帕金森病模型小鼠的行为学特征及其检测方法研究.docx

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帕金森病模型小鼠的行为学特征及其检测方法研究

帕金森病模型小鼠的行为学特征及其检测方法研究

姚庆和;高国栋

【摘要】帕金森病是一种常见的神经系统退变性疾病,其主要是由于黑质多巴胺能神经元坏死、凋亡,细胞数目减少,使黑质-纹状体通路多巴胺释放减少,患者出现静止性震颤、肌张力增高、运动减少等一系列症状.目前已建立多种帕金森病动物模型,其中1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP）致帕金森病小鼠模型是目前最常用的帕金森病动物模型之一,其许多行为学特征与帕金森病患者临床表现类似,通过多种方法对其行为学特征进行检测,了解其行为学特征与生理病理的关系,将为帕金森病的病因病理研究提供有效的途径.

【期刊名称】《中国组织工程研究》

【年（卷）,期】2004（008）028

【总页数】3页（P6177-6179）

【关键词】帕金森病;1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶;行为;模型动物;小鼠

【作者】姚庆和;高国栋

【作者单位】解放军第四军医大学唐都医院神经外科,陕西省西安市,710038;解放军第四军医大学唐都医院神经外科,陕西省西安市,710038

【正文语种】中文

【中图分类】医药卫生

申国l自床自费复Jlf8.fBS曹28J/II200ι10-05出版Chi.naeJournalofClir山dRehabiliull旬，忘，Oc阳ber52004VoL8No.286177·综述·帕金森病模型小鼠的行为学特征及其检测方法研究食跳庆和，高国栋跳庆和，离国栋，解放军第四军医大学店都医院神经外科，陕西省西安市710038跳庆和食；另，1973年生，河南省洛阳市人．汉族，解放军第四军医大学店都医院神经外科在读硕士，主妥从事怕会森病的基础研究和临床工作的研究。

yaoqinghe@fmnm.edu.en电话：

＋86-29-83377735中团分类号：

R749.I文献标iR码：

B文章编号：

1671-5926（200的28-6177-03收稿日期：

2004-05-27修回日期：

2004-08-02（04/SN）摘要：

帕金森病是一种常见的神经系统退变性疾病，其主要是由于黑质多巴胶能神经元坏死、凋亡，细胞数目减少，使黑质－纹状体通路多巴胶释放减少，患者出现静止住震颤、肌张力增高、运动减少等一系列症状。

目前已建立多种帕金森病动物模型，其中I－甲基－4－苯基－1,2,3,6－四氢目比咬（l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine,MPI'P）致帕金森病小鼠模型是目前最常用的帕金森病动物模型之一，其许多行为学特征与帕金森病患者临床表现类似，通过多种方法对其行为学特征进行检测，了解其行为学特征与生理病理的关系，将为帕金森病的病因病理研究提供有效的途径。

主题词：

帕金森病；1－甲基－4－苯基－l,2,3,6－四氢毗咬；行为；模型动物；小鼠Yo。

OH,Go。

GD.Behovl。

rolcharacteristicsinmicemodelsofParkinsondisease口ndttsdelectingmethod.Zhonggiu,LinchuangKangfiι2004;8（28）:

6177-9（Chinal姚庆利，高囡栋旧金森病模型lj飞鼠的行为学特征及真位测万法研究IJI申国临床康复，2004,8（281:

6177-9hllp:

//-28zy/6177.pdfosl言帕金森病是一种常见的神经系统退变性疾病，在65岁以上人群其发病率超过1%，是中老年人常见的致残疾患之一。

目前所知，其主要是由于黑质多巴胶能神经元坏死、凋亡，细胞数目减少，使黑质－纹状体通路多巴胶释放减少，患者出现静止性震颤、肌张力增高、运动减少等一系列症状。

帕金森病一直是神经科学研究的重点问题之一，并在病因病理和治疗方面有了许多新的成果。

建立合适的帕金森病疾病动物模型是研究的重要内容和工具，可以有力地推动帕金森病研究的发展。

目前已建立多种帕金森病动物模型，主要是神经毒剂损伤模型和转基因模型，前者包括1－甲基－4－苯基－1,2,3,6－四氢P比唉（1-me出yl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahy击。

