第九章验证第一部分Word文件下载.docx
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４．再验证
再验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行验证。
在下列情况下需进行再验证：
（１）关键设备大修或更换。
（２）批次量数量级的变更。
（３）趋势分析中发现有系统性偏差。
（４）生产作业有关的变更。
（５）程控设备经过一定时间的运行。
但是，有些关键的工艺，由于其对产品的安全性起着决定性的作用，在设备规程没有更情况下也要求定期再验证，如产品的灭菌釜，正常情况下须每年作一次再验证。
又如，培养基灌装每年至少作两次验证。
第二节验证的内容
一、厂房设施的验证
药品生产企业的厂房与设施是指制剂、原料药、药用辅料和直接接触药品的包装材料生产中所需的建筑物以及工艺配套的公用工程。
为了消除混药和污染，或将这种可能性降至最低，必须有整洁的生产环境及与所生产药品相适应的厂房设施。
这包括规范化厂房及相配套的净化空气处理系统、通风、照明、水、气体、洗涤与卫生设施、安全设施等。
也就是指药品生产所需的环境条件。
厂房与设施验证内容：
就是与药品生产过程有直接联系的空调净化系统、水系统以及直接接触药品的工业气体。
同其它验证一样，厂房与设施的验证也是由设施的确认，仪器仪表的校正、监控等组成。
在新建或改造厂房时首先碰到就是厂房与设施的设计，因此做好设计的审查十分重要的。
它是以后验证工作的基础，并决定了以后开展的工作。
１．空气净化系统验证：
有测试仪器校正、安装确认、运行确认、环境监测等几个方面系统涉及的主要有：
空气处理设备（空调器）、除湿机、层流罩、洁净工作台等。
（１）空气净化系统安装确认所需文件有：
1.由质量部门及生产部门认可，经批准的环境洁净区平面布置图及空气流向，包括各房间的洁净度、气流流向，压差，温度、湿度要求，人流和物流流向。
②洁净区空调净化系统的描述及设计说明。
③测试记录和操作规程：
a.空调设备及风管的清洗规程和记录；
b.高效过滤器检漏试验和报告；
c.仪器及仪表检定记录；
d.空调净化系统操作规程及控制标准。
空调净化系统安装确认主要由工程部门完成。
（２）空调净化系统运行确认所需文件有：
①空调设备的运行调试报告；
②房间温度、相对湿度记录；
③房间静压差记录；
④高效过滤器风速及气流流型报告；
⑤空调调试及空气平衡报告；
⑥悬浮粒子和微生物的预检。
空调净化系统的运行确认主要由工程部门完成。
其内容有：
空调设备测试，高效过滤器的风速及气流流向，空调调试和空气平衡（包括：
风量测定及换气次数计算，房间压及温湿度测定），悬浮粒子和微生物的预测定。
（3）洁净度的测定：
①悬浮粒子的测定：
采用自动粒子计数法。
自动粒子计数法是把洁净室中径大于0.5um粒子按悬浮状态计数方法测定。
悬浮粒子洁净度监测的采样点数目及其布置应根据产品的生产工艺及生产工艺关键操作区设置。
一般高效过滤器装在末端（天花板）的空调净化系统及在层流罩下只需在工作区（离地0.7-1m处）设置测点即可，而高效过滤器装在空调器内的及亚高效过滤器（效率为＞95%）的空调净化系统除在工作区设置测点外，还需每个送风口处（离开风口约0.3m）设置一个测点。
《药品生产质量管理规范》（１９９８年修订）附录要求：
洁净室（区）在静态条件下检测尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。
静态测试：
洁净室（或洁净区）净化系统已处于正常运行状态，工艺设备已安装，洁净室（或洁净区）内没有生产人员的情况下进行测试。
动态测试：
洁净室（或洁净区）内已处于正常生产状态下进行测试。
2.活微生物测定
