GCP知识学习要点.docx

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GCP知识学习要点

GCP知识学习要点

一、名词解释：

1.临床试验（ClinicalTrial）:

指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。

2.GCP（GoodClinicalPractice）:

药物临床试验质量管理规范。

3.试验方案（Protocol）:

叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。

方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。

试验方案报伦理委员会审批同意后方可实施。

4.研究者手册（Investigator’sBrochure）:

是有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床资料。

5.研究者（Investigator）:

实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。

研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。

6.协调研究者（CoordinatingInvestigator）:

在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名研究者。

7.监查员（Monitor）:

由申办者任命并对申办者负责的具有相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。

8.稽查（Audit）：

指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以判定试验的实施，数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。

9.视察（Inspection）:

药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其它方面进行官方审阅，视察可以在试验单位，中办者所在地或合同研究组织所在地进行。

10.不良事件（AdverseEvent）:

病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。

11.药品不良反应（AdverseDrugEvent）:

在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。

在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应，也视为药品不良反应。

12.严重不良事件（SeriousAdverseEvent）:

临床试验过程中发生的需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。

13.标准操作规程（StandardOperatingProcedure,Sop）:

为有效实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。

14.质量控制（QualityControl）：

用以保证与临床试验相关活动的质量达到要求的操作性技术和规程。

15.生物利用度（Bioavailability）:

生物利用度包含两个含义，即进入体内的药物总量：

经任何给药途径应用一定剂量的药物后达到全身血循环内药物的百分率称生物利用度。

生物利用度可分绝对生物利用度和相对生物利用度。

生物利用度另一个含义即药物进入全身循环的速度，通常用Tmax表示，生物利用度比较试验例数18-24例。

16.知情同意（InformedConsent）：

指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。

17.知情同意书（InformedConsentForm）:

是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。

研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其它治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。

18.伦理委员会（EthicsCommittee）:

由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者安全、健康和权益受到保护。

该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰和影响。

19.病例报告表（CaseReportForm,CRF）:

指按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。

20.试验用药品（InvestigationalProduct）:

用于临床试验中的试验药物、对照药物或安慰剂。

21.合同研究组织（ContractResearchOrganization,CRO）:

一种学术性或商业性的科学机构。

申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须作出场面规定。

二、常见外文缩写：

（1）SFDA国家食品药品监督管理局

（2）WHO世界卫生组织

（3）UNDCP联合国国际药物管制规划署

（4）FDA美国食品药品管理局

（5）INCB国际麻醉药品管制局（麻管局）

（6）PIC欧共体药品检查委员会

（7）PI主要研究者

（8）SOP标准操作规程

（9）GMP药品生产质量管理规范

（10）GSP药品经营质量管理规范

（11）GLP药物非临床研究质量管理规范

（12）GCP药物临床试验质量管理规范

（13）GPP医疗机构制剂配制质量管理规范

（14）GAP中药材生产质量管理规范

（15）ADR药物不良反应

（16）OTC非处方药

（17）RX处方药

（18）CND麻醉药品委员会

（19）PEN处方事件监测

（20）SRS自愿报告系统（又称黄卡制度）

（21）GPMSP药品上市后监测实施标准

（22）ICH人用药物注册技术国际协调会议

（23）CRF病例报告表

（24）CRO合同研究组织

（25）QA质保督查员

（26）ITT意向性分析

（27）FAS全分析集

（28）PP符合方案集

三、问答题.

