金属抗癌药物的应用与发展.doc

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金属抗癌药物的应用与发展

摘要：

癌症是二十世纪以来人类健康的主要杀手，而生物无机化学领域研究的金属抗癌药物已在癌症治疗中发挥了巨大作用，并且显示出了良好的发展前景。

本文对当前的一些铂类及非铂类金属抗癌药物的研究状况作一综述，并且就降低铂类药物的毒性和抗药性提出了新的设计策略。

关键词：

金属抗癌药物铂类药物非铂类药物设计策略

生物无机化学的研究与医药学的关系十分密切。

研究发现，许多金属配合物如铂、锡和铜等金属元素的配合物具有潜在抗癌活性，并且不同配合物对不同形式的癌症的作用具有一定的选择性。

因此，通过对其作用机理和构效关系的研究，设计合成高效、低毒的金属抗癌药物，可为临床上化疗法治疗癌症开辟一条新的途径。

金属药物有许多其它药物无法比拟的独特性质，以顺铂为代表的铂类抗癌药物在癌症临床化疗中发挥了巨大作用。

1铂类抗癌药物的应用研究

自美国密执安州立大学教授BRosenberg和VCamp发现顺铂具有抗癌活性以来，铂族金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。

顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。

1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价（疗效、市场等）位居榜前，列第二位。

另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配位的化疗方案占据化疗方案的70-80%。

1.1第一代铂族抗癌药物——顺铂（Cisplatin）

顺铂（Cisplatin）是顺式—二氯二氨合铂（Ⅱ）的简称，分子式是cis—Pt[（NH3）C12]，相对分子质量为300。

其结构式为：

顺铂作为一种广谱抗癌药物，在临床上已广泛使用。

它在l9世纪末就被合成出来，60年代Rosenberg和VanCamp发现它具有抗癌活性，于1978年首先在美国批准临床使用，并迅速成为治疗癌症的佼佼者（现在临床采用的联合化疗方案中，70—80％以顺铂为主或有顺铂参与配位，是治疗癌症的首选药物之一）[1]。

顺铂致力于治疗的癌症有卵巢癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、前列腺癌、恶性骨肿瘤、淋巴肉瘤等等。

顺铂是第一个无机抗癌药物，它不但对癌症的治疗带来了一次革命，而且带动了一门新学科——生物无机化学的形成和发展。

但早期由于顺铂具有肾毒性、胃肠道反应、水溶性差、耳毒性以及交叉抗药等缺陷，使其应用受到限制。

直到1976年通过水化或使用利尿剂的方法缓解其肾毒性以及通过服用5—HT，受体拮抗剂ondansetron来减轻恶心呕吐的症状，才使顺铂应用逐渐广泛起来。

各国研究人员先后合成2000多种铂类配合物并进行筛选，研究发现：

当配体被较大的有机基团取代时，顺式和反式铂的配合物都具有抗肿瘤活性。

也就是在设计反式铂类抗癌配合物时，利用一些空间位阻较大的基团来减少动力学活性。

1.2第二代铂族抗癌药物——卡铂（Carboplatin）和奈达铂（Nedaplatin）

卡铂是1，1—环丁二羧酸二氨合铂（Ⅱ）的简称，是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及JohnsonMatthey公司合作开发的第二代铂族抗癌药物。

分子式是Pt（NH3）2CBDCA。

其结构式为：

卡铂与紫杉酵联用在治疗晚期头颈部癌、小细胞肺癌等方面的应用很有价值。

卡铂具有：

（1）化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；

（2）毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制，通过自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止对骨髓的毒副作用；（3）作用机制与顺铂相同；（4）与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以与多种抗癌药物联合使用[2]。

奈达铂（Nedaplatin）[顺式-乙醇酸-二氨合铂（Ⅱ）]，是本盐野义制药公司开发的又一个第二代铂类抗肿瘤药物，1995年在日本首次获准上市，用于治疗头颈部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、子宫颈癌等。

其毒性谱与顺铂不同，剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小板减少，骨髓抑制的发生率为80％，血液学毒性较顺铂高，肾毒性和胃肠道副反应有所降低[3]。