pyridine,MPTP）灵长类及小鼠模型，6－麦基多巴胶大鼠模型以及利血平、鱼臻酬、百草枯致大鼠和小鼠模型。

后者主要是鼠及果蝇转基因模型等。

其中M凹？

致帕金森病小鼠模型由于作用明确、价格便宜、来源稳定、适合大批量实验而在帕金森病研究中广泛应用，是目前最常用的帕登森病动物模型之一。

1MPTP的神经毒性作用机制MPTP发现于20世纪80年代，其能导致人类及多种动物如非人灵长类、小鼠、大鼠、猫、猪和金鱼等出现帕金森病样症状和病理改变，具有特异性的神经毒性机制，因而成为制造帕金森病动物模型的有力工具。

不同种属的实验动物对M凹？

神经毒性的反应大不相同，其中在人类、非人灵长类和小鼠可以产生与帕金森病非常类似的症状。

然而不同品系的小鼠其M凹？

敏感性并不完全相同，其中C57BL小鼠对MPTP最为敏感，是目前最常用的小鼠帕金森病模型。

MPTP本身不具有细胞毒性，但有较高的脂溶性，很容易进入脑内。

当其进入细胞内以后，被位于胶质细胞线粒体外膜的单胶氧化酶B催化生成甲基－苯基咣唉离子{1-me由yl-4-phenylpyridium,MPP＋）后，释放到细胞外间隙，被l临近的多巴胶能神经元轴突末梢通过突触前膜多巴胶转运体摄取，并逆向运输至神经元胞体，被线粒体特异性转运系统主动摄取而在线粒体内浓集。

MPP•是特异性的线粒体氧化呼吸链复合体I的抑制剂，抑制线粒体氧化呼吸链和电子传递，减少三磷酸腺苦（adenosinetriphosphate,A＇τ？

）生成，造成多巴胶能神经元A哑耗竭而死亡。

除了影响线粒体氧化呼吸链，导致A四耗竭之外，MPTP和MPP＋也通过促进反应氧族和过量一氧化氮的生成而发挥毒性作用［I,2）。

除此之外，尚有人认为兴奋性氨基酸、炎性反应、胶质细胞功能异常和N－甲基－D－天冬氨酸受体活化等因素也参与了MPTPI即'P＋的神经毒性过程［31。

接受MPTP的小鼠脑内黑质多巴胶能神经元大量死亡，纹状体璐氨酸楚化酶（tyrosinehydroxylase,TH）阳性纤维大量丧失，纹状体多巴~及其代谢产物3,4－二瓷基苯乙酸、离香草酸水平均明显降低，也有黑质纹状体小胶质和星形细胞的增生和蓝斑、下丘脑等区的损伤，与帕金森病患者的改变基本相同。

2MPTP致帕金森病小鼠模型的行为学特征2.1急性表现给予MPTP数分钟后，可以观察到小鼠一系列的急性行为学改变，包括震颤、运动减少、肌张力减退、呼吸急促、步态不稳、弓背、流涎、竖尾、竖毛等，个别出现癫瘸样发作。

震颤可以表现为局部性的，如下领、四肢或者尾部，以尾部较常见。

这些症状常常在30min~1h内消失，因此对其定量性的检测也比较困难。

多数症状的确切机制不明，Mi位a等［4］发现给予MPTP后在抑制期前有明显的兴奋期，同时可以检测到新纹状体一个明显的5－变色胶外流，而且非特异性的5－瓷色胶受体阻滞剂可以阻止兴奋期的出现，因此认为一些急性期的表现可能与5－轰色胶的改变有关。