1．化学药品（新药）如何分类？

（1）未在国内外上市销售的药品：

①通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；

②天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；

③用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；

④由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；

⑤新的复方制剂。

（2）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。

（3）已在国内外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：

①已在国外上市销售的原料药及其制剂；

②已在国外上市销售的复方制剂；

③改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。

（4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。

（5）改变国内已上市的销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。

（6）已有国家药品标准的原料药或者制剂。

2．中药（新药）如何分类？

（1）未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及期制剂。

（2）未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。

（3）中药材的代用品。

（4）未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。

（5）未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。

（6）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。

（7）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。

（8）改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。

（9）改变国内已上市销售药品剂型的制剂。

（10）改变国内已上市销售药品工艺的制剂。

（11）已有国家标准的中成药和天然药物制剂。

3．新药的临床试验如何分期？

各期分别需多少例数？

新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。

新药的临床试验分为I、II、III、IV期。

I期临床试验：

开放性试验，初步的临床药理学及人体安全性评价试验。

观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。

试验对象为健康人，试验组例数20-30例。

II期临床试验：

随机盲法对照临床试验。

对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。

试验对象为病人，例数不少于100对。

III期临床试验：

扩大的多中心临床试验。

应遵循随机对照原则，进一步评价新药的有效性、安全性。

试验对象为病人，例数不少于300例。

IV期临床试验：

新药上市后检测。

在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见的不良反应）。

试验对象为病人，试验组例数不少于2000例。

4．原来称“药物临床试验基地”，为什么现在称“药物临床试验机构”？

《药品管理法》第二十九条规定：

“……药物临床试验机构认定办法，由国务院药品监督管理部门，国务院卫生行政部门共同制定。

……根据《药品管理法》，国家药品监督管理局将与卫生部一起制定“药物临床试验机构资格认定办法”，所以，现在把“药物临床试验基地”改称为“药物临床试验机构”。

“基地”是旧称，涵盖内容广，以前包括高等医学专校，有的“药物临床试验基地就直接挂牌在高校中；根据新颁布的《药品管理法》，明确指出药物临床试验机构是指医疗机构，高校只能参加到医院中。

5．药物临床试验中应遵循哪些原则？

伦理原则、科学原则、法律法规

6．GCP核心是什么？

核心是保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。

遵循《赫尔辛基宣言》和各种法律法规（中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理实施条例等）

7．为什么要制定SOP？

SOP是为了有效实施和完成临床试验方案中每项工作而制定的标准操作规程。

目的是使临床试验规范化、各项程序操作标准化、统一化、确保试验数据的准确、规范、及时、完整、真实，临床试验质量控制主要是通过制定试验标准操作规程。

其作用包括以下几个方面：

（1）统一临床试验标准，使不同中心和部门实施统一试验时的方法或操作、管理制度规范化，这样就可以尽量减少由于操作方法上的差异带来的误差，增加不同中心和部门研究工作之间的可比性。

（2）规范各部门及各级各类人员职责，使其各负其责，互相衔接，默契配合，防止差错，确保临床试验顺利进行。

（3）保证各种试验实施和仪器符合要求，确保试验人员，后勤和技术保障系统达到了GCP和试验方案的要求。

（4）指导试验方案的设计和实施，数据的收集和处理，结果的分析和总结，资料的撰写和归档，以及质量保证系统有效地运行，确保试验数据和结果的准确性和可靠性。

（5）临床试验机构全体人员的培训教材。

8．临床试验设计的基本原则？

临床试验设计的基本原则是必须遵循对照、随机和重复的原则，这些原则是减少临床试验中出现偏倚的基本保障。

9．何为随机化？

随机化试验有何意义？

如何具体实施临床试验的随机化？

随机化是使临床试验中的受试者有同等的机会被分配到试验组或对照组中，而不受研究者、或受试者主观意愿的影响，可以使各处理组的各种影响因素（包括已知和未知的因素）分布趋于相似。

随机化包括分组随机和试验顺序随机，与盲法合用，有助于避免因处理分配的可预测，在受试者的选择和分组时导致的可能偏倚。

随机化的意义者，避免有意无意夸大或缩小组间差别而使试验结果产生偏差；抽样研究的理论和统计分析方法都以随机化为基础的，要求研究设计必须遵循的原则。

具体实施：

临床试验中可采用分层、区组随机化方法。

当样本大小、分层因素及区组大小决定后，由生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机分配表。

临床试验的随机分配表就是用文件形式写出对受试者的处理安排。

随机分配表必须有可以重新产生的能力。

也即当产生随机数的初值、分层、区组决定后能使这组随机数重新产生。

随机试验用于病例入组和发放药物。

试验用药物应根据生物统计学专业人员产生的随机分配表进行编码，以达到随机化的要求，受试者应严格按照试验用药物编号的顺序入组，不得随意变动；否则会破坏随机化效果。

10．随机分配的方法常用有哪些？

简述随机化设计的SOP?

