药品GMP检查的指南.docx

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药品GMP检查的指南

药品GMP检查指南

通则

一、机构与人员

【检查核心】

药品生产和质量管理的组织机构对保证药品生产全过程受控至关重要；适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素；人员的职责必须以文件形式明确规定；培训是实施药品GMP的重要环节。

【检查条款及方法】

*0301企业是否建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。

1.看企业组织机构图，查生产质量管理组织机构及功能设置（图示），是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等容，并有负责培训的职能部门/人员。

2.查企业分管生产及质量的负责人、生产及质量管理中层干部基本情况，容包括：

、职务、职称、学历、毕业院校、所学专业、从药年限、所在岗位等。

3.生产管理部门和质量管理部门的负责人通常有一些共同的质量责任，如：

3.1制订书面规程和其他文件；

3.2对生产环境的监控；

3.3工厂卫生；

3.4工艺验证和分析仪器的校验；

3.5人员培训，包括质量保证系统及其实施；

3.6供应商的审计；

3.7被委托（加工或包装）方的批准和监督；

3.8物料和产品贮存条件的确定和监控；

3.9记录的归档；

3.10对GMP实施情况加以监控等；

3.11因监控某些影响质量的因素而进行取样、试验或调查。

4.质量管理部门的主要职责不得委派给他人，例如，仓库负责人不得决定某批产品能否放行出厂，分管厂长不得跳过质量管理部门对怀疑有质量问题的产品做出合格与否的决定。

质量管理部门的职责应以文件形式规定，通常包括以下各项：

4.1建立原材料、中间体、包装材料、标签和成品的放行或拒收系统；

4.2批准工艺规程、取样方法、质量标准、检验方法和其他质量控制规程；

4.3审查、批准原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品；

4.4确保物料、中间体、成品都经过适当的检测并有测试报告；

4.5审核评价批记录，在决定放行前，审核已完成关键步骤的批生产记录和实验室控制记录，确保各种重要偏差已进行调查并已有纠正措施；

4.6确保对质量相关的投诉进行调查并予以适当处理；

4.7批准和监督由被委托方承担的委托检验；

4.8检查本部门、厂房和设备的维护情况；

4.9确保所需的验证（包括检验方法的验证）以及控制设备的校准都已进行；

4.10确保有稳定性数据支持中间体或成品的复验期/有效期及储存条件；

4.11对产品质量情况定期进行回顾及审核；

4.12确保本部门人员都已经过必要的GMP及岗位操作的基础培训和继续培训，并根据实际需要适当调整培训计划。

5.生产管理部门的职责应以文件规定，通常包括以下各项：

5.1按书面程序起草、审核、批准和分发各种生产规程；

5.2按照已批准的生产规程进行生产操作；

5.3审核所有的批生产记录，确保记录完整并已签名；

5.4确保所有生产偏差均都已报告、评价，关键的偏差已作调查并有结论和记录；

5.5确保生产设施已清洁并在必要时消毒；

5.6确保进行必要的校准并有校准记录；

5.7确保厂房和设备的维护保养并有相应记录；

5.8确保验证方案、验证报告的审核和批准；

5.9对产品、工艺或设备的变更作出评估；

5.10确保新的（或经改造的）生产设施和设备通过确认。

0302是否配备与药品生产相适应的管理人员和技术人员，并具有相应的专业知识。

1.企业管理人员一览表。

基本容包括：

、职务、职称学历、毕业院校、所学专业、从药年限、所在岗位等。

2.企业技术人员一览表，基本容同上。

3.企业质量管理人员一览表，基本容同上。

4.企业生产及质量管理相关中层干部的任命书（与GMP不直接相关的财务、行政、销售可不查）。

5.人员学历、职称、执业药师、各类外出培训证书等相关材料的复印件。

6.以上人员均应为全职人员，不能兼职或挂名。

0401主管生产和质量管理的企业负责人是否具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验。

1.主管药品生产和质量管理的企业负责人应具有条款规定的教育和实践经验。

所接受的教育通常包括下列学科：

化学（分析化学或有机化学）或生物化学；化学工程；药学技术；药理学和毒理学；生理学或其他有关学科。

2.条款中要求的相应资历，从0302条要求的相关资料种确认。

3.主管生产和质量管理的企业负责人，一般应具有三年以上药品生产和质量管理的实践经验。

0402生物制品生产企业生产和质量管理负责人是否具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并具有丰富的实践经验以确保在生产、质量管理中履行其职责。

