重组人血小板生成素注射液说明书.docx

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重组人血小板生成素注射液说明书

重组人血小板生成素注射液

以下内容仅供参考，请以药品包装盒中的说明书为准。

核准日期：

2010年12月06日                                           

修改日期：

2015年12月31日

重组人血小板生成素注射液说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：

重组人血小板生成素注射液

英文名称：

RecombinantHumanThrombopoietinInjection

汉语拼音：

ChongzuRenXuexiaobanShengchengsuZhusheye

【成份】

主要成份：

重组人血小板生成素（由含有高效表达人血小板生成素基因的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞，经细胞培养、分离和高度纯化后制成）。

辅料为：

人血白蛋白、氯化钠。

【性状】

本品为无色澄明液体，无肉眼可见不溶物。

【适应症】

1、本品适用于治疗实体瘤化疗后所致的血小板减少症，适用对象为血小板低于50×109/L且医生认为有必要升高血小板治疗的患者。

2、本品用于特发性血小板减少性紫癜（ITP）的辅助治疗，适用对象为血小板低于20×109/L的糖皮质激素治疗无效（包括初始治疗无效、或有效后复发而再度治疗无效）的未接受脾切除治疗的患者。

本品仅用于血小板减少及临床状态具有增加的出血风险的患者，不应用于试图使血小板计数升至正常数值的目的。

【规格】

每瓶装量1.0ml。

7500单位/1毫升（7500U/1ml）；

15000单位/1毫升（15000U/1ml）。

【用法用量】  

本品应在临床医师指导下使用。

具体用法、剂量和疗程因病而异，推荐剂量和方法如下：

1、恶性实体肿瘤化疗时，预计药物剂量可能引起血小板减少及诱发出血且需要升高血小板时，可于给药结束后6~24小时皮下注射本品，剂量为每日每公斤体重300U，每日一次，连续应用14天；用药过程中待血小板计数恢复至100´109/L以上，或血小板计数绝对值升高≥50´109/L时即应停用。

当化疗中伴发白细胞严重减少或出现贫血时，本品可分别与重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）或重组人红细胞生成素（rhEPO）合并使用。

2、糖皮质激素治疗无效的特发性血小板减少性紫癜（ITP）（参见[临床试验]项下相关内容） 

糖皮质激素治疗无效（包括上述适应症第2条中所涵盖的范围）时，可皮下注射本品，剂量为每日每

公斤体重300U，每日一次，连续应用14天；若不足14天血小板计数已经升至≥100×109/L时则停止使用本品。

若出现口、鼻或内脏等部位出血时，可给予输注血小板、抗纤溶止血药等应急处理。

【不良反应】

1、较少发生不良反应，偶有发热、肌肉酸痛、头晕等，一般不需处理，多可自行恢复。

个别患者症状明显时可对症处理。

本品在Ⅲ期临床试验中未见严重不良反应。

在311例受试者中有12例（3.86%）共18例次出现与rhTPO用药有关的轻微不良反应，其中发热4例，寒战2例，全身不适1例，乏力2例，膝关节痛2例，头痛2例，头晕3例，血压升高2例，症状大多轻微，无需特殊处理。

实验室检查rhTPO对化疗后血红蛋白和白细胞计数的恢复无影响，对血小板形态、血小板聚集功能、凝血功能、肝肾等脏器功能无显著影响。

74例患者在治疗周期接受了抗体动态检测，3例患者（4%）于给药后第21天和第28天的血清中检测出低滴度（1:

5）非中和性抗rhTPO抗体，未发现对rhTPO升高血小板的作用造成影响。

与rhTPO相关的不良反应（311例受试者）

不良反应

例次

发热

4（1.3%）

寒战

2（0.6%）

全身不适

1（0.3%）

乏力

2（0.6%）

膝关节痛

2（0.6%）

头痛

2（0.6%）

头晕

3（1.0%）

血压升高

2（0.6%）

2、糖皮质激素治疗无效的ITP临床研究中与rhTPO相关不良反应 

在多中心、随机对照试验中（该试验共分两个阶段：

第一阶段治疗14天，试验组给予rhTPO+达那唑，对照组给予达那唑；第二阶段试验组治疗方案不变，对照组中血小板计数仍≤20×109/L者加用rhTPO治疗）共有138例受试者纳入安全性分析集（试验组73例，对照组65例），试验期间试验组和对照组的不良事件发生率分别为34.25%和26.15%。

