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5.先导化合物的优化

(1)生物电子等排替换:

具有相似的分子形状和体积、相似的电荷分布,并由此表现出相似的物理性质,对同一靶标产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。

分为经典的和非经典的。

(2)前药设计:

通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物,该新化合物在体内酶的作用下释放出母体药物而发挥作用。

分为载体前药和生物前体。

(3)软药设计:

本身有治疗效用或生物活性的化学实体,在体内起作用,经预料的和可控制的代谢作用,转变为无活性和无毒性的化合物。

目的:

希望药物在发挥作用后迅速代谢排泄以减少副作用。

6.前药设计的目的和应用

(1)提高生物利用度和生物膜通透性

(2)提高药物的靶向性(不用于改变药物的作用靶点)

(3)延长药物作用时间

(4)改善药物的水溶性、稳定性、克服不良气味或理化性质以适应制剂的需要。

第4章中枢神经系统药物

第1节镇静催眠类药

1.苯并二氮杂䓬类

1.地西泮结构与命名

安定

1,4-苯并二氮杂䓬

化学名:

1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂䓬-2-酮

2.理化性质

水解开环

可逆性开环

酸性:

开环

碱/中性:

闭环

Q:

根据苯并二氮䓬类药物的稳定性,分析、判断口服该类药物后,其在胃肠道中发生怎样变化?

A:

当该药物经口服进入胃(体温、酸性条件)可发生1,2位和4,5位开环反应。

当4,5位开环化合物进入碱性的肠道又环合成原药,并不影响生物利用度。

而1,2位开环部分不能环合成原药,会影响生物利用度。

3.结构改造

如何通过结构修饰增加1,2位的水解稳定性?

1在7位和2’位有强的吸电子基团存在时,水解反应几乎都在4,5位上进行,活性上升。

2在苯二氮䓬环1,2位上并合五元含氮杂环,如咪唑和三唑环,得到一系列以“唑仑”为后缀的药物,增加了对代谢的稳定性,并可提高其与受体的亲和力。

3在4,5位并入四氢噁唑环,得到的药物仍以“唑仑”命名,可使作用增强。

4.苯二氮䓬类药物的结构类型

5.经典药物

三唑仑奥沙西泮

6.构效关系

7.药物代谢

N1-去甲基;

C-3烃基化;

苯环酚烃基;

氮氧化合物还原;

1,2位开环等。

8.临床应用

镇静、催眠、抗焦虑、抗癫痫

2.非苯并二氮杂䓬类

1.唑吡坦

第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药

常用酒石酸盐

商品名思诺思,1988年在法国上市,我国1995年开始进口

选择性地与苯二氮䓬ω1受体亚型结合,与ω2、ω3受体亚型亲和力很差

3.巴比妥类药物

1.结构通式

巴比妥酸(丙二酰脲)衍生物

2.经典药物

戊巴比妥(耐波他)

苯巴比妥

3.巴比妥类理化通性

(1)弱酸性

由于环状酰脲结构会发生互变异构,能溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液生成钠盐,而不溶于弱碱碳酸氢钠。

钠盐不稳定,易吸收空气中的CO2而析出巴比妥沉淀。

1水溶性差,如何注射给药?

与碳酸钠或氢氧化钠形成钠盐,水溶性强,供配制注

2射液使用需要注意什么?

钠盐注射液液呈碱性,勿与酸性药物配伍使用

勿长期暴露在空气中

(2)稳定性

易水解开环,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气(由于环状酰脲结构,比酰胺更易水解)

(3)鉴别反应——与重金属(铜、银/汞等)形成盐

1吡啶-硫酸铜:

紫色;

含硫巴比妥:

绿色。

2硝酸银:

等量反应白色沉淀可溶解在碱液中,过量硝酸银反应白色沉淀不消失。

4.巴比妥类构效关系

结构非特异性药物:

镇静催眠作用的强弱和快慢与该类药物的解离指数pKa和脂水分配系数有关,作用时间长短与5位取代基在体内的代谢过程有关。

饱和直链烷烃或苯环,不易被代谢氧化,难以通过肾脏排除,药效长;

支链烷烃或不饱和烃基,氧化代谢容易,药效短。

5.临床应用

镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑

6.缺点

成瘾性、耐受性、安全范围

第2节抗癫痫药物

1.酰脲类(巴比妥类和乙内酰脲类)

