制药用水中总有机碳测定法验证方案.docx

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制药用水中总有机碳测定法验证方案

标题：

制药用水中总有机碳测定方法确认方案

起草：

_______________________　日期：

______________

初审：

_______________________　日期：

审核：

_______________________　日期：

批　　准：

_______________________　日期：

分发部门：

生效日期：

质量保证部负责人：

变更历史记录：

文件名称

文件编码

生效日期

变更原因

制药用水中总有机碳测定方法确认方案

V-MV·0529·00-P

N/A

起草

1背景和目的3

2人员及职责3

3定义3

4验证总则3

5参考文献5

6实施方案5

6.1验证前准备5

6.2操作6

7偏差处理9

7.1偏差记录9

7.2偏差处理跟踪9

附表1人员确认10

附表2文件确认11

附表3材料检查12

附表4设备检查13

附表5实验记录14

附表6偏差跟踪表18

附表7偏差记录表19

1

背景和目的

本方案是对《制药用水中总有机碳检测法标准操作规程》（TESME063）进行方法的系统适用性、线性、准确度、重复性等参数的确认。

通过确认实验以确认该检测方法对总有机碳含量在0.05mg/L～4.00mg/L范围的样品可以进行准确可靠的测定。

2人员及职责

内容

人员

责任

验证执行小组负责人

负责协调QC、QA、生产部参与验证时的工作。

验证执行小组成员

负责提供收获液

负责验证方案的实施

负责监督QC是否按照验证方案的实施

验证方案的起草人

负责起草修订验证方案

验证方案的审核人

负责验证方案审核

验证报告的起草人

负责起草修订验证报告

验证报告的审核人

负责验证报告审核

验证方案和报告的批准人

负责批准验证方案和验证报告

3定义

3.1N/A：

不适用

3.2P&ID：

管道仪表图

3.3TOP：

供应商移交文件

3.4NPOC：

不可吹出有机碳（Non-PurgeableOrganicCarbon）

3.5TOC：

总有机碳（TotalOrganicCarbon）

3.6POC：

吹出有机碳（PurgeableOrganicCarbon）

3.7IC：

无机碳

4验证总则

4.1测试对象描述

4.1.1本方案主要是对总有机碳含量为0.05mg/L～4.00mg/L的一系列已知浓度的蔗糖标准溶液按《制药用水中总有机碳检测法标准操作规程》（TESME063）进行测量，考察本检测方法的系统适用性、线性、准确度、重复性。

4.1.2选择0.04mg/L、0.05mg/L、0.50mg/L、1.00mg/L、2.00mg/L、4.00mg/L、5.00mg/L七个浓度的蔗糖标准溶液的样品进行实验，考察其线性；

4.1.3选择0.05mg/L、2.00mg/L、4.00mg/L三个浓度的蔗糖标准溶液的样品进行实验考察其准确度及重复性。

4.2执行

测试人员测试前需阅读本方案，然后再进行测试，最后填写测试报告，在各项测试表中说明了各项具体验证测试的执行方法。

4.3良好测试规范

在进行测试时，所有记录（含偏差记录）和签字应当使用黑色笔。

P&ID等TOP文件的检查采用以下要求：

使用黄色荧光笔标记检查过的部分，使用红色笔标记产生的偏差位置。

不能使用可掩盖原始文字的修正液或其它修改方法。

拼写错误和其他变更应参照如下方法修改。

测试报告中没有填写的地方应当清楚的表明“N/A（不适用）”。

完成验证后，填写验证报告之前应当检查文档是否正确和完整。

4.4如何填写测试报告

测试名称

测试步骤

所需的文件/设备

验收标准

1）合格/不合格+偏差编号

2）备注

3）测试人、日期/签名

4）证明人、日期/签名

4.4.1此方框中规定了测试验收标准，如需记录数值，相应填写实际数值以及“合格”或“不合格”。

4.4.2若满足验收标准的要求，则填写“pass”。

否则填写“fail”和“偏差编号”，并详细记录偏差。

4.4.3备注用于填写描述说明或其它相关信息，如有偏差，应当填写偏差报告。

4.4.4进行测试/检查的日期以及测试者的签名。

4.4.5验证过程中如供应商（第三方）参与，应当在相应处签名。

否则填写“N/A（不适用）”。

4.5偏差处理

如果测试结果与验收标准不符，应当填写验证测试的偏差记录表（附表：

偏差记录表）。

每次测试可能不止一项偏差记录，偏差记录编号采用三位数字，起始号位001。

每项偏差都在附件：

偏差跟踪表中进行登记。

5参考文献

5.1岛津国际贸易有限公司，制药用水中总有机碳的检测[R].2010.