两个阶段共有122例受试者接受rhTPO治疗（试验组73例，对照组49例），其中不良事件导致脱落者共4例，对照组2例次（肝功异常和口腔出血各1例次）；试验组2例次（用药9天Ⅱ度颅内出血1例次，用药1天Ⅳ度颅内出血1例次），试验组有1例脑出血死亡病例，经研究者判断与本品无关。

两研究组接受rhTPO治疗的122例受试者中与rhTPO治疗相关的不良事件的发生率分别为15.07%和4.08%。

试验组相关不良事件表现为轻度嗜睡2例次、轻度头晕2例次、重度阵发性视野缺损1例次、轻度过敏样反应1例次、轻度皮疹1例次、轻度无力2例次、轻度腹泻1例次、轻度高血压2例次及注射部位轻度疼痛2例次；对照组相关不良事件表现为中度荨麻疹和轻度下肢痛各1例次。

rhTPO对血红蛋白、白细胞计数、凝血功能的变化无明显影响。

糖皮质激素治疗无效ITP的临床研究中rhTPO相关不良反应（例次/%）

不良反应

对照组（n=49）

试验组（n=73）

皮疹

1（1.37%）

荨麻疹

1（2.04%）

嗜睡

2（2.74%）

头晕

2（2.74%）

视野缺损

1（1.37%）

腹泻

1（1.37%）

高血压

2（2.74%）

过敏样反应

1（1.37%）

无力

2（2.74%）

下肢痛

1（2.04%）

注射部位疼痛

2（2.74%）

【禁忌】

1、对本品成份过敏者；

2、严重心、脑血管疾病者；

3、患有其它血液高凝状态疾病者，近期发生血栓病者；

4、合并严重感染者，宜控制感染后再使用本品。

【注意事项】

1、本品过量应用或常规应用于特异体质者可造成血小板过度升高，必须在三甲医院并在有经验的临床医师指导下使用；

2、本品治疗实体瘤化疗后所致的血小板减少症适用对象为血小板低于50×109/L且医生认为有必要升高血小板治疗的患者； 

本品治疗糖皮质激素治疗无效的特发性血小板减少性紫癜（ITP）适用对象为血小板低于20×109/L或医生认为有必要升高血小板治疗的患者；即使应用本品治疗，病人也应继续避免可能增加出血风险的状况或者药物的应用。

3、本品实体瘤化疗后所致的血小板减少症应在化疗结束后6~24小时开始使用；

4、并发血栓形成/血栓栓子：

血小板计数的过度升高可能会导致并发血栓形成/血栓栓子。

过量或错

误使用本品可能会使血小板计数升高到可导致并发血栓形成/血栓栓子的水平。

为了使发生血栓形成/血栓栓子的风险降到最低，在应用本品时不应试图使血小板计数达到正常值。

5、对低反应性或不能维持血小板应答者应进一步查找诱发因素，包括本品的中和抗体或者骨髓纤维化。

如果血小板计数不能升高到足以避免临床重症出血的水平，请停药。

对本品临床研究中的74名患者（包括ITP患者和肿瘤患者）的检查结果显示3例（4%，3/74）出现1:

