达比加群临床问题问答.docx

达比加群临床问题问答.docx

《达比加群临床问题问答.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《达比加群临床问题问答.docx（21页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。

达比加群临床问题问答

达比加群临床问题问答

缩写词表

QD：

一天一次

BID：

一天两次

TID：

一天三次

ACS：

acutecoronarysyndrome急性冠脉综合征

RR：

relativerisk相对风险

PROBE：

prospective，randomized，openlabel，blindedendpointevaluation前瞻性、随机、开放标记、盲法终点评估

ITT：

intention-to-treat意向性治疗

CONSORT：

consolidatedstandardsofreportingtrials试验报告的质量标准

ALT：

alanineaminotransferase丙氨酸氨基转移酶

AST：

aspartateaminotransferase天门冬氨酸氨基转移酶

ULN：

upperlimitofnormal正常值上限

VKA：

vitamineKantagonist维生素K拮抗剂

FDA：

FoodandDrugAdministration食品和药品监督管理局

EMA：

EuropeanMedicinesAgency欧洲药品管理局

CrCl：

creatinineclearance肌苷清除率

OAC：

oralanticoagulant口服抗凝药

NOAC：

noveloralanticoagulant新型口服抗凝药

TT：

thrombintime凝血酶时间

APTT：

activatedpartialthromboplastintime活化部分凝血活酶时间

INR：

internationalnormalizedratio国际标准化比值

ECT：

ecarinclottingtime蝰蛇毒凝血时间

PCC：

prothrombincomplexconcentrates凝血酶原复合物浓缩剂

CT：

clottingtime凝血时间

BT：

bleedingtime出血时间

SPAF：

strokepreventioninatrialfibrillation房颤患者的卒中预防

一、RE-LY研究

1．关于心梗

1.1达比加群相关的心梗是否增高?

1.2如何解释达比加群的心梗发生率较华法林增多?

2．关于出血

2.1RE-LY研究中的大出血的定义是什么？

2.2RE-LY研究中的威胁生命的大出血的定义是什么？

2.3RE-LY研究中达比加群酯的安全性体现在哪些结果？

2.4颅内出血和颅外出血的区别是什么？

2.5年龄对使用达比加群酯时的颅内出血发生率有影响吗？

2.6年龄对使用达比加群酯时的颅外出血发生率有影响吗？

2.7年龄对使用达比加群酯时的大出血发生率有何影响？

2.8为什么达比加群酯会增加（下）消化道出血的发生率？

3．关于停药

为何达比加群酯治疗组相对于华法林治疗组有更多患者停药？

4．关于RE-LY研究的设计

4.1RE-LY研究为什么采用开放标记的设计？

4.2RE-LY研究采用了什么方法来避免开放标记设计使结果出现偏倚？

4.3为什么RE-LY的结果可以在非劣效试验的基础上声称优效？

4.4什么是ITT？

RE-LY研究为什么采用ITT数据集进行主要分析？

5．关于不良事件

5.1达比加群酯的总体不良事件情况是怎样的？

5.2达比加群酯消化不良的发生率这么高，是否会影响治疗的风险/获益比？

5.3肝脏安全性的情况如何?

6．亚组分析

6.1亚组分析的意义是什么？

6.2什么是交互作用的p值，它意味着什么?

6.3哪个亚组的患者从达比加群酯得到的获益最大？

二、延伸问题

1．剂量

1.1是否考虑过一天两次的剂量可能会影响患者服药的依从性？

1.2为什么达比加群酯有两个剂量？

是否意味着效果和安全不能平衡?