活微生物测定的目的是确定浮游的生物微粒浓度和生产微粒沉降密度，以此来判断洁净室是否达到规定的洁净度。
因此活微生物的测定有浮游菌和沉降菌两种测定方法。
细菌通常看不见，将它们采集或沉降到培养基中培养。
细菌培养时，由一个或几个细菌繁殖而成的一个细菌团称为ＣＦＵ（菌落形成单元数），亦称菌落数。
浮游菌用计数浓度ＣＦＵ／Ｌ或ＣＦＵ／m３表示，沉降菌用沉降浓度ＣＦＵ／皿&
#0;
min表示。
浮游菌6和沉降菌测定方法及测定实例，见《药品生产验证指南》Ｐ５２－５６。
２．消毒灭菌效果的验证
（１）用生物指示剂进行细菌和挑战性试验
生物指示剂菌种可选用枯草芽杆菌，在使用前要测定其初期菌数，应不少于１０个。
在消毒灭菌前，将装有生物指示剂表皿置于各被测房间内的中央地面，灭菌前打开表皿，灭菌结束后，回收生物指示剂放入大豆酷消化液体培养基中，在３７℃下培养３天，看细菌是否被杀灭，若没有细菌生长，则为合格。
（２）表面污染试验
表面微生物污染试验的方法主要有真空吸引法，培养基接触法及棉球擦抹法。
①真空吸引法
使吸引喷咀接近需要检查的表面，随同空气吸引住附着于物体表面的粒子，并用无菌的薄膜过滤器过滤，以任何方式进行培养，从而测得细菌的一种方式，此方式在药品生产中用得较少。
②培养皿接触法
此法是将装有琼脂培养基的皿子贴于需检查的表面，并培养附着于培养基的微生物粒子，然后计数。
此方法要求将培养基倒入培养皿中并使之中间隆起，要做到这一点操作上比较困难。
③棉球擦抹法
此法在制药普遍使用。
消毒结束后，可对洁净室内的机械表面、内部及缝间、墙壁、窗台、试验台等表面的一定面积，用事先经过灭菌的生理盐水、纯化水或缓冲液（例如磷酸缓冲生理盐水）润湿的适当大小的灭菌纱布或灭菌脱脂绵充分擦拭，然后放入广口瓶，加一定量浸出液振摇（或作超声波洗涤），再对浸出液进行菌的培养。
（３）气体熏蒸灭菌后室内环境中残留量的测试
用甲醛气体进行熏蒸灭菌后，需用全新空气换气若干小时，由于甲醛的环境标准只有１－２ppm，要使环境中残留的甲醛浓度尽可能低至不致使人嗅出的特殊臭味（＜0.55ppm），并对眼睛无刺激（＜1.0ppm），然后根据测定室内环境中甲醛留量的结果，正确设定换气时间，以保证在达到作业环境中无菌的前提下，对人身心健康不致产生不良影响。
测定方法请参阅《药品生产验证指南》Ｐ６２－６３。
二、设备验证
１．目的设备验证是指对设计、选型、安装及运行等准确与否及对产品工艺适应性作出评估，以证实是否符合设计要求。
各企业应根据本企业生产品种、剂型的不同，对主要设备进行设备验证。
片剂、胶囊剂、颗粒剂需要验证的主要设备有上料器、混合制粒机、颗粒干燥机（一步制粒机）、粉碎机、过筛机、混合机、压片机、包衣机、胶囊填充机、包装机等。
２．预确认
设计和选型属于设备的预确认，是从设备的价格、性能及设定的参数方面，参照说明书加以考虑，考查它是否适合生产工艺、校正、维修保养、清洗等方面的要求，并提出书面报告，主要考虑因素有：
（１）设备性能如速度、装置范围等；
（２）符合ＧＭＰ要求的材质；
（３）便于清洗的结构；
（４）设备零件、计量仪表的通用性和标准化程度；
（５）合格的供应商。
３．安装确认
安装确认应包括计量及性能参数的确认。
对进行考察的目的在于保证工艺设备及辅助设备在规定的限度和随承受能力下能正常持续运行。
在设计或选择了工艺设备后进行评估和确认以便确认在工艺所要求的运行限度内设备性能良好，并检查影响工艺及生产的关键部位的性能，用这些测得的数据制定设备的校正、维护保养、操作的书面规程即标准操作规程草案为运行确认提供基础，其主要确认内容有：
①设备的规程是否符合设计要求；
②设备上计量仪表的准确性与精密度；
③设备的安装地点；
④设备与提供的工程服务系统是否匹配。
４．运行确认