2.2运动障碍运动障碍是帕金森病患者的主要临床表现之一，主要是静止性震颤、运动减少和启动困难。

运动障碍也是帕金森病小鼠的主要行为学障碍，包括运动不能、运动减少、运动迟缓。

运动不能常常是指启动运动的能力损害，而非完全不能运动，因为除了非常严重的病例，不论帕金森病患者还是动物模型一般没有所谓的完全的不能运动。

运动迟缓指比正常的运动缓慢，而运动减少是指运动缺乏，运动活性降低。

运动障碍往往同时伴随运动协调能力降低。

2.3肌张刀障碍给予M凹？

后小鼠可以出现肌张力增高，表现为强直和木僵，与帕金森病患者的表现类似。

有些小鼠表现为后肢张开、僵豆，而前肢正常，因为在给予M凹？

后小鼠后肢的肌张力障碍表现往往比前肢严重。

2.4步态和姿势障碍帕金森病患者常常表现慌张步态和平衡障碍，帕金森病小鼠模型也可以表现共济失调样蹒跚步态和弓背姿势，四肢运动不协调。

或者在其处于非正常姿态时，不能恢复正常姿势或者恢复时间延长。

Chi.naeJournalofClir山dRehabiliull旬，忘，Oc阳ber52004VoL8No.286177·综述·市710038跳庆和食；另，1973年生，河南省洛阳市人．汉族，解放军第四军医大学中团分类号：

R749.I文献标iR码：

B文章编号：

1671-5926（200的28-6177-03收稿日期：

2004-05-27修回日期：

2004-08-02（04/SN）摘要：

帕金森病是一种常见的神经系统退变性疾病，其主要是由于黑质多巴胶能神经元坏死、凋亡，细胞数目减少，使黑质－纹状体通路多巴胶释放减少，患者出现静止住震颤、肌张力增高、运动减少等一系列症状。

目前已建立多种帕金森病动物模型，其中I－甲基－4－苯基－1,2,3,6－四氢目比咬（l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine,MPI'P）致帕金森病小鼠模型是目前最常用的帕金森病动物模型之一，其许多行为学特征与帕金森病患者临床表现类似，通过多种方法对其行为学特征进行检测，了解其行为学特征与生理病理的关系，将为帕金森病的病因病理研究提供有效的途径。

型动物；小鼠Yo。

OH,Go。

GD.Behovl。

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6177-9（Chinal姚庆利，高囡栋旧金森病模型lj飞鼠的行为学特征及真位测万法研究IJI申国临床康复，2004,8（281:

6177-9hllp:

//-28zy/6177.pdfosl言帕金森病是一种常见的神经系统退变性疾病，在65岁以上人群其发病率超过1%，是中老年人常见的致残疾患之一。

目前所知，其主要是由于黑质多巴胶能神经元坏死、凋亡，细胞数目减少，使黑质－纹状体通路多巴胶释放减少，患者出现静止性震颤、肌张力增高、运动减少等一系列症状。

帕金森病一直是神经科学研究的重点问题之一，并在病因病理和治疗方面有了许多新的成果。

建立合适的帕金森病疾病动物模型是研究的重要内容和工具，可以有力地推动帕金森病研究的发展。

目前已建立多种帕金森病动物模型，主要是神经毒剂损伤模型和转基因模型，前者包括1－甲基－4－苯基－1,2,3,6－四氢P比唉（1-me出yl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahy击。

pyridine,MPTP）灵长类及小鼠模型，6－麦基多巴胶大鼠模型以及利血平、鱼臻酬、百草枯致大鼠和小鼠模型。

后者主要是鼠及果蝇转基因模型等。

其中M凹？

致帕金森病小鼠模型由于作用明确、价格便宜、来源稳定、适合大批量实验而在帕金森病研究中广泛应用，是目前最常用的帕登森病动物模型之一。

MPTP发现于20世纪80年代，其能导致人类及多种动物如非人灵长类、小鼠、大鼠、猫、猪和金鱼等出现帕金森病样症状和病理改变，具有特异性的神经毒性机制，因而成为制造帕金森病动物模型的有力工具。

不同种属的实验动物对M凹？

神经毒性的反应大不相同，其中在人类、非人灵长类和小鼠可以产生与帕金森病非常类似的症状。

然而不同品系的小鼠其M凹？

敏感性并不完全相同，其中C57BL小鼠对MPTP最为敏感，是目前最常用的小鼠帕金森病模型。

MPTP本身不具有细胞毒性，但有较高的脂溶性，很容易进入脑内。

当其进入细胞内以后，被位于胶质细胞线粒体外膜的单胶氧化酶B催化生成甲基－苯基咣唉离子{1-me由yl-4-phenylpyridium,MPP＋）后，释放到细胞外间隙，被l临近的多巴胶能神经元轴突末梢通过突触前膜多巴胶转运体摄取，并逆向运输至神经元胞体，被线粒体特异性转运系统主动摄取而在线粒体内浓集。