1.3为什么美国FDA没有批准110mg，取而代之的是75mg？

2．疗效

2.1达比加群酯对比华法林所降低的绝对风险很小，这样的结果有临床意义吗？

2.2什么是TTR？

如何计算？

2.3RE-LY研究中的平均TTR达到64.4%意味着什么？

三、临床应用

1．关于上市后的出血事件

听说达比加群酯上市后出现了很多致命性出血事件，怎么回事？

2．关于抗凝活性检测

2.1使用达比加群酯抗凝是否需要常规监测？

2.2为什么达比加群酯不用INR监测？

2.3达比加群的抗凝活性如何检测？

2.4Hemoclot®会在中国上市吗？

如果没有Hemoclot®又怎么办？

3．关于拮抗剂

3.1　达比加群酯是否有拮抗剂？

3.2　缺乏拮抗剂是否会限制达比加群酯的临床应用？

3.3　如果发生出血事件，达比加群的抗凝效果如何逆转？

3.42011年Eerenberg等在循环杂志上撰文称，PCC在健康志愿者身上对达比加群酯的抗凝作用没有逆转效应，但是对利伐沙班确有效。

为什么你还建议用PCC来治疗达比加群酯引起的出血？

3.5服用达比加群的患者如果需要紧急手术或操作时应该注意什么？

4．关于药物代谢与相互作用

4.1达比加群酯通过什么酶代谢？

4.2达比加群是否与其它药物发生相互作用？

4.3为什么RE-LY研究中途停止让患者联合使用奎尼丁？

5．如果患者服用达比加群酯期间发生了缺血性卒中是否可以使用溶栓药物？

Q&A

一、RE-LY研究

1.关于心梗

1.1达比加群相关的心梗是否增高?

达比加群并不增加心梗风险。

在RE-LY®研究中，达比加群酯110mgBID和150mgBID组的心梗每年发生率分别为0.82%、0.81%，与华法林组（0.64％）相比均无统计学差异（P值均>0.05，150mg对比华法林的P值为0.12，110mg对比华法林的P值为0.09）。

1.2如何解释达比加群的心梗发生率较华法林增多?

∙首先，两种药物在心肌梗死这一终点上无统计学差异，心肌梗死发生率数值上的差异完全有可能是随机的，是概率所致。

∙其次，达比加群并非“引发心梗”，而是华法林在预防心梗等急性冠脉事件方面比达比加群更强。

华法林在预防冠脉血栓事件方面的疗效已得到确证，ACTIVEW研究结果显示，华法林预防心梗等冠脉事件的疗效甚至优于阿司匹林+氯吡格雷，华法林组心梗事件率为0.55%每年，而双联抗血小板治疗组为0.86%。

∙多数房颤患者本身具有发生冠心病的高危因素，有资料显示，在没有接受抗凝治疗的房颤患者中心肌梗死的发生率约为1.5%，因此，与安慰剂相比，达比加群仍然能够减少房颤患者心肌梗死的发生[Dataonfile,GPRDanalysisofUKhealthcaredata]。