(1)巴比妥类

1.苯巴比妥

(2)乙内酰脲类

1.苯妥英

2.苯妥英钠

5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐

3.理化性质

(1)吸湿性和碱性

钠盐具有吸湿性

空气中易吸收CO2,析出苯妥英,须密封保存

(2)水解性(环状酰脲结构)

与碱加热,分解产生二苯基脲基乙酸,最后生成二苯基氨基乙酸,并释放出氨。

(可供鉴别)

(3)鉴别反应----与重金属成盐

1加硝酸银试液,产生白色银盐沉淀,不溶于氨溶液中

——巴比妥类产生银盐溶于氨溶液---区别

2与吡啶硫酸铜溶液作用生成蓝色络盐

——巴比妥类产生紫色络盐---区别

4.体内代谢

主要被肝微粒体酶代谢

主要代谢产物无活性的5-(4-羟苯)-5-苯乙内酰脲

治疗癫痫大发作和局限性发作的首选药

精神运动性发作也有一定的疗效

对小发作无效,甚至可能诱导小发作。

也可用于治疗三叉神经痛及洋地黄引起的心律不齐。

2.苯二氮䓬类

3.二苯并氮杂䓬类

1.卡马西平

5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺

2.结构特点

2个苯环与氮杂卓环并合而成,两个苯环通过中间环上的烯键构成一个大共轭体系。

具有尿素的结构

1在干燥状态及室温下较稳定

片剂在潮湿环境中保存时,药效降至原来的1/3

可能是由于生成二水合物使片剂硬化,导致溶解和吸收差所

2长时间光照,固体表面由白变橙黄色----避光保存

4.代谢

双键—>

环氧化物—>

二羟基化合物

对用于治疗癫痫大发作和综合性局限性发作

对小发作疗效差,对失神发作无效,对三叉神经痛及舌咽神经痛的治疗优于苯妥英钠。

4.GABA类似药

1.普洛加胺

5.脂肪羧酸类及其他类

第3节抗精神病药

1.吩噻嗪类

1.盐酸氯丙嗪

N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐

又名:

冬眠灵,氯普马嗪。

2.基本结构

母环吩噻嗪的基本结构----两个苯环,并噻嗪环

3.优势构象

顺式,氯丙嗪和多巴胺的构象能部分重叠

2位的氯原子的作用:

引起分子的不对称性

——抗精神病作用药物的重要的结构特征

侧链倾斜于含氯原子的苯核

一般失去氯,无抗精神病作用

4.理化性质

(1)酸性及引湿性

本品水溶液显酸性,5%水溶液的pH值为4~5,遇碱可生成游离氯丙嗪沉淀,故本品忌与碱性药物配伍使用。

吩噻嗪类药物的注射液,若与巴比妥类药物的钠盐注射液配伍使用会出现什么现象?

如何避免?

当二者合用时会由于发生酸碱中和反应而生成游离的巴比妥类与吩噻嗪类药物沉淀。

所以其注射液应分开使用。

(2)还原性

吩噻嗪环易被氧化变色

注:

所以其注射液变色较深,则不能使用

注射液中加入抗氧剂可阻止变色:

对氢醌;

连二亚硫酸钠;

亚硫酸氢钠;

维生素C等;

通氮气等惰性气体;

遮光密封保存

(3)鉴别反应

1本品水溶液遇氧化剂时氧化变色,加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色——吩噻嗪类共有反应。

2与三氯化铁作用,显稳定的红色。

(4)光化毒反应

部分病人用药后在日光强烈照射下会发生严重的光化毒反应,产生红疹,可能是吩噻嗪分解产生自由基与体内蛋白质作用所致。

5.代谢

苯环的氧化,S的氧化,N的氧化,侧链氧化,N去甲基

1吩噻嗪环2位可用其它吸电子基团取代,吸电子能力越强,活性越强。

但若取代位置变为1,3或4位,则活性降低。

取代基一般按“-CF3>-Cl>

-COCH3>-H”顺序使抗精神病活性变化。

②吩噻嗪环N10侧链的取代基进行改造

当10位N原子与侧链碱性胺基之间相隔3个直链碳时作用最强,即为吩噻嗪类的基本结构。

侧链末端的碱性基团常为叔胺,用其它碱性杂环代替二甲氨基,其中以哌嗪环的衍生物效果较好。

③运用前药原理,将侧链伯醇与长链脂肪酸成酯。

7.临床应用

多方面的药理作用,安定作用较强

本品临床用于治疗精神分裂症和躁狂症,亦用于镇吐(对刺激前庭引起的呕吐无效),强化麻醉及人工冬眠等。

2.噻吨类(硫杂蒽类)