根据设计类型分配方法有：

（2）简单随机（Simplerandomization）:

是将研究对象随机分配到各个处理组进行观察，方法有：

抽签法（作试验及对照两种签，由患者抽选），掷币法（币的一面定为试验，另一面定为对照，由医师掷币决定），随机数字表法或病例随机分配卡法等。

优点是设计和统计分析比较简单，缺点主要是试验效率较低，只能分析一个因素。

在样本数较少时，组间的均衡性可能较差。

这就要求对两组各种可能影响试验结果的因素进行均衡性检验。

如果这些因素在两组中达到齐同，方能对试验结果作统计学处理。

（3）区组随机（blockedrandomization）:

在进行多组比较时常用此方法。

几个条件相同或相近的患者配成一区组，每区组中的例数等于设计中的处理组数，然后将各区组患者随机分配到各处理组中去。

区组数需根据研究的内容来确定。

如观察4种药物治疗非淋菌性尿道炎疗效，在试验设计时，应按性别、是否查到病原生物、是否合并前列腺炎等能影响疗效的几种因素分成若干区组，然后再将各区组中的患者随机分配于各4个治疗组。

随机区组设计把条件一致或相近的研究对象编入同一区组并随机分配于各处理组，使各处理组之间可比性更强，在最后的统计分析中由于消除了各区组间不同条件产生的影响，因而随机误差小，研究的效率较高。

（4）配对（matchedpairs）:

此法是将条件相同或相近的患者配成对子，然后再将每对中的成员随机分配到两种疗法组，相当于两例的区组随机。

其优点是同对的试验对象间均衡性增大，因而可提高试验的效率。

（5）分层随机（stratifledrandomization）:

根据已知或假设对试验结果有重要影响的变量而分层，再在各层内随机分配各种疗法。

如医师认为疗效随性而变化，可将患者分为男女两层，然后在各层中随机分组。

（6）序贯设计（sequentialdesign）:

特点是事先不确定样本含量，而是对现有样本一个接一个地或一对接一对地展开试验，一俟可下结论时，即可停止试验，省时省力，常用于对照的临床试验、药物评价或药物筛选。

随机化可用于开放、单盲或双盲设计，最重要的是应用于双盲设计。

随机化设计SOP：

临床试验的随机化主要包括分组随机和试验顺序随机，常采用分层、区组随机方法，步骤如下：

●随机化参数设计。

●总例数。

●分层数：

分层因素应根据试验目的和影响试验结果的因素来确定。

如试验中心、疾病亚型等。

●区组数和区组长度。

●处理组数：

即试验组和对照组组数。

●分配比例：

分配至各处理组中受试者的比例。

●随机化规定

●试验中心随机编码规定。

●试验病例随机编码规定。

●处理组随机编码规定。

11．何为盲底？

盲底如何保存？

盲底就是受试患者的详细分组情况。

试验总盲底一式二份分别密封后保存于申办单位，一份总盲底用揭盲，另一份始终密封保存备查，密封后妥善保存于申办单位。

双盲临床试验开始前应制定紧急情况下的破盲程序应急信件一式二份密封由主要研究者和申办单位保存。

12．为什么要设盲？

什么叫双盲和双模拟？

设盲是为了控制临床试验的过程中和结果解释时产生偏倚的措施之一，这些偏倚可能来自于多个方面，如：

由于对治疗的了解而对受试者的筛选分组、受试者对治疗的态度、研究者对安全有效性的评价、对脱落的处理以及在结果分析中剔除数据等。

双盲：

指临床试验中受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监查人员及统计分析人员都不知道治疗分配程序，即哪一个病例分入哪一个组别。