∙此外，将达比加群酯与依诺肝素或与安慰剂进行比较的临床研究结果明确显示，达比加群不增加心梗发生率。

且达比加群酯220mg/日与依诺肝素相比，ACS（急性冠脉综合征）事件在数值上更少。

∙达比加群酯对心肌梗死的影响，仍需要进一步的随机对照研究和真实世界的实践经验证实。

2.关于出血

2.1RE-LY研究中的大出血的定义是什么？

大出血必须满足下列标准中的至少一项：

∙血红蛋白下降至少20g/L，或者需要输注至少2单位全血或压积红细胞；

∙有症状的重要部位或器官出血：

眼内、颅内、脊椎内或伴有间隔综合征的肌肉出血、腹膜后出血、关节内出血或者心包出血｡

2.2RE-LY研究中的威胁生命的大出血的定义是什么？

如果满足下列标准中的至少一项，就可以进一步定义为威胁生命的大出血：

致命的、有症状的颅内出血；血红蛋白下降至少50g/L；需要输注至少4个单位全血或压积红细胞，低血压需要静脉给予正性肌力药；需要手术治疗。

2.3RE-LY研究中达比加群酯的安全性体现在哪些结果？

2.4颅内出血和颅外出血的区别是什么？

颅内出血包括大脑内出血（即出血性卒中）、蛛网膜下腔出血和硬膜下出血，而颅外出血发生于头颅之外。

与颅外出血相比，颅内出血更危险，治疗也更困难。

2.5年龄对使用达比加群酯时的颅内出血发生率有影响吗？

在所有治疗组内，随着患者年龄的增长，颅内出血的风险均逐渐升高。

但与控制良好的华法林相比，达比加群酯110mg和150mgbid的颅内出血发生率均显著降低，并且与患者的年龄无关。

2.6年龄对使用达比加群酯时的颅外出血发生率有影响吗？

∙在所有治疗组中，随着患者年龄的增长，颅外出血的风险均逐渐升高。

∙在＜75岁的患者中，两种剂量的达比加群酯均显著降低颅外出血发生率（与华法林相比，达比加群酯110mg的相对风险降低28％，150mg的相对风险降低22％，两个剂量P值均＜0.05）。

∙在≥75岁的患者中，两种剂量的达比加群酯的颅外出血风险均较高（与华法林相比，达比加群酯110mg的风险增加20％，而150mg增加39％，P值均＜0.05）。

2.7年龄对使用达比加群酯时的大出血发生率有何影响？

∙在＜75岁的患者中，两种剂量的达比加群酯均显著降低大出血发生率（与华法林相比，达比加群酯110mg的大出血风险降低38％；150mg降低30％，两个剂量P值均＜0.05）。

∙在≥75岁的房颤患者中，达比加群酯110mg组大出血发生率与华法林相似，而达比加群酯150mg组的大出血发生率有升高的趋势（5.10%vs.4.37%,p=0.07）。

2.8为什么达比加群酯会增加（下）消化道出血的发生率？

∙RE-LY研究中，与华法林相比，达比加群酯110mg不增加胃肠道出血风险；但150mg胃肠道出血风险升高（1.51％vs.1.02％,p<0.001）。

∙导致服用达比加群酯期间消化道出血发生率增高的机制尚不明确。

∙值得注意的是，RE-LY研究亚组分析对报告了出血部位的消化道出血事件进行评估发现，达比加群酯导致上消化道出血的比例低于华法林，而下消化道出血的比例高于华法林。

∙可能的原因是，达比加群酯是前体药物，口服后未吸收的前体药于肠道运输过程中在胆汁酸的作用下发生代谢，这可能会导致活性成分达比加群的浓度逐渐升高。

由于随着年龄的增长，憩室病、肠道血管发育异常等肠道疾病的发病率增高，因此，消化道的出血风险可能会因病变部位直接暴露于这种药物而增加。

∙另外，在ROCKET-AF研究中，利伐沙班也显著增加胃肠道出血的风险（3.2％vs.2.2％,p<0.001）。

3．关于停药

为何达比加群酯治疗组相对于华法林治疗组有更多患者停药？

∙RE-LY研究中，达比加群酯治疗组停药率比华法林组略高（2年时的停药发生率：

达比加群酯110mg21%、达比加群酯150mg21%、华法林17%）。

因胃肠道症状而导致停用达比加群的发生率在达比加群酯110mg和达比加群酯150mg治疗组中分别为2.2%和2.1%，而华法林组则为0.6%。

∙可能的原因是开放标记的试验设计所导致的偏倚。

研究者可能对新的试验用药更为谨慎，而因为对华法林的熟悉而更加习惯于华法林治疗的相关事件。

如果某种试验药物发生不良事件，研究者停用这种新药的可能性则更大。

此外，患者也知道自己所接受的特定药物，因此潜意识里对较新的、尚未获得批准的药物较不信任。

∙然而，虽然达比加群治疗组有更多的患者提前停药，RE-LY研究的结果在各疗效终点方面仍然表现出了大幅度的风险下降。

由于RE-LY的研究采用ITT人群，所有患者都按照他们随机分组的治疗方案进行评价（不论是否提前停药，都评估到随访结束），因此说明达比加群酯相对于华法林具有总体优势。

∙另外，虽然是双盲设计，ROCKET-AF研究中，利伐沙班组的提前停药率为23.7％，ARISTOTLE研究中，阿哌沙班组的提前停药率为25.3％。

4.关于RE-LY研究的设计

4.1RE-LY研究为什么采用开放标记的设计？

RE-LY研究的初衷不仅仅是比较达比加群酯和华法林两种药物，更是为了在真实的临床环境中比较两种完全不同的管理模式对患者的影响。

相对于华法林，达比加群酯全新的药学机制使医生、患者得以免除抗凝监测和调整剂量的繁琐程序，对于不良事件或突发事件的处理流程皆有差别，如此的试验设计将使其结果更贴近和适用于临床实践。

