《药物性肝损伤诊治指南》要点.docx

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《药物性肝损伤诊治指南》要点

《药物性肝损伤诊治指南》要点

一、背景

药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）是由各类处方或废除放电化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所有发的肝损伤。

TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药累的中药材、饮片和复方中成药，NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药物及其制剂。

DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。

迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。

二、流行病学

（一）发病率和流行趋势

我国人口基数庞大，临床药物种类繁多，人群不规范用药较为普遍，应用TCM-NM-HP-DS等较为随意，医务人员和公众对药物安全性问题和DILI的认知上不够，因此DILI发病率有逐年上升趋势，DILI的种类和发病率也可能存在地区差异。

（二）引起DILI的药物

已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药（含抗结核药）、看肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等。

不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可导致不同类型的肝损伤。

国内报道较多的与肝损伤相关的TCM-NM-HP-DS有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。

（三）危险因素

1.宿主因素：

包括遗传学因素和非遗传学因素。

非遗传学因素众多：

年龄、性别、妊娠、基础疾病

2.药物因素

3.环境因素

三、肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性

耐受性：

是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。

适应性：

使之药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常。

易感性：

是指在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。

四、发病机制

DILI发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未阐明。

五、DILI的病理

DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学概念也会有相当多的重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。

六、DILI的临床分型和表现

（一）DILI的临床分型

1.固有型和特异质型

2.急性DILI和慢性DILI

3.肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型

4.DILI相关性肝脏良性和恶性肿瘤

（二）DILI的临床表现

急性DILI的临床表现通常无特异性。

潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月。

多数患者可无明显症状，仅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝脏生化指标不同程度的升高。

部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。

淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。

少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。

病情严重者可出现ALF或亚急性肝衰竭（SALF）。

慢性DILI在临床上课表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。

少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等

七、实验室、影像和病理检查

（一）实验室检查

血清ALT、ALP、GGT和TBil等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标。

ALT的上升对诊断DILI的意义可能更大，其敏感性较高，特异性相对较低。

某些DILI（50%服用他克林患者）可表现ALT轻度升高。

血清GGT对胆汁淤积型/混合型DILI的诊断灵敏性和特异性不低于ALP。

血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝损伤严重。

（二）影像检查

超声检查在急性DILI患者多无明显改变，少数慢性DILI患者可有肝硬化、脾脏肿大和门静脉内径扩大。

影像学对SOS/VOD的诊断有较大价值，CT平扫见肝肿大，增强的门静脉期可见地图样改变、肝静脉显示不清、腹水等。

超声、CT或MRI等常规影像学检查和必要的逆行胰胆管造影对鉴别胆汁淤积型DILI与胆道病变或胰胆管恶性肿瘤有重要价值。

（三）DILI新的生物标志物

今年报道多种新的与DILI相关的血清学、生化学和组织学生物标志物，临床应用价值尚需广泛验证。

目前发现吡咯-蛋白加合物是诊断土三七引起SOS/VOD的重要生物标志物，APAP有毒代谢产物N-乙酰基-对-苯醌亚胺和APAP-蛋白加合物是诊断APAP-DILI的特异性生物标志物。

（四）病理组织学检查

经临床和实验室检查仍不能确诊DILI或需进行鉴别诊断时，行肝活检病理组织学检查有助于进一步明确诊断和评估病损程度。

八、诊断和鉴别诊断

当前，DILI的诊断仍属排他性诊断。

首先要确诊存在感损伤，其次排除其他肝病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。

（一）诊断要点

1.DILI发病时间差异很大，与用药的关联常较隐蔽，缺乏特异性诊断标志物。

全面细致地追溯可疑药物应用史和除外其他肝损伤病因，对于建立DILI诊断至关重要。

2.当有基础肝病或多种肝损伤病因存在时，叠加的DILI易被误认为原有肝病的发作或加重，或其他原因引起的肝损伤。

当存在多种可能病因时，仔细甑别肝损伤的最可能原因非常重要。

3.鉴于部分患者表现为药物性自限性轻度肝损伤（适应），此后可自行完全恢复。

为避免不必要的停药，国际严重不良反应协会于2011年将DILI的生化学诊断建议调整为出现以下任一情况：

⑴ALT≧5ULN；⑵ALP≧2ULN，特别是伴有5´-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；⑶ALT≧3ULN且TBil≧2NLN。