5.2王军志.生物技术药物研究开发和质量控制（第二版）[M].北京：

科学出版社，2007.

5.3中华人民共和国药典2010版二部[M].附录VIIIR制药用水中总有机碳测定法.北京：

中国医药科技出版社，2010.

6实施方案

6.1验证前准备

描述在此次确认前应当完成的工作，包括以下内容：

6.1.1人员培训

记录见附表1：

人员确认

6.1.2材料、设备和文件

6.1.2.1文件清单（附表2）

6.1.2.2材料清单（附表3）

6.1.2.3设备清单（附表4）

6.1.3文件检查

6.1.3.1核对验证过程中使用或引用的文件，逐项确认，结果记录在附表2中；

6.1.3.2合格标准：

所有文件均生效且是最新版，并归档。

6.1.4材料检查

6.1.4.1核对材料清单中的材料，逐项确认，结果记录在附表3中；

6.1.4.2合格标准：

所有材料均合格，且能追溯。

6.1.5验证用设备检查

6.1.5.1核对验证用设备情况，逐项确认，结果记录在附表4中；

6.1.5.2合格标准：

验证用设备经过校验。

且能追溯。

6.2操作

6.2.1方法描述

6.2.1.1NPOC指不可吹出有机碳（如蛋白、糖类等），当样品中的可吹出有机碳（如苯、甲苯、环己烷等）含量很低，可以忽略时，TOC的浓度就近似等于不可吹出有机碳（NPOC）浓度，因此，只要通过加酸吹扫，去除样品中的IC和POC，测量NPOC的含量，就得到了样品中的TOC含量。

一般来说，自然环境水、公共自来水、超纯水、纯化水、注射用水、清洗过程中TOC含量较低的清洁验证样品等POC浓度很低的样品，应使用NPOC方法进行TOC分析[1]。

本实验将对NPOC法的系统适用性、线性、准确度、重复性进行验证[2]。

6.2.1.2方法参数：

●按照《TOC-Vwp总有机碳分析仪操作、维护保养标准操作规程》（EQM059）进行参数设定。

●主要参数设定规定如下图所示：

6.2.2前期准备

6.2.2.1总有机碳取样瓶：

用F1-高浓缩环保型器具清洁剂10%溶液清洗后，然后用去离子水清洗3次以上，24小时内使用，使用前使用样品溶液润洗至少1次。

6.2.2.2总有机碳检查用水：

取纯化水或超纯水，检测TOC＜0.10mg/L，电导率＜1.0µS/cm（25℃）即得。

6.2.2.3蔗糖对照品溶液贮备液：

除另有规定外，取经105℃干燥至恒重的蔗糖对照品适量，精密称定12.0mg，用500mL总有机碳检查用水溶解并定容（每升含碳10mg）。

6.2.2.41,4-对苯醌对照品溶液贮备液：

除另有规定外，取1,4-对苯醌对照品适量，精密称定，精密称定7.5mg，用500mL总有机碳检查用水溶解并定容（每升含碳10mg）。

6.2.2.5过硫酸钠氧化剂溶液：

用总有机碳检查用水溶解60g过硫酸钠和15ml的磷酸（85%），使用总有机碳检查用水稀释成500ml的溶液，即得。

6.2.2.6磷酸溶液：

在总有机碳检查用水中混合100ml的磷酸（85%），然后使用总有机碳检查用水稀释为500ml的溶液，即得。

6.2.3系统适用性实验

6.2.3.1TOC在进行方法验证时，应首先对方法的系统适用性进行确认。

采用《中华人民共和国药典》2010版二部附录的方法[3]：

取总有机碳检查用水，蔗糖对照品溶液和1，4-对苯醌对照品溶液依法《制药用水中总有机碳检测标准操作规程》（TESME063）检测，记录响应值，按照下式计算：

[（rss－rw）/（rs－rw）]×100%

注：

rw为总有机碳检查用水的响应值；rs为蔗糖对照品溶液的响应值；rss为1，4-对苯醌对照品溶液的响应值

6.2.3.2结果判断标准

根据上式计算所得到的1，4-对苯醌对蔗糖的响应效率值应在85%~115%的范围内。

6.2.4线性

6.2.4.1实验步骤

将总有机碳检查用水及浓度分别为0.04mg/L、0.05mg/L、0.50mg/L、1.00mg/L、2.00mg/L、4.00mg/L、5.00mg/L的蔗糖标准溶液，依法《制药用水中总有机碳检测标准操作规程》（TESME063）检测，将检测所得总有机碳值与其对应的浓度采用直线回归进行线性拟合，计算R2值。