MPP•是特异性的线粒体氧化呼吸链复合体I的抑制剂，抑制线粒体氧化呼吸链和电子传递，减少三磷酸腺苦（adenosinetriphosphate,A＇τ？

）生成，造成多巴胶能神经元A哑耗竭而死亡。

除了影响线粒体氧化呼吸链，导致A四耗竭之外，MPTP和MPP＋也通过促进反应氧族和过量一氧化氮的生成而发挥毒性作用［I,2）。

除此之外，尚有人认为兴奋性氨基酸、炎性反应、胶质细胞功能异常和N－甲基－D－天冬氨酸受体活化等因素也参与了MPTPI即'P＋的神经毒性过程［31。

接受MPTP的小鼠脑内黑质多巴胶能神经元大量死亡，纹状体璐氨酸楚化酶（tyrosinehydroxylase,TH）阳性纤维大量丧失，纹状体多巴~及其代谢产物3,4－二瓷基苯乙酸、离香草酸水平均明显降低，也有黑质纹状体小胶质和星形细胞的增生和蓝斑、下丘脑等区的损伤，与帕金森病患者的改变基本相同。

急性表现给予MPTP数分钟后，可以观察到小鼠一系列的急性行为学改变，包括震颤、运动减少、肌张力减退、呼吸急促、步态不稳、弓背、流涎、竖尾、竖毛等，个别出现癫瘸样发作。

震颤可以表现为局部性的，如下领、四肢或者尾部，以尾部较常见。

这些症状常常在30min~1h内消失，因此对其定量性的检测也比较困难。

多数症状的确切机制不明，Mi位a等［4］发现给予MPTP后在抑制期前有明显的兴奋期，同时可以检测到新纹状体一个明显的5－变色胶外流，而且非特异性的5－瓷色胶受体阻滞剂可以阻止兴奋期的出现，因此认为一些急性期的表现可能与5－轰色胶的改变有关。

运动障碍运动障碍是帕金森病患者的主要临床表现之一，主要是静止性震颤、运动减少和启动困难。

运动障碍也是帕金森病小鼠的主要行为学障碍，包括运动不能、运动减少、运动迟缓。

运动不能常常是指启动运动的能力损害，而非完全不能运动，因为除了非常严重的病例，不论帕金森病患者还是动物模型一般没有所谓的完全的不能运动。

运动迟缓指比正常的运动缓慢，而运动减少是指运动缺乏，运动活性降低。

运动障碍往往同时伴随运动协调能力降低。

肌张刀障碍给予M凹？

后小鼠可以出现肌张力增高，表现为强直和木僵，与帕金森病患者的表现类似。

有些小鼠表现为后肢张开、僵豆，而前肢正常，因为在给予M凹？

后小鼠后肢的肌张力障碍表现往往比前肢严重。

步态和姿势障碍帕金森病患者常常表现慌张步态和平衡障碍，帕金森病小鼠模型也可以表现共济失调样蹒跚步态和弓背姿势，四肢运动不协调。

或者在其处于非正常姿态时，不能恢复正常姿势或者恢复时间延长。

ISSN1671-5926CN21-1470/R6178四IW，明·/叨3385083@,跳庆和，等阳金森病模型ljl鼠的行为学特征及真也测万法研究2.5真他许多实验报告给予MPfP后小鼠出现严重的吞咽不能和饮水困难，而有些表现为营养障碍和体质量下降。