双模拟：

在临床研究中，当两种处理（如药物的剂型、给药方法等）不能做到相

同时，为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。

13．揭盲有何操作？

双盲临床试验常采用二次揭盲的方法，当病例报告表（CRF）双份全部输入计算机，并盲态审核后，数据将被锁定，这时进行第一次揭盲（一级揭盲）。

一级揭盲SOP:

●揭盲人员：

申办者和研究负责单位保存盲底人员。

●揭盲时间：

数据库锁定后进行一级揭盲。

●揭盲内容：

将试验药物包装完毕后进行封存的一级盲底开封，一级盲底只列出每个受试者所属的处理组别（A组、B组或C组）

●将一级盲底交流统计专业人员输入计算机与数据文件进行链接后，进行统计分析。

●作揭盲记录，参加揭盲人员签名。

●一级盲底及揭盲记录资料归档。

二级揭盲SOP:

●揭盲人员：

申办者、研究单位研究人员及管理人员、生物统计专业人员。

●揭盲时间：

总结报告会。

●揭盲内容：

将二级盲底开封。

宣布将A、B、C等各组所代表的相应试验组成或对照组。

●揭盲记录，参加揭盲人员签名。

●二级盲底归档及揭盲记录资料归档。

当双盲试验设计不是1：

1时，例如试验组与对照组是3:

1的设计时，这时只有一次揭盲。

14．药物临床试验中为什么要设立对照组？

对照组是指与试验组处于同样条件下的一组受试者，对照组和试验组的唯一区别试试验组接受试验药治疗，对照组接受对照药的治疗，而两组的其它条件如试验入选条件一致，试验进行中保持条件一致，设立对照组的主要目的是判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素（如病情的自然发展或受试者机体内环境变化）引起的。