在完成设备安装确诊后，要根据草拟的标准操作规程对设备的每一部份及整体进行足够的空载试验来确保该设备能在要求范围内准确运行并达到规定技术指标。
这过程中有可能要对标准操作规程进行适当的补充和修改以及对设备的某些高速所有这些资料汇总后，由验证小组进行分析提出意见，报请有关领导批准）。
其间主要考虑因素有以下几个方面：
（1）标准操作规程草案的适用性。
（2）设备运行参数的波动性。
（3）仪表的可靠性（确认前后各进行一次校验）。
（4）设备运行稳定性。
5．性能确认
性能确认是模拟实际生产情况进行的。
它一般先用空白料进行试车，以初步确定设备的适用性，比较简单、运行稳定的设备可依据使用的产品特点而直接采用生产批号加以验证。
验证批次可依据产品及设备特点确定。
如能确认设备已能稳定运行适合生产工艺的需要，由验证小组将相关资料汇总，报请有关领导审批后，该设备即可继续运行。
此过程中主要考虑因素有以下几个方面：
（1）进一步确认运行过程中考虑的因素；
d．供应商的信誉；
e.技术培训水平；
f.能否在供应商处进行试车；
g.试车资料是否齐全；
h.了解用户需求和设备生产环境；
i.从拥有同种设备的厂家了解设备运行情况；
j.供应商能否保证执行交货期；
k．对供应商成本进行分析；
l．是否熟知现行GMP。
尽管选择供应商的主要因素是技术和经济两项指标，但全面分析每一供应商的各方面能力也是十分重要的一面。
最终得到确认方案和辅助试验标准限度要求，逐项检查并证实设备能正常运行。
该方案同样要经过验证小组审批。
进行该项工作，可制定工程进度计划表，以利于验证小组按计划全面实施每一项目。
预确认后，验证小组对所得结果应作出评价及结论。
②安装确认安装确认是对所安装的设备的规格、安装条件（或场所）、安装过程及安装后进行确认。
目的是证实所供应的设备规格应符合要求，设备所应有的技术资料齐全（如操作指南、制造和设计标准等），然后开箱验收应合格，并确认安装条件（场所）及整修安装过程符合设计规范要求。
安装确认涉及到设备供应商（提供设备技术和操作资料），设备使用部门，以及设备工程及维修部门，由他们的共同努力来完成这项工作。
值得注意的是，生产部门是设备的拥有者和使用者，并对设备如何符合GMP有关规定负有责任。
液体制剂、半固体制剂、栓剂所用的生产设备多为封闭系统。
罐、容器、管线及泵的设计和安装应易于清洗和必要的消毒，尤其应考虑使可蓄积残余物并有利于微生物繁殖的死角和场所越小越好。
这就对设计和安装提出了更高的要求，如安装区域应符合标准要求，平面应合理布局。
设备安装一旦结束，应从公用系统开始证实每部分均达到所要求的能力水平。
仪器部分的安装确认是对主要计量器具、记录仪、传感器等进行校验并制订检验计划，建立仪器的档案时，信息应齐全（还包括校验周期、校验限度及标度、使用范围），还应制订校验仪器的标准操作规程。
应注意，仪器的校验必须在设备进行其它项目验证开始之前完成。
此时，进行设备安装确认的条件才完全具备。
其它的安装确认项目如下：
a.公用工程和建筑设施：
压缩空气；
电及电的备用系统；
照明；
管道：
给排水管道；
蒸汽；
清洁用和集尘用真空；
通风装置，空气过滤；
空气加热和冷却装置；
虫、鼠控制；
清洗。
b.设备：
名称；
制造商技术指标／操作指南；
购货订单；
加工的产品原料；
仪器（主要的和非主要的）。
c.辅助设备：
d.备件（列出备件清单及其他）
e.标准操作程序（SOP）；
操作；
装机；
清洁。
f.纪录表：
预防维修计划；
清洁和使用记录。
g.过滤器即设备主要部分的所有过滤器的信息，包括有关过滤器类型手册，连接滤袋的滤筒和备件清单及预防维修计划。
h.泣滑剂。
i.安装图。
这个阶段，由有关部门人员组成的验证小组负责协调工作，确保机器或设备的安装，既符合国家有关规定以满足本企业要求。
其另一任务是协调有关方面完成所有文件的制定和审批，包括标准操作程序草案。