帕金森病小鼠模型也常常出现啃咬物品和疏理皮毛动作减少，而表现毛发散乱，皮毛污秽。

自发的攀爬行为减少，可能是由于运动障碍和活性降低所致。

3MPTP致帕金森病小鼠模型的行为学检测方法3.1日发活动实验自发活动·实验是最常用的检测MPfP后小鼠运动活性改变的方法。

多数通过由检测盒底发射红外线光来，小鼠通过时阻断光来而由红外线感受器感知，通过适当的软件来获得参数，如活动时间、活动间隔或站立次数。

此方法准确、客观，对M凹？

导致的运动减少和运动迟缓有较好的检测效果。

Khaldy等［5］使用类似的方法：

笼底放置不锈钢杆，奇数杆接地而偶数杆通电，当小鼠踩踏时电路接通，同样可以记录小鼠在一定时间内的运动活性。

也有人采用在透明的有机玻璃金底画格，计数一段时间内小鼠移动的格子数和站立的次数，反应小鼠的运动活性［6］。

除此之外，还可以计数一定时间内帕金森病小鼠的疏理动作和啃咬的次数［7］。

3.2爬杆实验Ogawa等［SJ1985年在实验中采用爬杆实验，用于评估MPfP导致的小鼠运动迟缓。

实验采用直径0.8cm高约60cm的直杆，杆顶部有一小木球，外面覆盖纱布以防止小鼠打滑。

小鼠被头向上放于杆顶端，记录两个时间：

动物从开始运动到完全转为头向下的时间和它们下到杆底的时间。

对照组动物一般能迅速的反转180。

和爬到底部，而给予MPfP的小鼠则相对延长，而给予多巴胶的前体左旋多巴则可以恢复。

Matsuura等［引发现爬杆实验结果与小鼠纹状体多巴胶浓度高度相关，因此认为对帕金森病小鼠的运动功能检测十分有用。

虽然爬杆实验在帕金森病小鼠模型行为学检测中很常用，但也有研究者认为实验中小鼠缺乏爬下杆的趋势，因而导致检测时间非正常的延长，从而使实验结果缺乏准确性，而有些研究者则采用训练小鼠的方法加以克服。

3.主游泳实验Donnan等［10］采用如下方法：

将受试小鼠放入一个20cmx30cmx20cm规格的有机玻璃水箱中，水温为22-25℃，水深10cm。

评分标准如下：

在1min内能连续不断游泳者记3.0分；大部分时间游泳仅偶尔漂浮者记2.5分；漂浮时间占整个受试时间50%以上者记2.0分；偶尔游泳者记1.5分；偶尔用后肢游动并漂浮在一边者记1.0分；四肢无活动者记0分。

间隔1min共检测10min。

结果是给药30min后游泳评分明显降低，而24h和7d后则无明显差异。

也可以通过计算主动游泳和被动漂浮的比例来评估小鼠的运动协调功能。

3.4患廷实验正常小鼠具有攀爬活性，这需要适当的握力和运动协调性，因此可以采用悬挂实验检查给予MPfP后小鼠的运动功能障碍。

实验中将小鼠前爪悬挂于距地面30cm水平放置的金属丝上，记录落地前的时间。

也可以将悬挂时间按下述标准评分：

0～4s评0分，5-9s评1分，10-14s评2分，15～19s评3分，20町24s评4分，25-29s评5分，超过30s评6分［II］。

也有研究者将小鼠先放于水平的网格上，再将网格竖立，观察小鼠在竖立的网格上停留的时间、前爪移动的问距等，并发现给于MPfP后小鼠的评分降低，并与纹状体的多巴胶浓度相关［12.川。

3.5Rotarod实验Rotarod实验需要动物在滚轴上保持平衡并连续运动，是广泛采用的检测运动协调性的实验。

M凹？

导致小鼠的Rotarod评分减低，而且与纹状体赂氨酸楚化酶免疫反应活性高度相关r,••15J。

在另一项研究中，采用M凹？

亚急性给药的C56BL/6小鼠虽然其纹状体多巴胶浓度较对照组明显降低达76%，但Rotarod评分并无明显差异，而采用M凹？

慢性给药的C56BL/6小鼠则在6个月后其Rot缸。

d评分较对照组仍明显降低［16］。

这种不一致可能与不同实验中使用不同的滚轴直径、速度以及是否采用训练过程有关。

3.6迷宫实验除了运动功能障碍外，帕金森病患者也常有认知和记忆障碍以及智能损害［17-19］。

对帕金森病小鼠模型常常采用迷宫实验来检测其认知和记忆障碍。

包括使用需要小鼠逃脱的水迷宫，需要小鼠行为记忆的T形迷宫等，而帕金森病小鼠往往表现认知和记忆障碍。

但是也有研究者认为迷宫实验的结果与M凹？

导致的黑质多巴胶神经元减少和纹状体多巴胶水平降低并不相关［20］。

3.7其他检测小鼠的步态障碍可以通过用墨水标记鼠爪，随之在一张纸上行走，观察其步态的模式和步长，通过这个方法，发现给予较少量M凹？

后，在自发活动实验、Rotarod实验、悬挂实验中未表现行为学障碍的情况下，小鼠出现前爪步距的明显减小［13］，或者出现后肢与前肢步长的明显差异，并与黑质多巴胶能神经元数相关I川。