2新型铂类抗癌药物的研究和应用

2.1乐铂（Lobaplatin）

乐铂（Lobaplatin）全称是环丁烷乳酸盐二甲胺合铂（Ⅱ），其结构式为：

乐铂是由德国爱斯达制药有限公司开发研制的又一个第三代铂类抗肿瘤药物。

研究表明，该药的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药。

目前，正在进行乐铂加5—氟尿嘧啶联合治疗食道癌的临床实验，预计不久乐铂将获准上市[4]。

2.2奥沙利铂（Oxaliplatin）

奥沙利铂（Oxaliplatin）是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药物。

全称是草酸—（反式—L—1，2—环已二胺）合铂，是一个十分稳定的化合物，在水中溶解度为8mg/ml，介于顺铂与卡铂之间[4]。

其结构式为：

奥沙利铂活性与顺铂相似。

在一组小鼠白血病模型中，其抗肿瘤活性优于顺铂，对耐受顺铂的白血病模型L1210/DDP也表现出活性，呈现良好的研究前景。

实验研究表明，奥沙利铂对大肠癌、卵巢癌以及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株，包括对顺铂和卡铂耐药株均有显著的抑制作用。

由于奥沙利铂在治疗中、晚期结（直）肠癌中有很好的效果，而结（直）肠癌为几大死亡率最高的癌种之一，所以奥沙利铂的市场前景十分广阔。

2.3舒铂（Sunpla）

舒铂（Sunpla）cis-[（4R，5R）-4，5-双（氨甲基）-2-异丙基-1,3-二氧戊环]（丙二酸）铂，与顺铂及卡铂相比，舒铂具有毒副作用小、抗肿瘤谱广、抗肿瘤作用强、水溶性好、不易产生耐受性等优点[4]。

3其他金属抗癌药物

3.1钌、铑类配合物

钌类配合物是国际上公认的最具发展潜力的抗肿瘤药物圈，是继铂之后最有希望成为活性高、毒性低的金属之一回。

目前已有上百种钌的配合物被合成出来。

1987年Keppler合成了ICR，在体内的抗肿瘤试验取得了令人惊喜的结果[5]，如对P388白血病的最佳T／C值达194，对Walker256肉瘤的最佳T／C值达230。

另外还对B16黑色素瘤、Scromal80腹水癌、Ehrlich腹水癌、MAC15A直肠癌以及鼠结肠癌都有很好的效果。

Alessio于1998年合成NAMFA，它是第1个进入临床的钌配合物[6]。

1999年在阿姆斯特丹的癌学会进入I期临床试验，后又进入Ⅱ期临床实验。

它对肺癌、MCa乳腺癌等的转移表现出特别的活性，但在杀死原发性肿瘤细胞方面的能力较差，在体外也不表现出活性。

KP1019是继NAMFA之后第2种进入临床试验的钉配合物[5]，对原发性直肠癌和Lewis肺癌显示出突出的活性，对P388体系的最佳TIC值为160，对Stockholm腹水癌的最佳TIC值为250。

现在正在进行I期临床试验，效果很好，有望进入下一期的临床实验。

到目前为止铑的配合物只对有限的几种肿瘤有抗癌活性。

Mer-[RhCl3

（NH3）3]具有与顺铂相似的顺式氯配体，因而首先被用于抗肿瘤实验，结果表明只对Sarcomal80有稳定抑制作用[7]。

双核铑（Ⅱ）的羧酸盐配合物（12）对Sarcomal80艾氏腹水瘤、P388leukemia等有强的抑制活性[8]。

3.2金属茂和茂铁化合物

1980年，kopf等首次发现二氯二茂钛[（C6H5）2TiC12]的抗肿瘤活性。

经过大量实验表明：

金属茂类化合物有广泛的抗癌谱，其中以二氯二茂钛效果最好，而且它的毒副作用低。

金属茂类化合物在生物体内的主要靶分子可能是核酸。

单茂金属离子或金属裸离子进入体内后，主要积累到细胞内富有核酸的区域，在异核染色质区域浓度最高，为了研究金属茂类化合物作用的分子原理，Marks等利用CP2MoC12在接近生理pH条件的水溶液中通过NMR和ESR方法，证实了CP2Mo2+与DAMP的N—T及磷酸基上的氧原子履发生双齿配位[9]。

