药店药房药包材生产质量管理规范.docx
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药店药房药包材生产质量管理规范
药包材生产质量管理规范
（厂房与设施）
药包材生产质量管理规范
（厂房与设施）
第一节药包材生产质量管理规范的法律依据和基本准则
一、《中华人民共和国药品管理法》
《中华人民共和国药品管理法》由中华人民共和国第六届全国人民代表大会常务委员会第七次会议于1984年9月20日通过，1985年7月1日实施。
2001年2月28日，中华人民共和国第九届全国人民代表大会常务委员会第二十次会议进行了修订，从2001年12月1日起施行。
其中第六章：
药品包装的管理，第52条，直接接触药品的包装材料和容器，必须符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准，并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批。
药品生产企业不得使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器。
对不合格的直接接触药品的包装材料和容器，由药品监督管理部门责令停止使用。
二、《药品生产质量管理规范》（药品GMP）
1988年,中华人民共和国卫生部依据中华人民共和国药品管理法颁布了我国第一部GMP，并于1992发布了修订版。
1999年，国家食品药品监督局又颁布了现行的1998版GMP。
今年，国家食品药品监督局将颁布新版GMP。
这一版本在技术要求水准上基本相当于WHO和欧盟GMP标准，但在具体条款上也结合我国国情作了相应的调整。
药品GMP是具有法律效应，国家强制药品生产企业执行的规范性文件。
同时也是药品生产企业对原辅料和直接接触药品的包装材料供应商进行质量审计的依据。
三、药包材生产现场考核通则：
（药包材GMP）
2004年7月20日，国家食品药品监督管理局颁布了《直接接触药品的包装材料和容器的管理办法》（13号令）。
其中药包材生产现场考核通则即为药包材GMP。
药包材生产现场考核通则是根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》和《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》的有关规定制定的。
是药包材生产和质量管理的基本准则，适用于药包材生产的全过程。
通则由：
机构和人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、文件、生产管理、质量管理、自检、附则等要素组成。
四、FDA与DMF文件：
（一）FDA：
美国食品药品监督管理局的英文缩写。
当今国际制药行业，GMP是公认的药品生产和质量管理的基本准则及国际贸易的通行证。
1962年，美国率先颁布了第一个GMP，1969年，世界卫生组织WHO也制定了GMP，并于1975年11月正式颁布，作为国际性药品质量监督检查的依据，至今已有100多个国家和地区认可、采用，并制定了本国、本地区的GMP。
（二）DMF文件：
药物主控文档的英文缩写。
1、定义：
药物活性成分（主原料），辅料，直接接触药品的包装材料和容器，化学中间体的生产企业，按照规定的资料要求和程序，将其生产工艺、质量标准、工艺参数、质量指标等全部技术资料自愿报送到国家食品药品监督管理局，供药品监督管理部门和药品生产企业在药品使用过程和生产监督过程使用的技术原件管理系统。
2、上述申报资料在美国叫DMF文件，在中国叫注册资料（药包材13号令有注册、再注册资料要求的具体规定）。
如果中国的药包材要出口到美国或到美国生产，则必须按FDA要求的程序和资料报送到FDA，FDA审查同意后备案并给一个归档号。
这是同意进口或生产的第一步，第二步是到生产现场进行核实。