注意，此非DILI的临床诊断标准，而主要是针对治疗决策更具参考意义。

4.下列情况应考虑肝组织活检：

⑴经临床和实验室检查人不能确诊DILI，尤其是AIH仍不能排除时；⑵停用可疑药物后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象；⑶停用可疑药物1～3个月，肝脏生化指标微降至峰值的50%或更低；⑷怀疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病时；⑸长期食用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤等。

（二）因果关系评估方案

DILI的诊断评估方案主要有RousselUclaf因果关系评估法（RUCAM）。

本指南推荐采用RUCAM量表对药物与肝损伤的因果关系进行综合评估。

RUCAM量表将药物与肝损伤的因果相关性分为5级。

极可能：

>8分；很可能：

6～8分；可能：

3～5分；不太可能：

1～2分：

可排除：

≦0分。

（三）诊断流程

（四）DILI严重程度分级

0级（无肝损伤）：

患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。

1级（轻度肝损伤）：

血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil<2.5ULN，且INR<1.5。

多数患者可适应。

可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状。

2级（中度肝损伤）：

血清ALT和/或ALP升高，TBil≧2.5ULN，或虽无TBil升高但INR≧1.5。

上述症状可有加重。

3级（重度肝损伤）：

血清ALT和/或ALP升高，TBil≧5ULN，伴或不伴INR≧1.5。

患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。

4级（ALF）：

血清ALT和/或ALP升高，TBil≧10ULN或每日上升≧1.0mg/dl（17.1μmol/L）,INR≧2或PTA<40%，可同时出现⑴腹水或肝性脑病；或⑵与DILI相关的其他器官功能衰竭。

5级（致命）：

因DILI死亡，或须接受肝移植才能存活。

（五）DILI的规范制度格式

完整地DILI制度应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。

（六）鉴别诊断

1.鉴别诊断要点DILI临床表型复杂，几乎涵盖目前已知的所有急性、亚急性、慢性肝损伤表型。

排除其他肝病对建立DILI诊断有重要意义。

为此，需通过细致的病史询问、症状、体征和病理特点、病原学检查、生化学异常模式、影像学乃至病理组织学检查等，与个性病毒性肝炎（特别是散发性戊型肝炎）、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆状核变性、α1抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等各类肝胆疾病相鉴别。

对于应用化疗药物或免疫抑制剂且合并HBV或HCV标志物阳性的患者，若出现肝功能异常或肝损伤加重，应注意鉴别是HBV或HCV再激活，还是化疗或免疫抑制剂药物所致的肝损伤，抑或两者兼而有之。

此外还应排除感染、中毒、心力衰竭、低血压或休克、血管闭塞以及肺功能不全组织器官缺氧性损伤。

需注意SOS/VOD可以为首发表现。

2.与AIH等鉴别

推荐意见：

1.DILI临床诊断目前仍为排他性诊断，应结合用药史、临床特征和肝脏生化学指标动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进行综合分析。

肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断。

（1B）

2.推荐RUCAM因果关系评分量表作为临床实践中DILI临床诊断的应用量表。

>8分为极可能，6～8分为很可能，3～5分为可能，1～2分为不太可能，≦0分为可排除。

（1B）

3.完整的DILI临床诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。

（1B）

4.在自身免疫性肝炎（AIH）基础上发生的DILI、药物有道德AIH和伴有自身免疫特征的AIH样DILI（AL-DILI）常难以鉴别。

应详细采集用药史和分析自身免疫指标，动态观察临床治疗应答及免疫抑制制剂停药后的反应，必要时行肝组织学检查加以鉴别。

（2C）

5.有基础肝病背景或存在多种肝损伤病因的患者，应用具有潜在肝毒性的药物时应注意更密切的监测。

诊断地理是应十分慎重，需排除原有肝病的发作和加重，仔细甑别肝损伤的最可能原因，以便正确治疗。

（1B）

九、DILI的治疗

DILI的基本治疗原则是：

⑴及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；⑵应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；⑶根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；⑷ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。