6.2.4.2结果判定标准

R2应≥0.999。

6.2.5准确度

6.2.5.1实验步骤：

将总有机碳检查用水、0.05mg/L、2.00mg/L、4.00mg/L的蔗糖标准溶液，依法《制药用水中总有机碳检测标准操作规程》（TESME063）检测，计算各浓度样品的回收率。

6.2.5.2回收率=

%

备注：

T：

标准溶液测量值；K：

总有机碳检查用水测量值；B：

标准溶液理论值。

6.2.5.3结果判定标准

各浓度样品的回收率应在85%~115%的范围内。

6.2.6重复性

6.2.6.1实验步骤

将浓度分别为0.05mg/L、2.00mg/L、4.00mg/L的蔗糖标准溶液，依法《制药用水中总有机碳检测标准操作规程》（TESME063）检测，每个浓度的样品进样6次，考察不同浓度的样品的TOC检测值，验证重复性。

6.2.6.2结果判定标准

单个浓度精密度的RSD应≤2.0%。

7偏差处理

验证实施过程中所发现的偏差情况、采取的措施、处理以及追踪的结果如下：

7.1偏差记录（记录见附件7：

偏差记录表）

7.1.1偏差描述

7.1.2偏差处理

7.1.3偏差处理结果

7.2偏差处理跟踪（记录见附表6）

附表1人员确认

序号

姓名

公司/部门

签字

培训结果

备注

1

□pass□fail

2

□pass□fail

3

□pass□fail

4

□pass□fail

5

□pass□fail

6

□pass□fail

7

□pass□fail

8

□pass□fail

9

□pass□fail

10

□pass□fail

人员培训记录编号：

附表2文件确认

序号

文件名称

文件编号

存放位置

检查结果

备注

1

制药用水中总有机碳检测标准操作规程

TESME063

□pass□fail

2

TOC-Vwp总有机碳分析仪操作、维护保养标准操作规程

EQM

059

□pass□fail

3

制药用水电导率测定法标准操作规程

TESME013

□pass□fail

4

□pass□fail

5

□pass□fail

6

□pass□fail

7

□pass□fail

8

□pass□fail

9

□pass□fail

10

□pass□fail

11

□pass□fail

12

□pass□fail

13

□pass□fail

检查人/日期

复核人/日期

附表3材料检查

序号

品名

批号

规格

供应商

检查结果

备注

1

蔗糖对照品

250mg/瓶

Sigam

□pass□fail

2

1，4-对苯醌对照品

0.25g/瓶

EhrenstorferQµality

□pass□fail

3

过硫酸钠

□pass□fail

4

磷酸

□pass□fail

5

□pass□fail

6

□pass□fail

7

□pass□fail

8

□pass□fail

9

□pass□fail

10

□pass□fail

11

□pass□fail

12

□pass□fail

13

□pass□fail

14

□pass□fail

15

□pass□fail

16

□pass□fail

□pass□fail

检查人/日期

复核人/日期

附表4设备检查

序号

设备名称

设备编号

厂家

校验证书编号

检查结果

备注

1

总有机碳检测仪

岛津

□pass□fail

2

电导率仪

梅特勒

□pass□fail

□pass□fail

□pass□fail

□pass□fail

□pass□fail

□pass□fail

检查人/日期

复核人/日期

附表5实验记录

1设备、试剂

1.1仪器

1.1.1总有机碳测定仪，型号：

；编号：

；

1.1.2电导率仪，型号：

；编号：

；

1.2溶液

1.2.1蔗糖对照品溶液：

精密量取放至室温的蔗糖对照品溶液贮备液（批号：

有效期至）ml，置于ml量瓶中，用总有机碳检查用水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；

1.2.21，4-对苯醌对照品溶液：

精密量取放至室温的1，4-对苯醌对照品溶液贮备液（批号有效期至）ml，置于ml量瓶中，用总有机碳检查用水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。

