扑炎痛的合成Word格式.docx
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本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。
由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。
【实验目的要求】
1.了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。
2.通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。
3.通过本实验，掌握反应中有害气体的吸收方法。
【实验原理】
【实验仪器和试剂】
1.实验仪器
抽滤装置图
2.原料规格及配比
原料名称
规格
用量
摩尔数
摩尔比
阿司匹林
药用
9g
0.05
1
氯化亚砜
CPbq.78.8℃
d=1.638
5ml
吡啶
CP
1滴
扑热息痛
8.6g
0.57
1.13
氢氧化钠
3.3g
0.078
1.55
丙酮
ARbq.56.5℃
6ml
【实验步骤】
1.乙酰水杨酸氯的制备
在装有搅拌、回流冷凝器（上端加装氯化钙干燥管，排气管导入水中）、温度计的100ml三颈瓶中，加入止爆剂、阿司匹林9g、氯化亚砜5ml，滴入2滴吡啶，油浴缓缓加热，约在50min左右升至75℃，维持70~75℃，搅拌反应至无气体放出（约2~3小时），反应完毕改成减压蒸馏装置，用水泵减压。
减压蒸除过量的氯化亚砜后，冷却，得乙酰水杨酰氯，加入无水丙酮6ml，混匀密封备用。
2.贝诺酯的制备
在装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的100ml三颈瓶中，加入扑热息痛8.6g，加水50ml，搅拌下，于10~15℃缓缓加入4.5mol/L氢氧化钠水溶液18ml（氢氧化钠3.3g加水至18ml），降温至8~12℃，慢慢滴加上述制得的乙酰水杨酰氯无水丙酮液，（约20min滴毕），维持PH值为9~10。
20~25℃搅拌反应1.5~2h。
反应完毕，抽滤，水洗至中性，烘干得粗品。
粗品以体积分数为95%的乙醇（样品：
95%乙醇=1:
8）精制，约得精品5~7g，收率44%。
【其他合成路线】
这一合成方法利用了最原始的合成原料水杨酸和对硝基苯酚，降低了成本；
使两步酞化（水杨酸中经基的乙酞化和氨基的乙酞化）在最后一步完成，从而简化了操作步骤；
第一步酷化产率为80.8线，第二步催化氢化收率为90.4%，二乙酞化的产率为88.5%，三步总收率为64.6%，高于一般合成方法。
但实验中采用的溶剂甲苯有毒性及刺激性气味，实验过程中滴加的三氯氧磷为无色透明带刺激性臭气的液体，有较强毒性，故不采用此合成方法。
【方法改进】
1.
在制备阿斯匹林酰氯时，加入少量DMF作催化剂，就可在较低温度下将阿斯匹林转化为阿斯匹林酰氯。
改进后的工艺克服了原工艺的缺点，使阿斯匹林酰氯的质量和收率得到改进与提高。
在酯化反应时，改用扑热息痛钠盐和阿斯匹林酰氯在有机相中进行非均相反应。
这样就克服了直接用NaOH作缚酸剂导致酰氯水解，使酯化反应的收率提高，同时产品的质量亦有提高。
【问题和讨论】
1.本实验采用拼合反应，即两种具有生物活性的化合物通过共价键连接起来，进入体内分解成两个有效成分，以减小两种药物的毒副作用，得二者作用的联合效应。
2.本反应是无水操作，所用仪器必须事先干燥，这是关系到本实验是否能成功的关键。
在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，放出氯化氢和二氧化硫气体，刺激性、腐蚀性较强，若不吸收，污染空气，损害健康，应用碱液吸收。
3.为了便于搅拌，观察内温，使反应更加完全，可适当增加氯化亚砜用量至6~7ml。
4.吡啶仅起催化作用，用量不得过多，否则影响产品的质量和产量。
5.在反应过程中，注意控制反应温度在70~75℃为佳，不宜超过80℃。
反应温度太低，不利于反应进行，温度太高，氯化亚砜易挥发。
6.在减压蒸除氯化亚砜时应注意观察，防治水泵压力变化引起水倒吸。
若发现水倒吸进接受瓶，应立即将接受瓶取下，放入水槽中用大量水冲洗稀释。
切勿将接受瓶闭塞，因为氯化亚砜见水后分解放出大量氯化氢和二氧化硫气体。
【参考文献】
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人民卫生出版社,1997：
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45~46
[4]王秋芬,郑更修,张广友,等.消炎镇痛药贝诺酯的合成工艺改进（J）.山东化工,1998,6:
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[5]陈旭冰,陈光勇,等.贝诺酯的合成工艺改进（J）.大理学院学报,2009,6（8）:
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[6]尤启东.药物化学实验与指导（M）.北京:
中国医药科技出版社,2000.2,111~113
附：
参考文献：
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