其目的是亲临生产企业实地检查企业的DMF文件中资料和数据的准确性，同时检查企业在生产全过程中是否遵守CGMP。
3、药包材DMF属于美国FDA的Ⅲ类DMF注册。
目前国内已有20家药包材生产企业成功在FDA备案注册，其中有玻璃注射剂瓶、药用胶塞、塑料容器、滴眼剂瓶等。
20家企业中，有4个外资，16个中国企业。
4、药包材DMF注册的优势：
（1）简化了药品制剂申请的内容，直接以DMF归档号来代替制剂申请中药包材的具体资料。
所以，持有药包材给予的DMF归档号可获药品生产企业优先考虑的竞争优势。
（2）获FDA、DMF归档号的企业和产品会在FDA网站公示，提高了公司的声誉。
5、在我国，药包材管理目前还是执行13号令。
以DMF文件形式替代注册管理的制度还处在探索阶段。
五、认识GMP
在过去的很长一段时间内，我们理解的产品质量就是狭义的最终产品检验是否合格。
仅靠抽样样品的检验结果来判断产品质量。
由于检验抽样带有局限性，不能够完全代表每个产品，而我们又不能够逐个产品的检查，产品质量存在着很大的质量风险。
抽检是否具有代表性，检验是否准确等，都影响结果的判定。
安徽华源“欣弗”不良事件，上海华联甲氨蝶呤、阿糖胞苷药害事件就是典型的事例。
产品质量靠设计赋予，生产过程保障、检验结果来体现。
现在产品出厂不仅要检验结果符合规定，而且生产过程要符合规范要求。
只有这样才能保证产品的均一稳定，安全有效。
质量不是检验出来的，而是设计和生产出来的。
药包材GMP是丁基胶塞生产的准则和质量保障。
GMP对生产过程的各要素进行了明确的规定，其基本出发点是在于避免抽检的局限性和降低产品质量的风险。
GMP概要的说就是依据组织建立一套完善、可靠、有效的质量保证系统。
将企业所有制造过程的行为通过起草、审核批准执行的文件，将各项制度和程序予以法制化，并通过企业的自检，上级监管机构的审核不断的进行纠编、持续改进，使产品制造全过程中可能出现的污染、混淆、差错等质量风险降低到最低限度。
这就是我们为什么要实施GMP的意义所在。
第二节药包材生产质量管理规范
厂房与设施中需搞清的问题
一、药包材生产洁净室（区）要求
（一）直接接触药品的包装材料和容器（以下简称“药包材”）生产应采用使污染降至最低限度的生产技术。
在考虑生产环境的洁净度级别时，应与生产技术结合起来。
当生产技术不能保证药包材不受污染或不能有效排除污染时，生产环境的洁净度应在条件许可的前提下，尽量提高。
（二）药包材生产企业可以根据产品的分类和用途确定相应洁净度级别，洁净级别的设置应遵循与所包装的药品生产洁净度级别相同的原则，并据此结合药包材的生产工艺进行净化厂房的设计和施工，以保证产品在符合规定的环境里生产。
（三）洁净室（区）内有多个工序时，应根据各工序的不同要求，采用不同的洁净度级别。
在满足生产工艺要求的条件下，洁净室（区）的气流组织可采用局部工作区空气净化和全室空气净化相结合的形式，如10000级下的局部100级洁净区。
（四）对于洁净室（区）内使用的压缩空气或各类气体，也应列入受控范围。
（五）洁净工作服的洗涤干燥、工具清洗存放应符合《药品生产质量管理规范》（1998年修订）中的相应规定。
无菌工作服的整理、灭菌后的贮存应在10000级洁净室（区）内。
（六）不同洁净度级别应分别设置更衣、换鞋缓冲区域。
人员和工艺原料要进入无菌核心区，应优先选择通过向个洁净度等级逐步增加的过程，以适应于他们所要进入的区域的不同要求。
（七）药包材企业生产区域可分为生产控制区和洁净室（区），其中生产控制区应为密闭空间，具备粗效过滤的集中送风系统，内表面应平整光滑，无颗粒物脱落，墙面和地面能耐受清洗和消毒，以减少灰尘的积聚。
（八）直接接触药品包装材料和容器的生产洁净区域图例如下，生产工序和名称以较常见的方式命名。
企业可根据实际状况、布局来定。
附：
药用卤化丁基橡胶瓶塞生产区域划分
图例
图例：
300000级洁净区
100000级洁净区
10000级洁净区