只要采取了合理的措施以规避偏倚，采用开放标记的设计在抗凝研究中也是可以被接受的。

4.2RE-LY研究采用了什么方法来避免开放标记设计使结果出现偏倚？

以下措施有助于确保RE-LY®研究的合理性和客观性：

•研究终点都是客观的、定义清晰且具有临床相关性的指标。

•研究终点评估对所有研究者、协调中心成员、试验操作委员会、执行委员会、事件仲裁委员会和申办方勃林格殷格翰公司保持盲态。

•终点事件由独立的仲裁委员会进行双重盲法判定。

•达比加群酯的两种给药剂量采用了盲法，因此，剂量依赖效应将可作为研究质量优异的明确佐证。

此外为了减少偏倚，所有受试者都通过位于中央协调中心的一个集中、互动的自动电话系统进行随机化。

RE-LY研究是高质量PROBE设计的范本：

99.9%的患者都被纳入主要分析，各组患者在基线特征、合并治疗等方面都分布均衡，这也是总体上确保结果无偏倚的重要决定因素。

4.3为什么RE-LY的结果可以在非劣效试验的基础上声称优效？

RE-LY研究采用了非劣效性设计，但统计设计同时允许达比加群酯达到非劣效性要求后即可就相对于华法林的优效性进行检验，后续所有P值将报告为优效性的双侧检验P值。

4.4什么是ITT？

RE-LY研究为什么采用ITT数据集进行主要分析？

∙ITT即Intention-to-treat,是统计分析中的“意向性治疗”原则。

ITT原则意味着：

1.临床试验的原始分析应该包括所有经过随机化安排的受试者，包括中途停药、退出的；2.分析是基于患者随机化时初始的治疗分配，而不是他最终接受的治疗。

∙临床情况错综复杂，在任何一项临床试验中，患者对治疗的实施率不可能达到100％。

在具体处理中遵循ITT原则就是不按患者在研究过程中实际所接受的治疗分组，而仍按患者入组时的组别分析，否则就会引入偏倚。

∙根据国际通行的随机对照试验报告的质量标准——CONSORT声明，在优效性试验中应首选ITT分析方法。

这样才能避免研究中受试者非随机的缺失。

RE-LY研究的主要分析就是基于ITT数据集，这意味着所有患者都纳入终点事件的计算，不论他们是否中止研究药物。

∙而且RE-LY研究的优效性结果在所有人群的分析中都是一致的，包括ITT人群，治疗期间（OnTreatment）和符合方案的人群（PerProtocol）。

而ROCKET-AF研究仅在接受治疗期间的PP人群中获得优效性结果。

5．关于不良事件

5.1达比加群酯的总体不良事件情况是怎样的？

达比加群酯耐受性良好，RE-LY研究中，三组之间不良事件发生率接近。

达比加群酯治疗组中唯一发生率高于华法林组的不良事件是消化不良（达比加群酯110mg组、达比加酯群150mg组和华法林组中，消化不良相关症状的发生率分别为11.8%、11.3%和5.8%）。

所报道的消化不良症状通常为暂时性，且程度轻微。

5.2达比加群酯消化不良的发生率这么高，是否会影响治疗的风险/获益比？

∙消化不良是所有口服药最常见的不良反应，达比加群酯组消化不良发生率增高的机制还不明确。

虽然在RE-LY研究中，与华法林相比，达比加群酯有更多的患者出现消化不良，甚至因而中止服药，但150mg剂量组仍然在主要终点上显示出了优效性，110mg剂量组也与华法林相当。

再考虑到达比加群酯的安全性和使用方便，患者的获益是很明显的。

（而且RE-LY研究的结果都是基于ITT分析，也就是说所有患者都纳入终点事件的计算，不论他们是否中止研究药物。

）

∙服用达比加群酯时采取一些小技巧，如以整杯水服下、与食物同时服用等，以减少消化道症状的发生。

一旦发生消化道症状，可依据临床常规进行对症处理，例如以质子泵抑制剂（PPI）治疗等。

5.3肝脏安全性的情况如何?