参见《生物制品GMP检查指南》。

0403中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的负责人是否具有中药专业知识。

参见《中药制剂GMP检查指南》。

0501生产管理和质量管理的部门负责人是否具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验。

1.负责药品生产和质量管理的部门负责人应具有条款规定的教育和实践经验。

所接受的教育同0401条。

2.条款中要求的相应资历，从0302条要求的相关资料中确认。

3.生产管理和质量管理的部门负责人，一般应具有三年以上药品生产和质量管理的实践经验。

4.通过查投诉处理、返工、退货、偏差处理等资料，看关键人员是否具有足够的药品生产和质量管理实践经验；是否能对生产过程中遇到的实际问题，做出科学的判断。

参见7505、7506条。

*0502生产管理和质量管理部门负责人是否互相兼任。

生产和重量管理部门的负责人不得互相兼任。

0601从事药品生产操作的人员是否经相应的专业技术培训上岗。

0602从事原料药生产的人员是否接受原料药生产特定操作有关知识的培训。

参见《原料药GMP检查指南》

0603中药材、中药饮片验收人员是否经相关知识的培训，具有识别药材真伪、优劣的技能。

参见《中药制剂GMP检查指南》

0604从事药品质量检验的人员是否经相应的专业技术培训上岗。

0701从事药品生产的各级人员是否按本规要求进行培训和考核。

1.企业培训管理规程：

规定本企业负责培训工作的职能部门，制订年度培训计划，落实培训容（包括：

药品管理的法律法规、GMP教育、企业制订的相关文件、专业知识、技术、实际操作技能、职业道德等）、培训对象、教材、聘请教员、培训方式、考核、培训小结、建培训卡及对人员的再培训等。

2.年度培训计划、培训教材、培训容、培训考核（考卷）。

3.培训小结。

4.人员培训卡（人员培训卡应是人员培训管理规程的附件，通常由各职能部门保存原件，以方便安排本部门人员的培训）。

5.上岗证的颁发（除电工、锅炉工等国家规定的特殊工种外，企业有权自己通过培训和考核，决定发放本企业员工的上岗证，应查是否有适当的培训及考核材料）。

6.检查中应结合对有关人员的考核、询问、对企业培训效果做出客观、实际的评价。

7.从事药品生产操作和药品质量检验人员的专业技术、实际操作培训等。

0702从事生物制品制造的全体人员（包括清洁人员、维修人员）是否根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。

参见《生物制品GMP检查指南》

二、厂房与设施

【检查核心】

药品生产的厂房与设施是实施药品GMP的先决条件，其布局、设计和建造应有利于避免交叉污染、避免差错，并便于清洁及日常维护。

【检查条款及方法】

0801企业药品生产环境是否整洁，厂区地面、路面及运输等是否对药品生产造成污染，生产、行政、生活和辅助区总体布局是否合理。

1.厂房周边环境。

2.生产、行政、生活和辅助区的布局是否合理。

3.相邻厂房的设置，如原料与制剂、中药前处理及脏器组织处理与制剂、有特殊要求的厂房等是否符合规定。

4.危险品库、实验动物房的位置。

5.污染源如：

锅炉房的位置，煤堆、煤渣的放置、垃圾存放，明沟处理、闲置物资堆放等。

6.环境是否整洁。

检查地面、道路平整情况及减少露土、扬尘的措施。

7.GMP并不包括生产人员安全、环境保护等国家其他法规规定的容，GMP认证检查要突出GMP检查的重点，一般人员安全、环境保护问题可由政府其他部门去检查。

0901厂房是否按生产工艺流程及其所要求的空气洁净度级别合理布局。

1.厂房工艺布局：

按生产剂型、品种、工艺、设备的要求，各生产工序衔接合理。

2.厂房空气净化洁净度级别、布局应符合药品GMP中相应条款的规定。

0902同一厂房的生产操作之间和相邻厂房之间的生产操作是否相互妨碍。

1.厂区总体布局图。

2.厂房工艺布局图。

3.生产工艺流程图。

4.同一厂房设备间距应便于生产操作和清洁操作，物料的存放和物料的传递应合理。

5.洁净室（区）与非洁净室（区）之间，是否设有相应的缓冲设施，人、物流走向是否合理。

6.相邻厂房所处上、下风口的位置及进、排风口的设置。

1001厂房是否有防止昆虫和其他动物进入的设施。

1.生产控制区应有防止昆虫和其他动物进入的设施。

2.有相应的书面规程，规定灭鼠、杀虫等设施的使用方法和注意事项。

1101洁净室（区）的表面是否平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒。

1102洁净室（区）的墙壁与地面的交界处是否成弧形或采取其他措施。

1.厂房施工、验收文件，每步验收均应有记录。

2.查厂房维护、保养文件，应有记录。

3.墙壁与地面的交界应为弧形，无菌操作区墙面间宜成弧形，便于清洁。

4.检查洁净室（区）的气密性，包括窗户、天棚及进入室的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位的密封情况。