③运行确认
运行确认是试验并证明设备的每一部分及整体，能在预期的及设计范围内准确地运行，并能完全达到规定的技术指标和使用要求。
该项应在完成设备安装并已得到认可后进行。
运行确认也可通过制定并批准验证方案，保证待验证设备按标准操作程序草案执行，在指定范围实施确认项目。
在该方案中规定了检验设备运行情况的试验方法和标准限度，以此试验设备并得以证实，对设备每一部分的确认一般采用空机运行方式。
运行确认包括：
试验设备名称；
设备号,运行试验序号，测试说明，试验所用仪器／设备；
试验使用标准操作程序草案；
设备各部份用途说明；
工艺过程详细描述；
／检测仪器／设备的校验（在验证前、后各进行一次校验，可证实检测结果的可信与否），设备试验的主要参数；
进行运行试验各部分设备清单；
每一部份设备运行试验结果。
即运行试验方法和详细记录。
如描述如何试验，做这个试验所遵循的程序，做试验所用的仪器或设备等。
记录材料应有审批合格负责人签字，有试验结果，有结论，有记录人签名及试验日期及审批日期。
（4）液剂、霜剂、油膏剂、栓剂生产用设备运行确认。
液剂生产设备有：
制备罐；
混合罐;
贮罐。
霜剂、油膏剂、凝胶剂生产设备主要有：
熔化罐；
栓剂生产设备主要有：
灌装机。
主要设备待确认项目有：
1.主要使用的标准操作程序
2.设备验证的主要参数：
制备罐：
夹层温度及压力，罐内温度及压力；
搅拌速度；
匀化速度；
真空度及其功能；
传送（到贮罐）功能；
罐内最大和有效容积；
称重准确性。
混合罐：
设备验证的主要参数与制备罐相同。
贮罐：
罐内最大及有效容积；
罐内压力；
罐内温度，传送（到包装线）功能。
霜剂包装线：
盛器进料准确定位走向；
密封；
批号打印；
物料搅拌速度；
真空系统；
压缩空气系统；
全线联动自动保护。
液剂包装线：
与霜剂、液剂制备罐验证项目相同。
栓剂制备罐：
栓剂灌装机：
内包装材料成型、密封、批号打印、切割冷却温度及速率。
③进行运行试验的各部分设备清单：
霜液剂：
真空；
热循环泵；
盛器进料、灌装机、装盒机、检重机；
装箱机、贴签机、批号打印。
栓剂：
液压泵；
循环泵制冷机。
④运行确认结束后，对试验结果及得到所用数据进行分析，得出结论并由验证小组人员审批。
（5）性能确认
性能确认是试验并证明新设备对生产的适用性。
与运行确认相反，它具有模拟性质，在工艺技术指导下进行实际试生产。
液剂、霜剂、油膏剂、凝胶剂；
栓剂剂型的产品，因其稳定性问题，对一些重要工艺和产品质量特性通过实际生产给予考查。
如生产工艺合理性，主药和重要辅料分散情况，pH值、粒度、主药含量、重量差异、产品外观和相对密度等是否符合标准。
一般先做空白试机（批次视具体情况而定），再进行实际生产。
根据试生产结果，初步拟定可行的生产方法，这并不是最终的决定，因为在下一步专门的工艺验证过程中要继续试验产品特性。
工艺验证的结果是质量管理部门及生产部门共同调整设备有关生产参数以及修改生产工艺的依据。
7．设备验证结论
经过验证小组的共同合作，已成功得到的设备验证的证明依据，这些依据分别来自预确认，安装确认（以设备档案为主），运行确认，性能确认。
将全部验证结果统计，分析整理并写验证报告，经过验证小组成员一一过目，审批。
每一阶段的验证就是一个很好的培训教材，宜利用这些材料对该项有关人员进行培训讲解。
这样有利于生产时更好地使用设备和保养设备。
验证小组各成员对验证结果认为可以接受，此时新设备项目可认为全部结束。
所有验证相关文件归档。
设备验证文件归档包括：
预确认，安装确认，运行确认，性能确认，操作指南，设计制造和设计标准，仪器、备件；
预防维修、润滑剂、订单、过滤器计划、变更控制程序、工程图纸、试验和检查报告、标准操作程序、清洁和使用记录。
8．设备变更控制