5滴度的抗TPO抗体，无中和作用。

6、恶性肿瘤和恶性肿瘤恶化：

本品对造血细胞表面的TPO受体的刺激可能会增加恶性血液病的发生风险。

除治疗糖皮质激素治疗无效的特发性血小板减少性紫癜（ITP）外，本品不用于治疗脊髓发育不良综合征（MDS）或者其他原因引起的血小板减少症。

7、使用本品过程中应定期检查血常规，一般应隔日一次，密切注意外周血小板计数的变化，血小板计数达到所需指标时，应及时停药。

在用药之前，用药过程中以及用药之后的随访中监测包括血小板计数和外周血涂片在内的血常规。

在应用本品前检查外周血分类，建立红细胞和白细胞异常形态的基线水平。

定期检查血常规，包括血小板计数和外周血涂片。

停药后定期监测至少两周。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

对孕妇及哺乳妇女的用药安全性尚未确立，故原则上不宜应用。

【儿童用药】

尚不清楚。

【老年用药】

尚不清楚。

【药物相互作用】

尚不清楚。

【药物过量】

据国外文献报道，过量使用本品可使血小板计数过度增加而导致并发血栓形成/血栓栓子。

此种情况下，停用本品并监测血小板计数。

【临床试验】

1．Ⅰ期临床研究

Ⅰ期27例正常人接受单次皮下注射给药耐受试验，给药剂量分为75U/kg、150U/kg、300U/kg和600U/kg4组，每组例数分别为3、6、9、9。

单次皮下注射rhTPO有剂量依赖性升血小板作用，在150U/kg~600U/kg剂量下，平均比给药前升高24%~52%，个别受试者升高100%。

血小板计数于给药后第10~14天升至高峰，给药后21天时基本回落至给药前水平。

1例出现一过性低热和乏力，1例出现嗜睡，均自然消退。

1例一过性ALT和AST轻度升高，一周后恢复正常。

Ⅰ期7例血液肿瘤患者接受连续皮下注射给药耐受试验，给药剂量为每次300U/kg，每日一次，连续7~14天。

受试者的血小板计数出现不同程度升高，约在开始给药的第14~28天达到高峰。

1例受试者于给药的第7天出现右胫骨疼痛，对症处理两天后疼痛缓解，后续给药期间未再出现疼痛。

1例一过性ALT和AST轻度升高，一周后恢复正常。

2．Ⅱ期临床研究

62例接受化疗的实体肿瘤患者采用随机交叉自身对照方法，治疗周期于化疗结束后6~24小时皮下注射rhTPO300U/kg，每日一次，疗程7~14天，对照周期化疗后不注射rhTPO作为自身对照。

治疗周期与对照周期化疗后血小板下降的最低值分别为61±51´109/L和48±35´109/L（P<0.05），化疗后血小板计数恢复后的最高值分别为260±164´109/L和152±81´109/L（P<0.001），化疗后血小板恢复至≥75´109/L的中位天数分别为14天和18天（P<0.001）。

rhTPO不良反应少而轻微，2例患者出现与rhTPO相关的不良反应，表现为用药后发热，最高可达38.8℃，可自然消退或结束用药后体温恢复正常。

rhTPO对化疗后血红蛋白、红细胞计数和白细胞计数的恢复无影响，对血小板形态、血小板聚集功能和肝肾等脏器的功能无显著影响。

7例患者在用药周期接受了抗rhTPO抗体动态检测，1例患者在rhTPO给药起第14天血清中测出低滴度（1:

5）抗体，未发现对rhTPO升高血小板的作用造成影响。

3．Ⅲ期临床研究

在多中心Ⅲ期临床试验的311例受试者中，92例接受化疗后血小板减少的实体肿瘤患者采用随机交叉自身对照方法，治疗周期于化疗结束后6~24小时皮下注射rhTPO300U/kg，每日一次，疗程7~14天，对照周期化疗后不注射rhTPO作为自身对照。

治疗周期与对照周期化疗后血小板下降的最低值分别为66±41´109/L和55±27´109/L（P<0.001），化疗后血小板计数恢复后的最高值分别为266±126´109/L和146±56´109/L（P<0.001），化疗后血小板恢复至≥75´109/L的中位天数分别为11天和16天（P<0.001）。

结果显示，化疗后血小板减少时，rhTPO能明显升高血小板计数，减轻血小板下降的最低值，加快血小板计数的恢复。

92例实体瘤患者中有42例对照周期化疗后血小板明显降低（低于50´109/L），对该组的统计结果显示，用药周期与对照周期化疗后血小板下降的最低值中位数分别为50´109/L和32´109/L（P<0.001），化疗后血小板计数恢复后的最高值中位数分别为204´109/L和114´109/L（P<0.001），化疗后血小板低于50´109/L的中位数分别为1天和6天（P<0.001）。