100级洁净区
生产控制区
非控制区
二、工艺布局
（一）人员净化用室的管理：
图1
非洁
无净
菌室
注：
人员净化用室内的换鞋室、更衣室、气闸室，应送入与洁净室空气过滤系统相同的洁净空气，换气次数由外向里逐步增加，但可低于洁净室的换气次数。
1、进入不同空气洁净度等级洁净室的人员净化设施应分别设置，冲边10万级，清洗1万级；
2、进入10万级、30万级洁净区的人员，已在工厂总更衣的实线框内程序可以同一房间内进行，无总更衣的实线框内程序按虚线分别在两个房间内进行。
3、进入1万级及100级洁净区的人员，无论总更衣否，实线框内程序均应按虚线分别在两个房间内进行。
4、手消毒室也可设在气闸室内。
5、更衣室按气闸室要求设计时，气闸室可取消。
6、不设换鞋室时，更衣室内应设换鞋区。
7、人员净化用室中，外衣存衣柜和洁净工作服柜应按定员每人一柜。
脱外衣和穿洁净工作服在同一房间内的外衣和洁净工作服可以在同一柜内隔开存放，存衣柜应按定员每人一柜。
（现药厂已清洁过的洁净服用同质量的袋存放，用后连同洁净服一同清洗。
）
8、工艺布局中，存在着不同空气洁净度等级洁净室时，人员应分别通过各自的人员净化用室进入不同等级洁净室，如因工艺、生产需要从低等级洁净室进入高等级洁净室时则必须重新更衣（如从一万级进100级）。
（二）物料净化用室的管理：
图2
气闸式传递窗无菌洁净室
非洁净区
缓冲室
清洁室
非无菌洁净区
1、洁净厂房应设置供进入洁净室物料清洁用的清洁室；
2、物料清洁室与洁净室之间应设置传递窗（柜），用于传递清洁后的物料；
3、传递窗（柜），两边的传递门，应有防止同时被打开的措施；
4、用于生产过程中产生的废弃物的出口不宜与物料进口合用一个传递窗，宜单独设置；
5、物料传递室不允许作为人员的通道。
（三）辅助用室的管理：
1、容器具清洗室：
需要在洁净室内清洗的容器具，其清洗室的空气洁净度等级与该区域相同。
100级、1万级洁净室的容器具宜在本区域外清洗，其清洗室的空气洁净度不应低于10万级，洗涤后应干燥。
2、清洁工具洗涤、存放室：
宜设在洁净区域外。
如需设在洁净室内，其空气洁净度等级应与本区域相同，并且有防止污染的措施。
清洁工具不允许跨区域使用。
使用后应清洗消毒，存放于洁具间的存放架上，不允许摆放在生产现场。
3、洁净工作服的洗涤、干燥室：
10万级以上区域的洁净服，其洗涤、干燥、整理及必要时灭菌的房间应设在洁净室，其空气洁净度等级不应低于30万级。
4、维修车间应尽可能远离生产区。
存放在洁净区内的维修用备件和工具，应放置在专门的房间或工具柜中。
注意：
工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，并符合下列基本要求：
（1）人员和物料进出产区域的出入口要分别设置，极易造成污染的物料（如部分原辅料、生产中废弃物等）宜设置专用出入口，洁净厨房内的物料传递路线尽量要短；
（2）人员和物料进入不同级别洁净区应有各自的净化用室和设施；
（3）洁净区内应只设置必要的工艺设备和设施。
用于生产、贮存的区域不得用作非本区域内生产人员的通道。
（4）不同空气洁净度等级的洁净室宜按空气洁净度等级的高低由里及外布置；空气洁净度等级高的洁净室宜布置在人员最少到达的地方，并宜靠近空调机房。
（5）不同空气洁净度等级房间之间的相互联系应有防止污染的措施，如气闸室或传递窗（柜）等；
（6）洁净厂房内应设置与生产规模相适应的原辅料、半成品、成品存放区，且尽可能靠近相联系的生产区域，以减少过程中的混杂与污染。
存放区域宜设置待验区合格品区。
不合格品必须设置专区存放。
（四）仓储区
1、仓储区应有足够的空间，以存放待验、合格、不合格、退货或召回的物料和产品。
2、仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，应特别注意清洁、干燥，并有通风和照明设施。