1103洁净室（区）是否使用无脱落物、易清洗、易消毒的清洁工具，其存放地点是否易对产品造成污染。

不同洁净室（区）的清洁工具是否跨区使用。

1.不同洁净级别区应设相应的洁具间，清洁用具不得跨区使用。

2.10，000级无菌操作间不应设清洗间和带水池的洁具间，此区域的清洁用具在完成清洁后，应送出该区清洁、消毒或灭菌，然后存放在洁具间备用，以减少对无菌操作区的污染。

3.10，000级非无菌操作间（俗称万级辅助区）及其他低要求级别区，可根据实际需要设置地漏及水池，也可设清洗间，这些区域的地面可使用拖把、纱布及其他适当清洁用具清洁。

4.清洁用具应定期清洗或消毒，并有相关的管理文件，防止清洁用具给生产带来污染。

5.现场检查并检查相关管理文件。

1104中药生产的非洁净厂房地面、墙壁、天棚等表面是否平整，易于清洁，不易脱落，无霉迹，是否有对加工品造成污染的可能。

参见《中药制剂GMP检查指南》

1105净选药材的厂房是否设拣选工作台，工作台表面是否平整、不易产生脱落物。

参见《中药制剂GMP检查指南》

1201生产区的面积和空间是否与生产规模相适应。

厂房和设施应有足够空间，以便生产操作、设备和物料的有序放置，防止混淆和污染。

1203原料药中间产品的质量检验有可能对生产环境造成污染时，其检验场所是否设置在该生产区域。

参见《原料药GMP检查指南》。

1204储存区的面积和空间是否与生产规模相适应。

1205储存区物料、中间产品、待验品、成品的存放是否有能够防止差错和交叉污染的措施。

1.现场中注意检查以下区域是否适当：

1.1进厂来料的验收区域；

1.2物料、中间体、待验、放行或拒收的区域；

1.3物料、中间体的取样；

1.4需退货、返工或销毁处理的不合格物料暂存区域；

1.5已放行物料的贮存；

1.6生产车间暂存区域的大小及设置；

1.7实验室及留样室。

2.检查企业采取防止差错和污染的措施，如：

仓库设货位标识；使用货架/垫；同一货架只存放同一品种同一批号或编号的物料；开包取样后贴已取样标签、包装再密封的措施；领发记录和建帐；中间产品按品种、规格、批号、贮存条件存放等。

这些措施均应在物料及生产管理文件中明确规定。

1206原料药易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存用厂房设施是否符合国家有关规定。

参见《原料药GMP检查指南》。

1301洁净室（区）各种管道、灯具、风口等公用设施是否易于清洁。

1.查洁净室（区）的各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，是否有难于清洁的部位。

2.验收、检查记录。

3.定期检查、维修记录。

1401洁净室（区）的照度与生产要否相适应，厂房是否有应急照明设施。

1.有防爆要求的洁净车间，照明灯具和安装应符合国家安全规定。

2.应有充足的照明，以便生产操作、清洗、设备维护保养等。

3.注意检查防爆灯具的设置、清洁和维护，防止对产品造成污染。

4.查厂房验证报告中照度检测数据及对照度有特殊要求的生产及检测（如灯检）部位，看是否符合规定。

5.查应急照明设施。

*1501进入洁净室（区）的空气是否按规定净化。

1.查厂房空气净化级区分布图，看布局是否合理。

2.厂房空气净化的送、回风管及风口位置示意图。

3.根据所生产药品的要求，检查初、中、高效过滤器的设置。

4.无菌洁净室的送、回风过滤器的框架不得采用易脱屑、产尘、长菌的材质。

1502洁净室（区）的空气是否按规定监测，空气监测结果是否记录存档。

1.检查定期监测的管理和操作文件。

2.检查监控记录，包括过滤器完好性检查、压差检查及过滤器更换的记录。

3.监测数据超过限度时（发生偏差时）的处理措施及记录。

4.对定期监测结果进行分析、评估的资料。

1503洁净室（区）的净化空气循环使用时，是否采取有效措施避免污染和交叉污染。

1.根据净化空调系统送、回、排风图进行现场检查。

如部分空气循环回到生产操作区，应有适当措施控制污染和交叉污染的风险，如工艺除尘。

2.检查产尘操作间气流方向。

3.多品种、多粉尘作业区宜采用直排风方式，并设粉尘捕集装置。

1504空气净化系统是否按规定清洁、维修、保养并作记录。

检查方法同1502、1503条。

*1601洁净室（区）的窗户、天棚及进入室的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位是否密封。