Ⅲ期临床试验中相关不良反应见[不良反应]。

Ⅲ期临床试验研究结果

治疗周期

对照周期

化疗后血小板下降的最低值（´109/L）

66±41

55±27

化疗后血小板恢复的最高值（´109/L）

266±126

146±56

化疗后血小板恢复至≥75´109/L的中位时间（天）

11

16

4．糖皮质激素治疗无效的特发性血小板减少性紫癜（ITP）的临床研究 

在多中心、随机开放、空白对照试验共纳入140例受试者，将糖皮质激素治疗无效的患者（血小板计数≤20×109/L）按是否接受过脾切除进行分层随机分组。

该试验共分两个阶段：

前14天为第1阶段，试验组（rhTPO+达那唑）rhTPO1.0g/kg（300U/kg）皮下注射，每日1次,疗程14天。

对照组（达那唑）在第一阶段治疗后（试验开始14天后）若血小板计数仍≤20×109/L可在第二阶段加用rhTPO治疗，剂量和方法与试验组相同。

结果显示，根据第二届全国血液学学术会议制定的ITP疗效判断标准中有效标准（即“显效加有效，即血小板升至50×109/L以上或较原水平上升30×109/L，无或基本无出血症状”），第一阶段（试验开始的14天内），试验组rhTPO治疗达显效者（血小板计数升高至≥100×109/L）占38.36%，明显高于对照组的7.94%（P=0.0002）。

试验组达良效者（血小板升至50×109/L或较原水平上升30×109/L以上）为21.92%，与对照组（28.57%）相当。

试验组近期有效率（显效+良效）达到60.27%，明显高于对照组的36.51%（P=0.0104）。

其他指标显示，试验组血小板计数的最高值为113.73±155.26（×109/L），升高值（最高值－基线值）为101.23±155.81（×109/L），均显著高于对照组的43.78±55.67（×109/L）和33.31±55.54（×109/L）（P=0.0060）。

试验组rhTPO治疗14天内血小板计数值的曲线下面积中位数达到492.50，明显高于对照组的229.25（P=0.0000）。

试验组25%患者达到有效的时间为7天，对照组为10天。

亚组分析显示，未接受脾切除受试者（FAS集64：

55）试验组有效率为57.81%，对照组为32.37%，两组间差异显著。

接受脾切除受试者（FAS集8：

9）因例数较少无法评价。

对于基线小于10×109/L的受试者，试验组有效率（FAS）为54.05%（20/37），对照组为34.48%（10/29）；对于基线小于5×109/L的受试者，试验组有效率（FAS）为45.45%（5/11），对照组为41.67%（5/12）。

差异均无统计学意义。

临床试验中rhTPO相关不良反应请参见[不良反应]部分

【药理毒理】

1、药理

血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，从而升高血小板数目。

重组人血小板生成素（rhTPO）是利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞表达，经提纯制成的全长糖基化血小板生成素，与内源性血小板生成素具有相似的升高血小板的药理作用。

一次大剂量60Coγ射线全身照射猕猴造成骨髓抑制模型后，分别皮下注射rhTPO150U/Kg、600U/Kg和人血白蛋白20μg/Kg，每日一次，连续给药20天。

实验结果显示，rhTPO使低谷期的血小板计数平均值升高，处于低值的时间缩短，并使骨髓抑制低谷期的外周血小板聚集率升高。

其最低有效剂量为每日150U/Kg。

Balb/c系小鼠腹腔注射卡铂150mg/kg造成血小板减少模型，经腹腔分别给予rhTPO1.1´102U、1.1´103U、1.1´104U/kg及生理盐水，每日一次，连续给药10天后，rhTPO1.1´103U/kg以上各剂量组能明显减缓卡铂所致血小板数下降。

具有巨核细胞抗原表达的HEL和DAMI细胞系及正常人骨髓细胞的体外培养体系中，加入rhTPO能特异地提高巨核细胞系和正常人骨髓单个核细胞CD41抗原的表达，并且促进巨核细胞集落（CFU-Meg）形成。

2、毒理

（1）急性毒性：

rhTPO1.35´105U/kg和2.25´105U/kg（相当于临床推荐给药剂量的900和1500倍）分别给予大鼠和小鼠尾静脉缓慢注射，给药后即刻及14天内动物未出现毒性反应和死亡。