仓储区就能满足物料或产品的贮存条件（如温度、湿度、光照），并进行检查和监控。
3、接受、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。
接受区的布局和装备应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。
4、不合格、退货或召回的物料或产品应分别隔离存放，并且标识产品的品名、批号、数量、不合格或退货的原因等等。
（五）质量控制区：
1、质量控制实验室应与生产区分开，生物检定、微生物室应彼此分开。
2、实验室的设计应确保适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应有足够的区域用于样品处置，留样和稳定性考察样品存放以及记录的保存。
3、必要时，应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电，震动、潮湿等或其他外界因素的干扰。
三、室内装修
（一）室内装修的基本要求：
1、墙壁和顶棚表面应光洁、平整，不起灰、不落尘、耐腐蚀、耐冲击、易清洗，应减少凹凸面。
墙、地面相接处宜做成半径大于或50mm的圆角。
壁面色彩要和谐、雅致并便于识别污染物；
2、地面应平整、无缝隙，耐磨、耐腐蚀、耐冲击，不积聚静电，易除尘清洗。
水磨石地面的分隔条宜采用铜质或其他耐磨、耐腐蚀的材料；
3、技术夹层的墙面、顶棚宜抹灰。
需在技术夹层内更换高效过滤器的，夹层的墙面、顶棚宜刷涂料饰面；
4、送风道、回风道、回风地沟的表面装修应与整个送风，回风系统相适应，并易于除尘；
5、门窗与内墙面宜平整，尽量不留窗台。
如有窗台时，宜呈斜角，以免积尘和便于清洗。
外窗的层数和门窗的结构要充分考虑对空气和水汽的密封，使污染粒子不易从外部渗入，防止由于室内外温差而产生结露。
室内不同空气洁净度等级房间之间的内门、内窗以及隔断等缝隙均需密封。
门窗造型要简单，不易积尘，清扫方便。
门框不得设门槛。
（二）室内装饰材料的基本要求：
1、建筑维护结构和室内装修，应选择气密性良好，在温度和湿度变化下变性小、非燃烧或难燃烧的材料；
2、洁净室地面应选整体性好、平整、不开裂、耐磨、耐撞击、不易积聚静电、易除尘清洗的材料。
采用水磨石地面时，分隔条宜用铜质或其他耐腐蚀的材料；
3、采用涂料饰面时，应选用元毒、无臭、不易燃、不裂、耐腐蚀、耐清洗、表面光滑、不易吸水变质、不霉变的材料。
过期或不合格产品不得使用。
洁净室装饰材料要求一览表（参考）
项目
使用部位
要求
材料举例
吊顶
墙面
地面
发尘性
√
√
√
材料本身发尘量少
金属板材，聚酯类表面装饰材料，涂料
耐磨性
√
√
磨损量少
水磨石地面，半硬质塑料板
耐水性
√
√
√
受水浸不变形、不变质，可用水清洗
铝合金板材
耐腐蚀性
√
√
√
按不同介质选用对应材料
树脂类耐腐蚀材料
防霉性
√
√
√
不受温度、湿度变化而霉变
防霉涂料
防静电
√
√
√
电阻值低，不易带电且带电后可迅速衰减
防静电塑料贴面板，嵌金属丝水磨石
耐湿性
√
√
不易吸水变质，材料不易老化
涂料
光滑性
√
√
√
表面光滑，不易附着灰尘
涂料，金属、塑料贴面板
施工
√
√
√
加工、施工方便
经济性
√
√
√
价格便宜
“√”表示应符合该项要求。
（三）门窗材料
洁净室门窗材料，应选择耐候性好、自然形变小、制作尺寸误差小、容易控制缝隙、气密性好的材料。
一般情况下，洁净室的窗和外门宜用金属或金属涂塑材料，有条件时内门也以金属或金属涂塑制品为好。
洁净室门窗不宜使用木制品，以免受潮长菌。
四、空气净化调节设施
（一）、净化、微生物、微粒及洁净度的基本概念
1、净化
净化——指为了得到必要的洁净度而去除污染物质的过程。
空气中的细菌（其直径为0.5-5微米，多数为1微米，病毒为0.03-0.5微米）一般不是以单体，而以群体存在，并大都附着在空气中的尘埃上，形成“生物粒子”。