1.氯普噻吨

有双键

存在几何异构体

顺式(α)和反式(β)

抗精神病作用顺式比反式强5-7倍

3.丁酰苯类

1.氟哌啶醇

第一个应用于临床的丁酰苯类抗精神病药

4.二苯并二氮杂䓬类

1.氯氮平

二苯并二氮杂卓类

第一个非典型抗精神病药物

同时对DA受体和5-HT受体具有拮抗作用

其毒副作用主要由其代谢产物硫醚产生的

5.苯甲酰胺衍生物类

1.舒必利

没有明显镇静作用,也很少有椎体外系反应,适用于精神病分裂症,也可用于镇吐。

第4节抗抑郁药

1.单胺氧化酶抑制剂

1.作用机理

抑制单胺类递质NE、5-HT等代谢失活而达到抗抑郁的目的

2.去甲肾上腺素重摄取抑制剂

1.丙米嗪

N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-丙胺

2.结构特征

均有三环,并具有一叔胺或仲胺侧链

(1)稳定性

本品固体及水溶液稳定

稳定性加速试验中发生降解

4.作用机制

抑制内源性生物胺(NE,5-HT)的重吸收

内源性抑郁症;

反应性抑郁症;

更年期抑郁症;

也可用于小儿遗尿。

3.5-羟色胺重摄取抑制剂

1.氟西汀

N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐

商品名:

“百优解”或“百忧解”

2.苯海拉明

第5节镇痛药

作用机理:

作用于中枢神经系统的阿片受体,对痛觉中枢有选择性抑制作用,使疼痛减轻或消除的药物

阿片受体兴奋效应:

μ受体激动剂镇痛活性最强,成瘾性也最强;

δ受体激动剂成瘾性最小,镇痛作用也不明显;

κ受体激动剂镇痛活性介于前两者之间,激活κ受体后有一定的致焦虑作用。

1.吗啡及其衍生物

1.吗啡

化合名:

17-甲基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6α-二醇盐酸盐三水合物

五个环组成的刚性分子,部分氢化菲核和一个哌啶环、呋喃环

整个分子呈T型

取代基:

C3-酚羟基、C6-醇羟基、C7-C8-双键、C4-C5-氧桥、N17-甲基。

天然存在的Morphine为左旋体,右旋体无镇痛及其他活性

五个手性中心:

C-5R、C-6S、C-9R、C-13S、C-14R

B/C环呈顺式C/D环呈反式C/E环呈顺式

(1)酸碱两性

13位酚羟基显弱酸性,可与NaOH及CaCO3溶液成盐溶解,不与NH4OH成盐溶解。

217-叔氮原子呈碱性,能与酸生成稳定的盐,如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等。

中国药典:

盐酸盐

1C3-酚羟基及氮原子,见光易氧化变色:

双吗啡(伪吗啡,毒性较大)、N-氧化吗啡。

2吗啡盐类水溶液在酸性条件下稳定(pH4时最稳定),在中性或碱性条件下均易被氧化变色

3pH3~5,充N2,加抗氧化剂,避光密封保存。

(3)脱水及分子重排

酸性溶液中加热,脱水、分子重排,生成阿扑吗啡,多巴胺受体激动剂,对呕吐中枢有显著兴奋作用,临床上用作催吐剂

(4)鉴别反应

1中性三氯化铁试液—蓝色

2甲醛硫酸试液—蓝紫色(Marquis反应)

3钼硫酸溶液—紫色-蓝色-绿色(Frohde反应)

4.临床应用

镇痛、镇咳、镇静作用。

临床主要用于抑制剧烈疼痛或麻醉前给药。

呼吸抑制、便秘等不良反应。

有成瘾性:

连续使用可产生耐受性和依赖性,一旦停药可产生戒断症状。

5.吗啡结构修饰

(1)成醚:

C3位甲醚化

可待因

3位无酚羟基,不与中性FeCl3试液反应

(2)酰化:

C3,C6位二乙酰化

海洛因

(3)6位氧化

氢吗啡酮

(4)引入C14位羟基

羟吗啡酮

(5)N上甲基被取代

吗啡类药物中毒的解毒剂

(6)6、14桥和7位取代基的改造

高效镇痛药:

埃托啡和二氢埃托啡

2.合成镇痛药

1.吗啡喃类—去E环

左啡诺

2.苯并吗喃类—去C环

喷他佐辛

三氯化铁,变黄色;

高锰酸钾,溴水

第一个应用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药

阿片κ受体强激动剂,μ受体弱拮抗作用,也称部分激动剂。

镇痛作用为吗啡的1/3;

几无成瘾性,副作用小,但应防止滥用。

3.哌啶类—去B环

盐酸哌替啶(杜冷丁)

1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐

理化性质:

(1)酸性:

与碳酸钠溶液作用,析出游离碱

(2)稳定性:

含酯键,但因邻位苯基和哌啶基的空间位阻影响,使其不易水解。

其水溶液在pH=4时最稳定,酸催化易水解。

易吸潮,见光易变质,应密闭、避光保存。

临床应用

μ受体激动剂

用于各种剧烈疼痛的止痛,起效快,作用时间短,常用于分娩镇痛,对新生儿呼吸抑制作用影响较小

具有解痉作用

有首过效应,但口服效果较吗啡好

4.氨基酮类(苯丙胺类)—D环开环

盐酸美沙酮

阿片受体激动剂

左旋体镇痛作用20倍于右旋体,临床用外消旋体。

代谢产物仍具有镇痛作用,且作用时间较长

临床应用:

适用于各种剧烈疼痛;

显著镇咳作用;

成瘾性小---脱瘾疗法

3.阿片受体和内源性阿片样镇痛物质

内啡肽

4.阿片样镇痛药构效关系

1.吗啡类药物的结构特征

平坦的芳环结构

碱性中心

——碱性中心和平坦结构在同一平面上

哌啶或类似哌啶的空间结构

——烃基突出于平面的前方。

第5章外周神经系统药物

第1节拟胆碱药

拟胆碱药:

一类作用与乙酰胆碱相似的药物。

1.胆碱受体激动剂

1.胆碱受体激动剂的分类

(1)M受体激动剂

作用于毒蕈碱型受体(M受体)

位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上;

对毒蕈碱较敏感;

属于G蛋白偶联受体。

M样作用:

心肌收缩力减弱,心率减慢;

消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩;

动脉血管平滑肌松弛,血管舒张,但大剂量又可使静脉血管收缩;

瞳孔缩小,腺体分泌增加。

M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。

M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留;

缩瞳;

降低眼内压,治疗青光眼;

缓解肌无力;

大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用,可用于止痛。

按结构分类:

胆碱酯类(合成);

生物碱类(天然)

(2)N受体激动剂

烟碱位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上;

对烟碱较敏感;

属于离子通道型胆碱受体(N受体)

2.胆碱酯类M受体激动剂的构效关系

当乙酰基上的氢原子被芳环或较大分子量的基团取代后,其生物活性则由拟胆碱作用转变成抗胆碱作用。

3.氯贝胆碱(胆碱酯类)

选择性作用于M胆碱受体,S构型活性强。

不易被胆碱酯酶水解,作用较乙酰胆碱长。

对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高,对心血管系统的作用几无影响。

治疗手术后腹胀气,尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。

4.毛果芸豆碱(生物碱类)

叔胺类化合物,M胆碱受体激动剂

在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。

用途:

具缩瞳、降低眼内压作用。

用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼

5.选择性M受体亚型激动剂

西维美林、呫诺美林

2.乙酰胆碱酯酶抑制剂

1.溴新斯的明

氨基甲酸酯芳香环季铵阳离子

溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵

用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。

一般较稳定;

与强碱共热,酯键水解。

(2)鉴别反应

加氢氧化钠,加热,生成二甲氨基甲酸和二甲氨基酚钠,再加入重氮苯磺酸试液,偶合生成红色的偶氮化合物。

与胆碱酯酶的相互作用过程:

体内与AChE结合后,形成二甲氨基甲酰化酶C,由于氮上孤对电子的参与,使酰化酶水解速度很慢,乙酰胆碱积聚,延长并增强了乙酰胆碱的作用,属于AChE可逆抑制剂。

2.毒扁豆碱

第一个用于临床的抗胆碱酯酶药,选择性↓,毒性↑,中枢副作用。

3.非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药

吖啶类:

他克林

哌啶类:

多奈哌齐

氨基甲酸酯类:

卡巴斯汀

生物碱类:

加兰他敏、石杉碱甲

第2节抗胆碱药

抗胆碱药:

乙酰胆碱受体拮抗剂,调节因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态。

1.生物碱类M受体拮抗剂

1.M受体拮抗剂

可逆性阻断节后胆碱能

神经支配的效应器上的M受体

散大瞳孔:

散瞳

加快心率

抑制腺体分泌(唾液腺、汗腺、胃液):

消化性溃疡

松弛支气管和胃肠道平滑肌:

平滑肌痉挛导致的内脏绞痛(解痉药)

2.硫酸阿托品

(1)结构特点

托品(莨菪醇)和托品酸(莨菪酸)酯化

莨菪醇:

氢化吡咯+哌啶;

3个C*,内消旋化,无旋光性

莨菪酸:

1个C*,2个光学异构体,天然:

S-(-)-托品酸

托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化,故Atropine为外消旋体。

左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍,临床用更安全、也更易制备的外消旋体。

(2)理化性质

1)酸碱两性

叔胺:

碱性较强,水溶液可使酚酞呈红色。

酯键:

弱酸性、近中性稳定;

碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸。

2)Vitali反应(莨菪酸的特异反应)

发烟硝酸处理加热,发生硝基反应,生成三硝基衍生物,再加入氢氧化钾醇溶液和一小粒固体氢氧化钾,溶液深紫色-暗红色-颜色消失

3)与硫酸及重铬酸钾加热,水解生成莨菪酸,被氧化生成苯甲醛,有苦杏仁味。

4)生物碱显色反应。

(3)临床应用

M受体阻断剂;

常用于胃肠绞痛,抗心律失常、抗休克;

也用于有机磷中毒的解救;

眼科散瞳、手术前麻醉给药等。

3.茄科生物碱类

2.合成M受体拮抗剂

1.合成M受体拮抗剂的构效关系

2.肌松药(N受体拮抗剂)

中枢性肌松药:

阻滞中枢内中间神经元的冲动传递,骨骼肌松弛

氯唑沙宗,氯琥珀胆碱

3.合成的N2胆碱受体拮抗剂

(1)四氢异喹啉类

苯磺阿曲库铵:

双季铵结构,两个季铵氮原子间隔10~12个原子,临床上第一个非去极化型肌松药,作用较强,但毒副作用大,已少用。

(2)甾类

泮库溴铵:

5α雄甾烷衍生物,双季铵结构,无雄性激素作用,大手术辅助药首选药

第3节肾上腺素受体激动剂

1.拟肾上腺素药物

1.拟肾上腺素药

使肾上腺素兴奋,产生肾上腺素样作用的药物,又称拟交感胺或儿茶酚胺。

2.肾上腺素能激动药

3.肾上腺素(副肾碱)

(R)-4-(2-甲氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚

(1)理化通性

水溶液呈弱碱性

药用的注射剂均是与酸成盐

临床上不能与碱性注射剂配伍使用

2)还原性

邻苯二酚结构,遇空气中的氧或其他氧化剂,日光、热及微量金属离子均能使其变质,生成红色的肾上腺素红,进而聚合成棕色聚合体。

3)消旋化

水溶液加热或室温放置后可发生消旋化而致活性下降。

消旋化速度与温度和pH有关,在pH4以下,速度较快。

(2)合成

内源性活性物质,同时具有较强的α受体和β受体兴奋作用。

临床用途:

过敏性休克、心脏骤停急救、支气管哮喘

制剂:

盐酸肾上腺素注射液,酒石酸肾上腺素注射液

——易被消化液分解,不宜口服

4.盐酸麻黄碱

(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐。

(1)理化性质

1)旋光性

两个手性中心,四个异构体

只有(-)-麻黄碱(1R,2S)有显著活性。

(+)-伪麻黄碱(1S,2S)的作用比麻黄碱弱,常于复方感冒药中用于减轻鼻充血等。

2)鉴别反应

α-氨基-β-羟基化合物的特征反应

1高锰酸钾:

生成苯甲醛,苦杏仁香味

2铁氰化钾:

生成甲胺,可使红石蕊试纸变蓝。

(2)与肾上腺素的差别

不含有酚羟基,活性下降,但在空气中不易被氧化,也不易被COMT代谢失活,化学性质较稳定,作用时间延长。

同时,极性降低,易透过血脑屏

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