（一）停药

（二）药物治疗

（三）肝移植

推荐意见：

6.DILI的首要治疗措施是即使停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型DIL可停药或减少剂量。

（1A）

7.为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之一）：

⑴血清ALT或AST>8ULN；⑵ALT或AST>5ULN，持续2周；⑶ALT或AST>3ULN，且TBil>2ULN或INR>1.5；⑷ALT或AST>3ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（>5%）。

（1A）

8.对成人药物性ALF和SALF早期，建议尽早选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。

视病情可按50～150mg/（kg·d）给药，疗程至少3天。

（1A）

对于儿童药物性ALF/SALF,暂不推荐应用NAC.（2B）

9.糖皮质激素应用于DILI的治疗应十分谨慎，需严格掌握适应证，充分权衡治疗获益和可能的风险。

宜用于治疗免疫机制介导的DILI。

伴有自身免疫特征的AIH样DILI（AL-DILI）多对糖皮质激素治疗应答良好，且再停用糖皮质激素后不易复发。

（1B）

10.异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI。

（1A）

11.轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI,炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂（甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等）；炎症较轻者，可试用水飞薊素；胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸，但均有待高级别的循证医学证据支持。

（2B）

12.对药物性ALF/SALF和失代偿肝硬化等重症患者，可考虑肝移植治疗。

（1B）

十、DILI的预后

急性DILI患者大多与后良好。

慢性DILI的预后总体上好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。

胆汁淤积型DILI一般在停药3个月～3年恢复；少数患者病情迁延，最终可出现严重的胆管消失及胆汁淤积性肝硬化，预后不良。

药物性ALF/SALF病死率高。

Hy´s法则对判断DILI预后有重要参考价值。

推荐意见：

13.Hy´s法则对判断DILI预后有重要参考价值。

若在疗程长实验数据库中发现符合Hy´s法则的案例，应高度重视相关药物的肝毒性问题。

（1B）

十一、DILI的预防、管理与展望

（一）预防和管理

目前有多种方法用于DILI的风险管理，主要包括：

⑴对药物肝毒性在说明书中给予黑框警示、警告和预防措施。

⑵上市后严密监测药物不良反应在监测和评价过程中充分引入药物警戒理念。

⑶遵循临床指南合理用药。

控制药物处方量，避免滥用药物。

⑷用药期间定期进行肝脏生化学监测。

⑸加强用药知情同意管理，促使患者对DILI保持警觉。

⑹加强安全用药的公众健康教育，特别是要消除TCM-NM-HP-DS无肝毒性的错误认识。

（二）展望

LiverTox和HepaTox等网络互动平台的建立和应用是近年来DILI研究领域的重大进展之一。

推荐意见：

14.据DILI分析管理的不同目标，采取不同的策略和方法，包括识别高风险患者、停药、减少剂量、监测基线和后续肝脏生化指标的改变，以及权衡整体获益和风险。

（1B）

15.临床医师应严格按照病情需要和药品说明书处方用药，充分注意药物配伍原则和配伍禁忌。

加强针对公众的健康教育和风险管理，警惕TCM-NM-HP-DS的潜在不良反应，促使改变其安全无毒的错误观念，警惕民间偏方、验方及有毒植物等的肝毒性。

（1B）

16.HepaTox网站和LiverTox网站等网络互动平台的建立、发展、完善和应用有助于医药专业人员和公众对DILI的认知，在临床时间和科研中可充分加以运用。

（1B）