RE-LY研究期间进行了全面而严格的肝功能监测。

两种剂量的达比加群酯以及相对于华法林组的肝酶升高（ALT或AST>3xULN）的发生率，或肝酶升高同时伴有胆红素升高（>2xULN）的发生率均较华法林低。

6亚组分析

6.1亚组分析的意义是什么？

∙由于大型的临床试验往往投入了大量的人力和财力，研究者常常希望通过对受试者进行亚组分析的方法从试验中发掘出尽可能多的信息。

通常亚组分析的目的有两个方面：

首先是确定整个试验结论在不同患者亚组中的一致性，例如RE-LY研究的卒中既往史亚组、年龄/肾功能亚组等等；其次是评价新治疗对某一特定人群的疗效，探索未知的趋势或规律，例如RE-LY研究的VKA初治/VKA经治患者亚组、复律亚组等等。

∙必须注意到，亚组分析中样本量大大减少，检验效能不足，注定只能是探索性的分析，并不能产生新的结论，不论结果是正面的还是负面的。

例如，RE-LY研究的达比加群酯150mg的优效性在总体人群中得到统计学证实，但中国亚组数据仅能证明150mg非劣效于华法林。

∙亚组分析又分为预先设定的亚组分析与事后分析两类。

前者是在对试验数据进行分析前就已经计划并明确的亚组分析。

事后分析与之相反，所检验的理论假设并不是预先设定的。

一般预设的亚组分析结果更令人信服，而事后分析难免受到数据的驱动和主观因素的影响，说服力降低。

RE-LY研究的CHADS2评分亚组、复律亚组以及心肌缺血事件亚组就是事后分析。

[WangR.NEnglJMed.2007;357:

2189–2194]

6.2什么是交互作用的p值，它意味着什么?

能够恰当评估治疗效果在不同的基线变量水平之间（例如男性与女性之间，年龄＜75与≥75岁之间等）的异质性的统计学方法就是检验交互作用，也可以理解为治疗作用与基线特征的相互影响。

这种统计检验产生的p值就是交互作用p值。

如果交互作用p值＞0.05（非显著性），则说明不存在具有意义的差异，意味着亚组的结果与研究的总体结果是相一致的。

反之，如果交互作用p值＜0.05，则说明治疗在某一部分人中的效果可能不如另一部分人，疗效结论的可推广性下降，这是研发企业所不愿意看到的结果。

6.3哪个亚组的患者从达比加群酯得到的获益最大？

我们不建议探索这样的亚组，并且强调在所有已分析过的亚组中，达比加群酯与控制良好的华法林比较的结果都是一致获益的。

无论从伦理、临床证据还是成本效益的方面来说，都不建议将达比加群酯的应用限定于某一组患者。

二、延伸问题

1．剂量

1.1是否考虑过一天两次的剂量可能会影响患者服药的依从性？

∙一天两次的给药方案不会对依从性产生不利影响。

通常人们认为每天一次的治疗方案的依从性要高于一天两次的治疗方案。

然而通过对采用电子监测装置测量依从性的研究进行系统性回顾发现，患者的依从性水平在QD方案和BID方案之间，或BID方案和TID方案之间都无显著差异。

[ClaxtonAJ,CramerJ,PierceC.Asystematicreviewoftheassociationsbetweendoseregimensandmedicationcompliance.ClinicalTherapeutics.2001;23:

8,1296-1310.]

∙对于每天一次的治疗方案来说，如果疗效无法维持一整天，再简便也是没有用的。

一种药物的血浆浓度在峰浓度和谷浓度之间波动过大将影响它的疗效。

达比加群酯一天两次的给药方案使得峰浓度和谷浓度之间的波动缩小，保证了一整天稳定的卒中保护疗效。

1.2为什么达比加群酯有两个剂量？

是否意味着效果和安全不能平衡?