而通过立体定向脑内注射M凹？

造成黑质纹状体系统单侧损伤的小鼠可以利用与6－委主基多巴胶单侧大鼠模型类似的诱发旋转行为来检测。

4结语虽然将帕金森病小鼠模型的行为学表现简单归为上述的儿类，但实际上同帕金森病患者的临床表现一样，其行为学障碍往往并非单一形式，而常常是多种形式的综合结果，而且这些功能障碍也常常相互影响，如肌张力增高也常常导致运动和协调功能障碍，而运动障碍导致运动活性降低，因此不可能采用一种实验方法确切检测某一项行为学障碍。

实验环境也是保证实验结果的重要因素，行为学检测一般选用在封闭而安静的环境中进行，并要适当较暗的光线。

尽量避免搬动和转运动物，以免新环境对其表现产生影响，必要时要给予足够的适应环境和检测设备的时间。

而在游泳实验中，较低的水温会形成不良剌激而影响实验结果，而运动功能严重受损的小鼠在实验中有被淹死的危险。

检测的时机和是否采用训练也很重要。

采用急性给药时小鼠表现更多的急性反应，而在另外的一些实验中采用亚急性或慢性给药的方式，则行为学的检测结果就会明显不同，有些作者甚至认为帕金森病小鼠的行为学障碍可以自然恢复。

Rotarod实验中，可以采用匀速，也可以采用加速，其结果往往不同。

另外，有些作者在检测前采用训练，以使帕金森病小鼠熟悉实验方法，如爬杆实验和Rotarod实验，而有些则不采用，导致实验结果迥异，而TillersonJL等研究认为训练可以促使帕金森病小鼠行为学障碍的恢复［22］。

通过上述方法进行帕金森病小鼠模型的行为学检测，在许多帕金森病研究中使用，结果也并不完全一致，多数实验证实MPfP可以导致小鼠出现与人类帕金森病患者类似的行为学障碍，表现运动学实验评分降低，并与小鼠脑内的病理改变相一致，提示MPfP致帕金森病小鼠是模拟人类帕金森病患者临床与病理改变的十分有用的实验动物模型，但也有研究者报告虽然给予MPfP后可以导致小鼠出现与人类帕金森病患者类似的ISSN1671-5926CN21-1470/R真他许多实验报告给予MPfP后小鼠出现严重的吞咽不能和饮水困难，而有些表现为营养障碍和体质量下降。

帕金森病小鼠模型也常常出现啃咬物品和疏理皮毛动作减少，而表现毛发散乱，皮毛污秽。

自发的攀爬行为减少，可能是由于运动障碍和活性降低所致。

3.1日发活动实验自发活动·实验是最常用的检测MPfP后小鼠运动活性改变的方法。

多数通过由检测盒底发射红外线光来，小鼠通过时阻断光来而由红外线感受器感知，通过适当的软件来获得参数，如活动时间、活动间隔或站立次数。

此方法准确、客观，对M凹？

导致的运动减少和运动迟缓有较好的检测效果。

Khaldy等［5］使用类似的方法：

笼底放置不锈钢杆，奇数杆接地而偶数杆通电，当小鼠踩踏时电路接通，同样可以记录小鼠在一定时间内的运动活性。

也有人采用在透明的有机玻璃金底画格，计数一段时间内小鼠移动的格子数和站立的次数，反应小鼠的运动活性［6］。

除此之外，还可以计数一定时间内帕金森病小鼠的疏理动作和啃咬的次数［7］。

3.2爬杆实验Ogawa等［SJ1985年在实验中采用爬杆实验，用于评估MPfP导