2系统适用性试验：

2.1总有机碳检查用水测量结果：

总有机碳检查用水

1

2

平均值

要求

是否符合要求

电导率（µs/cm）

＜1.0µS/cm（25℃）

□是□否

总有机碳（mg/L）

＜0.10mg/L

□是□否

2.2分别取总有机碳检查用水、蔗糖对照品溶液和1，4-对苯醌对照品溶液，依次进样，进样

量μl，记录仪器响应值。

总有机碳检查用水（rw）：

，蔗糖对照品溶液（rs）：

，1，4-对苯醌对照品溶液（rss）：

。

响应效率计算：

=

2.3合格标准：

响应效率应为85%～115%。

2.4标准曲线：

取蔗糖对照品溶液和总有机碳检查用水，按仪器规定方法，记录标准曲线的斜率：

；

2.5结果判定：

系统适用性试验是否通过□是□否；

检验人：

复核人：

3线性

3.1实验步骤：

将总有机碳检查用水及浓度分别为0.04mg/L、0.05mg/L、0.50mg/L、1.00mg/L、2.00mg/L、4.00mg/L、5.00mg/L的蔗糖标准溶液，依法（《制药用水中总有机碳检测标准操作规程》）（TESME063）检测，将检测所得总有机碳值与其对应的浓度采用直线回归进行线性拟合，计算R2值。

3.2实验结果：

标准溶液

测量值（mg/L）

平均值（mg/L）

RSD（%）

总有机碳检查用水

1、2、

0.04mg/L蔗糖溶液

1、2、

0.05mg/L蔗糖溶液

1、2、

0.50mg/L蔗糖溶液

1、2、

1.00mg/L蔗糖溶液

1、2、

2..00mg/L蔗糖溶液

1、2、

4.00mg/L蔗糖溶液

1、2、

5.00mg/L蔗糖溶液

1、2、

3.3结果判断标准：

R2应≥0.999

3.4根据以上数据进行线性拟合，计算实验线性相关系数蔗糖溶液R2=（图1）。

图1

3.5结果判定：

检验人：

复核人：

4准确度

7.2.1.1实验步骤：

将总有机碳检查用水、0.05mg/L、2.00mg/L、4.00mg/L的蔗糖标准溶液，依法《制药用水中总有机碳检测标准操作规程》（TESME063）检测，计算各浓度样品的回收率。

7.2.1.2回收率=

%

T：

标准溶液测量值；

K：

总有机碳检查用水测量值；

B：

标准溶液理论值。

4.1实验结果

标准溶液

测量值（mg/L）

平均值（mg/L）

RSD（%）

回收率（%）

总有机碳检查用水

1、2、

0.05mg/L蔗糖溶液

1、2、

2.00mg/L蔗糖溶液

1、2、

4.00mg/L蔗糖溶液

1、2、

4.2结果判定标准：

各浓度样品的回收率应在100%±15%的范围内。

4.3结果判定：

检验人：

复核人：

5重复性

5.1实验步骤：

将浓度分别为0.05mg/L、2.00mg/L、4.00mg/L的蔗糖标准溶液，依法《制药用水中总有机碳检测标准操作规程》（TESME063）检测，每个浓度的样品进样6次，考察不同浓度的样品的TOC检测值，验证重复性。

5.2实验结果

标准溶液

测量值（mg/L）

平均值（mg/L）

RSD（%）

0.05mg/L蔗糖溶液

1、2、

3、4、

5、6、

2.00mg/L蔗糖溶液

1、2、

3、4、

5、6、

4.0mg/L蔗糖溶液

1、2、

3、4、

5、6、

5.3结果判定标准：

批内精密度的RSD应≤2.0%。

5.4结果判定：

检验人：

复核人：

以下无内容。

结果

检验员：

日期：

复核员：

日期：

附表6偏差跟踪表

偏差编号

偏差描述

是否关闭

确认人/日期

备注

□是□否

□是□否

□是□否

□是□否

□是□否

□是□否

□是□否

□是□否

□是□否

□是□否

□是□否

□是□否

□是□否

□是□否

□是□否

□是□否

□是□否

□是□否

质量保证部负责人/日期

附表7偏差记录表

项目

编号

偏差情况描述：

偏差处理方案

报告人/日期

确认人/日期

偏差处理结果

执行人/日期

确认人/日期

偏差是否关闭

□是□否

质量保证部负责人/日期