达比加群酯是疗效明确的新型口服抗凝药，两种剂量都有着良好的风险获益比，因此包括EMA在内的多数药政当局批准了两种剂量的达比加群酯。

150mgBID剂量能较华法林更优越地预防卒中，同时还能显著降低颅内出血、所有出血以及危及生命的出血的发生率，临床净获益显著优于华法林。

110mgBID能够提供与华法林同等的卒中保护，而且能够进一步显著降低大出血和致命性出血的发生率，更适用于自身出血风险较高的特定人群。

1.3为什么美国FDA没有批准110mg，取而代之的是75mg？

∙达比加群酯150mg和110mg两个剂量都兼具疗效和安全性的证据，绝大多数国家同时批准了两种剂量。

150mg以其优于华法林的疗效和安全性获得了一致推荐，而110mg作为伴有较高出血风险的患者的备选治疗。

∙美国是一个例外。

FDA认为卒中和全身性栓塞事件所造成的不可逆的后果使其临床意义比非致命性出血更大，因此他们更注重150mg在预防卒中方面的优效性。

FDA声称很明显大多数患者应该接受150mgBID治疗，他们担心医生和患者会保守地选择110mg剂量，这种“安全起见”的保守疗法意味着潜在地鼓励大家选择疗效较差的剂量，并导致不必要的卒中和残疾。

∙为了兼顾伴有严重肾功能损害（CrCl15-30ml/min）的患者，FDA还批准了达比加群酯75mg的剂量，这是根据PK/PD模型计算出来的结果，而非基于临床试验的数据。

[BeasleyBN.NEnglJMed.2011;364:

1788–1790]

2．疗效

2.1达比加群酯对比华法林所降低的绝对风险很小，这样的结果有临床意义吗？

RE-LY研究中，与华法林相比，达比加群酯150mg显著降低卒中或全身性栓塞的风险35％，绝对风险下降0.6％/年（1.11％vs.1.71％）。

看起来似乎该绝对风险降幅较小，原因是我们站在了巨人的肩膀上——华法林相对于安慰剂已经降低了64%的卒中风险。

在华法林的基础上，一个小小的降幅也有重要的临床意义，因为房颤：

∙引起的卒中更严重，致残率更高

∙使卒中复发风险增高

∙增高死亡率

∙显著影响生活质量

∙导致更高的急性期和长期治疗花费

根据RE-LY研究的数据和间接比较，每100,000名房颤患者中，每年达比加群酯110mg可预防3060例卒中，150mg可预防3,490例卒中和1,760例全因死亡。

2.2什么是TTR？

如何计算？

TTR是治疗窗内时间（TimeinTherapeuticRange,TTR），指的是患者口服华法林抗凝治疗期间测得的INR处在治疗范围（2.0到3.0）内的天数所占治疗时间的比例，是评价抗凝治疗中华法林控制质量的重要指标。

RE-LY研究中，对每个华法林组患者计算出个体TTR（individualTTR,iTTR），进而将一个研究中心所有服华法林患者的iTTR取均值得到该中心的平均治疗窗内时间（center’smeanTimeinTherapeuticRange,cTTR），该值用于TTR亚组分析。

2.3RE-LY研究中的平均TTR达到64.4%意味着什么？

∙想要获得华法林最佳的疗效和安全性，就要将患者INR维持在2.0到3.0的时间最大化。

很多来自欧美的数据显示，在日常实践中华法林的TTR通常只有50%左右。

低水平的TTR导致血管事件率和大出血发生率升高。

∙抗栓治疗试验ACTIVE系列研究表明，华法林在房颤卒中预防方面优于阿司匹林+氯吡格雷，大出血风险相似，而且提示：

华法林治疗优于该双联抗血小板治疗的获益存在一个最低的TTR阈值，即≥58%。

如果TTR＜58%，则华法林治疗无法获得优于双联抗血小板治疗的临床净获益。

∙RE-LY研究中有50%既往没有服用过华法林的受试者，使这部分初治患者的INR控制达标是不容易的。

然而研究最终出来的平均TTR