有了对照组就能回答如果未服用试验药会发生什么情况。

15．临床试验最低病例数是多少？

与对照组的比例是多少？

临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求；

临床试验的最低病例数（试验组）要求：

●I期为为20～30例，II期为100例，III期为400例，IV期为2000例。

生物利用度试验为19～25例。

●避孕药I期临床试验应当按照本办法的规定进行：

II期临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验：

III期临床试验应当完成至少1000例12个月经周期的开放试验：

IV期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。

试验药物与对照药物的比例一般为1：

1，增大两者的比例则可能降低统计效率。

由于II期和III期临床试验对照组不得少于100例。

故在统计学允许采用最低例数的前提下，II期临床试验试验组与对照组的比例可按1：

1设计，III期临床试验可按3：

1设计。

16.如何保证重现性？

主要指实验室的数据重现性、药物有效性的重现性，首先必须要有足够的样本含量，其次必须做好数据的管理与质量控制。

实验室数据重现性的保证要保证实验室的质量控制，药物有效性的重现性的保证依赖严格执行研究方案及各SOP和管理制度。

17.如何进行II期药物临床试验？

临床试验开始前：

（1）有国家食品药品监督局批文和药检部门签发的药品质量检验报告。

（2）由申办者提供研究者手册及其他有关资料。

（3）与申办者讨论并设计临床实验方案及试验中所用的各种文件和记录表格。

（4）主持召开临床试验布置会（申办者、牵头单位及参加单位的主要研究人员和监查员参加），讨论试验方案，分配任务。

（5）修订方案，制定随即表。

（6）有关文件（临床试验批文、药品检验报告、方案等）送伦理委员会审批，并获书面批准书。

（7）与申办者签订合同。

（8）试验药品的准备：

分配、验收、贮存、登记等。

（9）试验场所必要的医疗设备、急救药品和措施。

试验进行中：

（1）按试验方案规定的标准入选病例（随机、盲法）。

（2）入选受试者签署知情同意书。

（3）按规定的流程图进行临床试验，包括各项检查。

按规定时间填写研究病历及病例报告表。

（4）监查员与参加临床试验单位密切联系，做好数据核对及其他联系工作，并与研究者保持经常联系。

（5）研究者与各个参加单位保持经常联系，掌握临床试验进度和进展情况，协助解决试验中的各种问题，并做好记录。

（6）实验方案中规定的特殊检查项目，各参加单位应及时将标本送至制定单位检查。

（7）临床试验进程中根据申办者提供的有关临床试验新的信息资料情况及时通报有关参加人员。

（8）临床试验进程中如对试验方案、知情同意书，或向受试者提供的信息资料有新的修改补充时，均应申报伦理委员会审批，并获书面同意。

（9）临床试验过程中如药政管理局部门对有关法规有补充意见时，应及时对试验方案做相应修改，并向伦理委员会报告。

（10）发生不良事件时，应在规定时间内报告主要研究者、申办者及药政管理部门和伦理委员会，及时给予适当处理并做好记录。

（11）进行中期小结及评估，如发现问题需对试验方案进行调整或修改时，应送交伦理委员会审批后执行。

试验结束后：

（1）由牵头单位通知各参加单位停止临床试验的时间。

（2）收齐所有资料，由试验负责人及监查员审核后签字。

（3）按试验方案中的规定程序揭盲、统计、分析。

（4）各参加单位做好试验报告，连同原始资料交牵头单位。

（5）召集各参加单位讨论总结报告，并进行修改补充。

（6）对疗效做出评价，对不良事件或严重不良事件作出评估和说明，并对使用药品的安全性作出评价。

（7）按申报要求写出写出试验总结，连同各参加单位的试验报告，送交申办者。

（8）原始资料归档。

（9）准备答辩。

18.试验开始前应需要对申办者什么资料进行审核？

临床试验开始前，机构应审核申办者提交的下列资料是否齐全：

国家食品药品监督管理局的临床研究批件

企业法人营业执照复印件，药品生产企业合格证复印件

联系人的法人委托书原件，联系人身份证或/和工作证复印件

试验药物临床前实验室资料（全套）

研究者手册

临床试验方案及其修正案

研究病历或/和CRF

知情同意书

研究者履历及相关文件

伦理委员会批件，伦理委员会成员签到表

临床试验有关的实验室检测正常值范围表

医学或实验室操作质控证明

试验用药品与试验相关物资的验收单

试验药物的药检证明

紧急破盲信封（临时保存，试验结束时归还申办者）

19.CRO的作用是什么？

CRO（合同研究组织）是一种学术性或商业性的科学机构。

申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须做出书面规定。

如申办者委托CRO担任临床试验的监查工作。

20.如何充分保护受试者权益？

受试者的权益是：

知情权、自愿参加和退出权、隐私权、获得及时治疗权、赔偿权。

作为国家药物临床试验机构在药物临床试验的过程中，必须充分保证每个受试者的个人权益，确保受试者的权益、安全和健康高于对科学和社会利益的考虑。

成立独立的伦理委员会，并向SFDA备案。

试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。

在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准；试验中发生严重不良事件，应及时向伦理委员会报告。

伦理委员会对临床试验方案的审查意见应在讨论后以投票方式做出决定，参与该临床试验的委员应当回避。

研究者或者指定的代表必须向受试者说明有关临床试验的详细情况；经充分和详细解释试验的情况后获得知情同意书。

21．伦理审查的基本原则是什么？

伦理委员会讨论的内容是什么？

伦理审查的基本原则是：

在药物临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。

受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。

伦理委员会应从保障受试者权益的角度严格按下列各项审议试验方案：

●研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求；

●试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性；

●受试者入选的方法，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当；

●受