设备变更控制实际上是一个监督体系，确保一个已验证系统在经过对其某项变更提出潜在影响，并按审批程序得到认可，最终仍能维持该系统处于已验证状态。
实施变更控制,有必要作一些相应规定。
如变更的范围，奖惩责任，执行程序等。
设备的使用者对变更控制负有最大的责任。
而变更控制的批准和实施则建议由生产部、质量部和有关技术部门（工程维修部和验小组）共同作出建议，经主管领导批准后执行，并明确执行日期。
制定变更审批程序→变更项目审批→变更实施情况检查→确定是否对变更内容进行再验证→变更后情况确认和评价→修改相关标准操作规程→批准执行日期→材料分发到有关部门及归档。
9．全自动包衣锅的验证实例
（1）预确认。
首先由验证小组，根据生产需要设立设备的选型方案。
1.要选择适合在生产使用的设备容量；
2.要求设备材质为GMP要求的不锈钢材质；
3.结构易于拆开清洗，无死角；
4.有适用于糖衣片、薄膜包衣和肠溶包衣的自动控制系统；
5.仪表的单位符合国际、国内的标准要求；
6.能否在要求时间内供货；
7.供应能否提供合理价格和及时的培训；
由此，企业可选用大容量带有恒温配液罐、喷量控制器及喷液化装置的自动包衣设备。
（2）安装确认。
把购进的全自动包衣设备、拆箱移到要安装的间后，要对照预确认时所设立的方案进行确认。
1.设备的容量适用于产品的生产量的要求；
2.包衣锅的材质为不锈钢材符合GMP要求；
3.内外结构适于清洗；
4.有自动控制系统；
5.仪表符合计量要求（包括、精确度等）；
6.有较全面的资料，对操作方法进行详细的描述；
7.操作间的空间能满足需要，有与之匹配的水、电、气。
通过这些确认，然后提出书面报告，草拟出标准操作规程，以便进行下一步运行确认。
（3）运行确认。
对全自动包衣锅采用分部确认，需确认的项目有：
压差表、温度表、喷液流量表、进风量、排风量、转速、雾化粒度、喷射直径等。
确认该设备的某一项目时，首先要分段选好该项目的测定点，如使用较多数据段，还应适当增加测定的密度。
在每个测定点上可改变其它参变量观察对被测项目的影响。
在测定空气流量时，可选用一中间温度（如50℃）或工艺上较常使用的温度（如40℃、50℃、60℃），改变不同流量（一般以进／排风的挡板位置计算），如档板开启（60％、70％、80％），用风速表测定风速，并记录设备仪表所指示的数值进行对照，观察其偏差情况，这样不断改变数测定一次后再重复测定二次。
在测定温度时，调节进／排风量将温度调到某一测定点，固定排风量（或进风量），改变进风量（或排风量）来改变温度，往返测定温度3次。
再可以固定另一排风量（或进风量）来测定温度，这样即可考察温度的准确性和精确度。
亦可考察各参数间的相互作用。
各参数间的计量验证同上，以此类推不再一一说明。
但以上测定,最好选三个不同日了测定3次，考察其最大、最小及平均值。
（4）性能确认。
以上是在空载情况下进行的对设备仪表的确认，还要对包衣锅进行设备性能的运行确认。
这种确认进行的时间不一定很长，但参数应变化大一些，多一些，选几种参数设定，这种验证应尽量与产品连接在一起，可以使用空白片来进行。
对包衣锅验证需考虑的参数有：
1.物料的填加量；
2.锅转速；
3.空气流量；
4.进／排风温度；
5.锅内外压差；
6.喷射液量；
7.喷射幅度；
8.喷枪位置；
9.包衣液的均匀度；
操作步骤：
1.投入一定量的包衣片，预先加到某一温度；
2.调节喷头到药片表面的距离及喷头间距离；
3.在锅外调节好喷液量，试喷少量包衣液；
4.开动包衣锅并设定一速度；
5.设定好其它参数进行包衣；
6.前一小时隔15min取样1次，第二小时间隔30min取样一次，观察其药片外观变化，重量增加变化情况
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