故在有尘埃粒子存在的情况下，就可能有微生物的存在。
因此，采用空气洁净技术控制生产环境中的尘埃粒子浓度，对除去空气中的微生物是十分有效的。
2、微生物
微生物——肉眼看不见，需借助光学显微技术才能观察到的微小生物。
非细胞型生物：
如病毒
分类原核细胞型微生物：
如细菌、放线菌、螺旋体，洁净厂房微生物最大允许量是以细菌为指标
真核细胞型微生物：
如真菌、霉菌
形态与体积
形态
球菌
杆菌
弧菌
直径
0.8～1.2微米
2～3微米
1～50微米
繁殖方式——无性分裂。
每10分钟至1～2小时分裂一次。
3、微粒
微粒——又称粒子、微尘、大气尘。
对于大输液来说又是一种异物。
微粒的现代概念，不仅是指固体尘，而是既包含固态微粒也包含液态微粒的多分散气溶胶，是专指大气中悬浮微粒，粒径小于10微米。
注：
0.5微米为净化厂房测试中需控制的所有尘埃的代表。
4、药品生产洁净室（区）的空气洁净度按我国《规范》（1998）规定分为四个等级。
药品生产洁净室（区）的空气洁净度等级
洁净度级别
尘埃最大允许数/立方米
微生物最大允许数
≥0.5微米
≥5微米
浮游菌/立方米
沉降菌/皿
100级
10000级
100000级
300000级
3,500
350,000
3,500,000
10,500,000
0
2,000
20,000
60,000
5
100
500
／
1
3
10
15
注：
1.我国《规范》（1998）附录规定，“洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况”。
因此，洁净室（区）空气洁净度的测定要求为静态测试，动态监控。
对尘粒和微生物中分别列出的两项测定指标，至少各测一项。
2.空气洁净度为100级的洁净室，室内大于等于5微米尘粒的计数，应进行多次采样，当其多次出现时，该测试值方可认可。
3.测试方法应符合国家标准《医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》中各项规定。
对洁净室（区）控制要求除微粒、微生物外还有：
（1）温度和湿度：
温度控制在18～26℃
相对温度控制在45%～65%。
温度、相对湿度的控制是保证室内操作人员的舒适感。
（2）换气次数：
100级垂直层流≥0.3米/秒
水平层流≥0.4米/秒
10000级≥20次/时～26次
100000级≥15次/时～20次
300000级≥12次/时～16次
换气气数是乱流洁净室决定洁净度水平的主要参数，换气次数愈大，洁净度级别愈高。
换气次数是通过高效过滤器数量和初、中、高效过滤器的畅通来实现的。
换气次数＝[风速（米/秒）×高效过滤器的截面积（米2）＋n2＋n3＋…]×360秒
（次/小时）洁净室的体积（M3）
（3）静压差：
空气洁净度等级不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净区与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。
一般情况下，洁净区的空气必须维持一定正压。
新版GMP第47条：
洁净区与百洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10Pa,相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。
（二）空气净化系统的结构、管理及维护、监测
1、空气净化系统的结构
空气净化系统一般由风机、通风管道、回风管道（冷却装置、除湿装置）及初、中、高效过滤器组成。
其流程如图所示：
Φ新风
初效过滤器Φ风机冷却器挡水板加热器中效过滤器高效过滤器
2、过滤器的维护与保养
（1）关于各类空气净化过滤器的效率及用途简介如图所示
各类过滤器的效率及用途表
型别
类别
初效过滤器
中效过滤器
高效过滤器
材质
无纺织物，可换洗
无纺织物，可换洗
滤纸