Kopf-Maier认为，茂钦二氛化物的毒性与顺铂根本不同，也不同于通常的有机细胞抑制剂的毒性。

例如，由于顺铂引起肾损伤和削弱肾功能，故应用受到限制，而茂钦二氯化物似乎不引起这些效应。

小鼠用茂钦二氯化物治疗4天后，一些肝酶的血清水平增高了，表明损伤了某些肝细胞，但损伤是暂时的。

治疗8天后，酶恢复到原水平。

与许多细胞抑制药不一样，茂钛二氯化物对骨髓的功能只有很小的影响[9]。

3.3镓、钼配合物

1975年Adamson，R．H．等首次发现镓盐对沃科尔肉瘤、实验性肉瘤具有抗细胞增殖活性，接着对人体肿瘤进行了临床研究，显示出其具有特定的抗癌活性[10]在镓的化合物中，以硝酸镓的活性最好。

目前，硝酸镓已经通过了两期临床试验，对淋巴腺癌和膀胱癌有很好的活性，对骨和软组织肉瘤也有一定的疗效，但对黑色素瘤、转移性结肠直肠癌、头颈肿癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌和乳腺癌没有观察到有特殊的活性。

三（8-羟基喹啉）镓（KP46）有很强的抗癌性能，该化合物虽口服使用比氯化镓的生物有效特性好，但毒副作用也比较高。

研究表明镓（Ⅲ）盐抗癌作用的主导机理是在较宽的系统范围内镓盐具有充当化学上不能复位的铁（Ⅲ）的类似物的特性[6]。

1988年以来，Yamase等对（NH3Pri）6[Mo7O24]·3H2O（PM28）的抗肿瘤作用进行的深入研究发现，PM2对多种肿瘤有良好的抑制作用，尤其是对Meth2A、MM246，其抑制率达到80％以上[11]。

Yamase等还用C1-代替[Mo7O24]6—和用K+代替NH4+，结果发现阴离子[Mo7O24]6—对抗肿瘤具有决定性的作用。

3.4稀土配合物

稀土配合物以其独特的配位性质和对Ca的拮抗作用，引起研究者的广泛关注。

最近刘颖梅等人利用维甲酸（一种抗癌药）和稀土Y、La、Nd、Sm、Eu、Gd、Er、Tm作用，合成了八种维甲酸稀土配合物[12]。

研究表明，该类配合物对人膀胱癌细胞有明显的抑制作用，其活性高于维甲酸。

孔德源等人合成了氨基酸类SchifBase稀土配合物C34H32O8N2LnCInH2O。

4金属抗癌药物设计的新策略

就铂类抗癌药物而言，毒性和抗药性是其需要解决的主要问题，针对这些问题化学家提出了不同的解决策略[13]。

（1）改变现有铂类药物的结构模式从而改变它们与DNA的作用方式。

铂类药物主要以DNA为作用靶标，如果它们与DNA的结合方式发生改变，其药理学性质也许会随之改变。

基于这一假设，人们合成了很多非经典铂类抗肿瘤化合物，如反式铂类配合、多核铂类配合物和单功能铂类化合物等。

（2）改进铂类药物的给药途径或存在形态从而实现药物的靶向输送或定点释放。

铂类药物与肿瘤细胞DNA结合前一般要经历水解活化过程，水解产物与各种含氮或含硫生物分子反应会引起毒性。

如果用适当方法增强铂类药物与肿瘤细胞作用的靶向性，就可能减少毒副反应的发生。

（3）研发非铂类金属抗癌药物，扩大金属化合物的类型和范围。

（4）寻找DNA以外的非经典作用靶标，探索潜在的抗癌途径。

金属化合物的抗癌机理还不完全清楚，除DNA以外，其它生物大分子，如蛋白质和酶等似乎也在抗癌机制中起作用，会成为新的金属药物作用靶点。

5结语

综上所述，生物无机化学中金属抗癌药物的研究将是今后一个非常活跃的研究领域。

铂类抗癌药物在癌症化疗中起着举足轻重的作用，但是它们的临床表现与人们的预期还有很大差距；非铂类金属抗癌药物还未进入临床使用，但是应用潜力已经初露端倪。

因此，从长远目标来看，金属抗癌药物的研究与开发方兴未艾，需要研究的问题还有很多。

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