内脏病理组织学检查未见异常。

此外，给大鼠和小鼠背部皮下注射rhTPO1.8´105U/kg和4.5´105U/kg（相当临床推荐剂量1200和3000倍），给药后动物无明显毒性反应。

观察14天动物未出现毒性反应和死亡。

病理组织学检查各主要脏器未见异常。

（2）慢性毒性：

Wistar系大鼠经皮下注射rhTPO连续35天，剂量为1.5´104U/kg、7.5´103U/kg和1.5´103U/kg（分别相当临床推荐用药剂量的100倍、50倍和10倍），两组对照组分别注射0.5%人血白蛋白和生理盐水。

大鼠的一般状况、饲料的利用率、白细胞分类、凝血时间、尿常规及病理组织学检查结果表明，rhTPO各组与对照组在不同时间点均无显著性差别。

给药三周后，末梢血小板总数随给药周数增加持续显著下降，且剂量高组下降更显著。

停药后高、中剂量组骨髓巨核系恢复缓慢。

说明高、中剂量组给药两周后产生明显蓄积毒性。

低剂量组给药四周时产生蓄积毒性，但停药两周能明显恢复至给药前水平，且骨髓巨核系也明显恢复正常。

rhTPO1.5´103U/kg应视为大鼠皮下给药无明显毒副作用的剂量。

24只猕猴皮下分别注射rhTPO9´102U/kg、1.8´103U/kg、5.4´103U/kg（分别相当临床推荐用药剂量的6倍、12倍、36倍）、0.5%人血白蛋白、生理盐水，给药30天至停药28天观察结果表明，雌雄猕猴一般状况、食欲、体重、体温、血清十项生化和尿十项检测、心电图和病理组织学检查在各组中无明显差别。

其中中、高剂量给药30天引起猕猴由给药早期末梢血小板总数急剧增加至给药后血小板总数急剧减少，且血小板总数恢复缓慢。

表明大剂量、长时间连续给药在促进血小板急剧生成后，引起猕猴巨核系生成血小板障碍。

低剂量组连续给药30天对猕猴没有产生明显蓄积毒性。

rhTPO9´102U/kg应视为对猕猴无明显毒副作用的剂量。

（3）致突变毒性：

rhTPO对NIH系小鼠骨髓多染红细胞无诱发微核率升高的作用。

rhTPO3´103U、1.5´103U、7.5´102U、3.8´102U、1.9´102U5个剂量组均不诱发鼠伤寒沙门氏菌基因突变。

rhTPO在2.4´104U/ml剂量下对人二倍体细胞没有致染色体畸变作用。

本品在常规微核试验、Ames试验和染色体试验的结果均为阴性。

【药代动力学】

正常人单次皮下注射rhTPO药代动力学研究：

受试者随机分为150U/Kg、300U/Kg、600U/Kg三个剂量组，每组8例，共24例，结果显示在体内的吸收与消除过程基本符合线性动力学特征，三个剂量组的T1/2Ka分别为2.5±1.1h、3.2±2.6h和4.2±2.4h，Tmax分别为9.0±1.9h、10.8±2.4h和11.8±5.4h。

rhTPO消除比较缓慢，体内半衰期较长。

三个剂量组消除半衰期相近，分别为46.3±6.9h、40.2±9.4h、38.7±11.9h。

多次皮下注射rhTPO药代动力学研究：

8名患者分为隔日给药组（隔日皮下注射rhTPO1.0μg/kg，相当于300U/Kg，共7次）和每日给药组（每日皮下注射rhTPO1.0μg/kg，相当于300U/Kg，共14天）两组，每组4例。

随给药次数的增加，每个受试者的血药浓度随之升高，隔日给药组和每日给药组的谷浓度（Cmin）分别在5次和7次给药后达到稳态水平，稳态Cmin分别为1637±969pg/ml和2906±1736pg/ml。

两组的峰浓度（Cmax）的变化趋势与谷浓度相似，稳态峰Cmax分别为2135±1095pg/ml和4193±3436pg/ml。

每个受试者第1次给药后的AUC以及Tpeak和t1/2等药代动力学参数与末次给药后相比无明显差异，即无时间依赖性的药代动力学变化。

多次皮下注射rhTPO，血药浓度升高的水平与给药的累积剂量正相关，在给药14次内，药物在体内无蓄积倾向。

【贮藏】

2～8℃避光保存和运输。

【包装】

西林瓶装，1瓶。

【有效期】