捕尘直径
≥5um
≥1um以上
≤1um
除尘率
70%
90-96%
99%
用途
作为予滤
相当于0.5um100000粒/m3
相当于0.5um300粒/m3
更换时间
15-30天
2-4个月
2-3年
初阻力
≤30帕
≤100帕
≤250帕
（2）过滤器的更换与清洗
①高效过滤器的更换
a、一般为使用三年后自然更换。
b、严重受潮，长霉的应及时更换。
c、送风量已降到原送风量的70%时，即使更换初、中效过滤器后，气流速度仍不能增大者，应更换。
d、出现无法修补的渗漏时应予更换。
②中效过滤器的换洗
a、一般为每季换洗一次。
b、终阻力为初阻力的2倍时应更换。
③初效过滤器的换洗。
a、一般每月拆卸换洗一次。
b、当终阻力为初阻力的2倍时应换洗。
第三节用户质量审计中关于厂房设施部分提出的问题：
序号
审计厂家
审计时间
发现的问题
1
大连辉瑞
2009.4.13
生产实行三班倒，每个班次生产前后压差没有检查和记录；
检查环境监测记录实际监测点与规程的要求不一致，另外由于胶塞在百级区域内完成内包装，人员对环境影响非常大，建议增加该区域内的动态监测记录。
2
上海施贵宝
2009.4.23
由于当天风机故障，洁净区与非洁净区压差为5帕，标准规定为不少于10帕；
洁净区回风口处有物料堆放；
紫外灯有使用时间的规定，但是没有更换记录。
3
浙江海正
2009.8.24
微粒检测室的传递窗内紫外灯坏，应及时更换。
4
四川科伦
2008.10.7
进入洁净区手消毒所用的消毒液无任何标识，也没有规定使用期。
5
丽珠制药
2008.11.8
要定期（1次/年）对高效过滤器进行检漏；
不同洁净区监测频率要不同，如：
30万级、10万级1次/月；1万级1次/15日；100级1次/周。
6
上海施贵宝
2007.5.8
十万级成型区压差表已坏，不能显示洁净区域内外压差；
7
1、
扬子江药业
2009.4.10
洁净车间人员的言行要控制（如硫化车间员工快跑）；
冲边车间服装颜色不一致，发现1人穿蓝色服装；
硫化车间着装不规范，蓝色抗静电服帽没戴好和颈部略敞开；
硫化车间工作台建议不要抽屉（不易清洁和规范）；
百级区内有很多盛放胶塞的篮子。
扬子江药业送兰陵公司四句话：
1、怎样控制人员对产品的污染（如人员的随意跑动）；
2、怎样减少生产现场尘粒的产生（如人员的进出、工器具进出、风机的使用环境监测及检测数据的分析）；
3、怎样鼓励管理者和员工发现污染源，并实行奖励制；
4、怎样最大程度优化洗涤剂（洗涤剂有残留）。
第四节厂房与设施中的术语
（1）洁净室
空气悬浮粒子浓度和微生物受控的房间。
它的建造和使用应减少室内污染物介入、产生及滞留的功能。
室内其他有关参数如温度、相对湿度、静压差、换气次数等按要求进行控制。
（2）人员净化用室
洁净室工作人员在进入洁净区之前按一定程序进行净化的房间。
（3）物料净化用室
物料在进入洁净区之前按一定程序进行净化的房间。
（4）技术夹层
以水平构件分隔构成的供安装管线等设施使用的夹层。
（5）悬浮粒子
用于空气洁净度分级的空气中悬浮粒子尺寸范围在0.1～5微米的固体和液体粒子。
（6）洁净度
按单位容积空气中某种粒子和微生物的数量来区分的洁净程度。
（7）单向流
沿单一方向呈平行流线并且横断面上风速一致的气流。
（俗称“层流”）
（8）垂直单向流
与水平面垂直的单向流。
（9）水平单向流
与水平面平行的单向流。
（10）非单向流
凡不符合单向流定义的气流。
（俗称“乱流”）
（11）净化
指为了得到必要的洁净度而去除污染物质的过程。
（12）空气吹淋室
利用高速洁净气流吹落并清除进入洁净室人员表面附着粒子的小室。
（13）气闸室
设置在洁净室出入口，阻隔室外或邻室污染气流和压差控制而设置的缓冲间。
（14）传递窗
在洁净室隔离墙上设置的传递物料的窗（柜）
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