在肺组织中的浓度比较高。
3.克拉霉素
亮拉霉素
红霉素6位羟基甲基化,使与C一9羰基无法形成半缩酮,可耐酸,血药浓度高而持久。
4.阿齐霉素
弼齐霉素
将N原子引入到C9-Cl0大环,第一个环内含氮的十五元环大环内酯(考点);
具很好药代动力学性质,在组织中浓度较高,半衰期长。
(四)四环素类
天然四环素包括:
四环素、金霉素、土霉素,为广谱抗生素。
5位:
Rl=-H
Rl=-OH
四环素稳定性:
H2
7位:
R=-Cl金霉素
R=-H土霉素
R=-H四环素
1.在干燥条件下其固体比较稳定,但遇日光可变色
2.酸碱条件下均不稳定
(1)酸性条件下,C-6上羟基无活性橙黄色脱水物
(2)pH2-4酸性条件下,C-4上二甲氨基发生差向异构化,差向异构体,毒性大。
土霉素由于存在C-5羟基与C-4二甲胺基之间形成氢键,而难于差向异构化。
金霉素由于C-7氯原子的空间排斥作用,比四环素更易发生比四环素更易发生差向异构化。
(3)碱性条件下,C-6上羟基发生分子内亲核进攻,导致C环开环,生成内酯,活性降低
3.羟基、烯醇羟基、羰基与金属螯合生成不溶性络合物,如钙离子形成四环素牙,孕妇/『L童不宜服。
将6位羟基或甲基除去,得到稳定的半合成四环素(多西环素、米诺环素)。
多西环素
,稳定性大有提高,强于土霉素。
米诺环素
四环素除去C-6的甲基和羟基,C-7引入二甲氨基;
对酸稳定,不发生脱水和重排。