1.洁净室/区不得设开启式窗户。

2.现场检查，注意密封性。

3.检查方法同1101、1102条。

1602不同洁净级别的相邻区域/房间之间是否有指示压差的装置，静压差是否符合规定要求。

1.查相应的管理文件。

2.压差表的安装要根据实际需要，指示气流方向可有不同形式（如门顶风叶，原理同飘带），不需要在每个操作室及工艺走廊间都安装压差表。

3.压差计或压差传感器装置的位置通常设在不同洁净区间人、物流缓冲室。

4.压差计或压差传感器装置的位置，静压差检查标准：

4.1洁净室（区）于室外大气的静压差＞10Pa。

4.2空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差＞5Pa。

1603非创伤面外用中药制剂及其特殊制剂的生产厂房，其门窗是否能密闭，必要时有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施。

参见《中药制剂GMP检查指南》。

1604用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等的厂房是否能密闭，有良好的通风、除尘等设施。

参见《中药制剂GMP检查指南》。

1701洁净室（区）的温度和相对湿度是否符合药品生产工艺的要求。

1.查洁净室（区）温、湿度控制的管理文件。

2.除有特殊要求（如口服固体制剂的干、湿度控制区、无菌药品分装时湿度的控制等）外，温度一般应控制在18～26℃，相对湿度在45～65％，应检查实际生产的温、湿度数据。

3.温、湿度计及传感器的测试位置是否恰当，是否设置在影响产品质量的关键点、房间的最具代表性位置，如胶囊充填点（湿度）、回风口（温度）等。

4.温、湿度记录，现场读数。

5.从记录中看出现偏差时的处理措施。

*1801洁净室（区）的水池、地漏是否对药品产生污染，无菌操作的100级洁净室（区）是否设置水池及地漏。

1.查相应的管理文件及水池、地漏设置位置、区域、安装情况。

2.地漏、水池下有无液封装置，是否耐腐蚀。

3.企业地漏的常见缺陷：

水槽及盖杯过小、水封过浅甚至无法形成水封；下水管过细，排污水时溢至周围地面；设计加工为固定式，难以对地漏清洁、消毒等。

4.现场检查，评价他们对药品生产是否有不良影响，是否采取了纠偏措施。

5.无菌操作的100级洁净室（区）不得设置地漏，无菌操作的10，000级区应避免设置水池和地漏。

1901不同洁净级别的洁净室（区）之间的人员和物料出入，是否有防止交叉污染的措施。

查平面布置图，看设计的合理性。

*190210，000级洁净室（区）使用的传输设备是否穿越较低级别的区域。

1.穿越较低级别区域的传输设备系指传输操作相连，但在万级及其相邻低级别区不能分段循环的传输设备。

如传送设备在各级洁净区域各自循环，不作缺陷项论处。

2.应在现场检查中注意考察污染的实际风险。

*1903洁净室（区）与非洁净室（区）之间是否设置缓冲设施，洁净室（区）人流、物流走向是否合理。

1.查厂房工艺布局图，考证人、物流走向。

2.对进入不同洁净级别的洁净室（区）的人员和物料，布局是否保证其合理性。

3.进入不同空气洁净级别的洁净室（区）的人员和物料的洁净措施应有相应的文件规定。

*2001生产青霉素等高致敏性药品是否使用独立建筑物，使用独立的空气净化系统，其分装室是否保持相对负压，分装室排至室外的废气是否经净化处理并符合要求，分装室排风口是否远离其他空气净化系统的进风口。

生产青霉素等高致敏性药品的要求：

1.厂房为独立的建筑物。

2.独立的设施、空气净化系统。

3.产品暴露操作间应保持相对负压（查压差计）。

4.排出室外的废气、废物和废水的净化处理设施及验证。

5.检查室排风口与其他空气净化系统进风口的距离、位置，看污染风险。

*2002生产β－酰胺结构类药品与其他类药品生产区域是否严格分开，使用专用设备和独立的空气净化系统。

1.与其他类药品生产区域是否严格分开。

如系多楼层的建筑，在同一生产层面与其他一般品种的生产线不得共用物料通道、人员通道、包装线等，防止产生交叉污染。

2.独立的空气净化系统和专用设备。

3.检查方法同2001条中的3、4、5项。

*2101避孕药品生产厂房与其他药品生产厂房是否分开，是否装有独立的专用空气净化系统，生产性激素类避孕药品的空气净化系统的气体排放是否经净化处理。

1.与其他类药品生产厂房分开。

2.专用的独立的空气净化系统。

3.生产性激素类避孕药品的空气净化系统的气体排放应经过净化处理。

*2102生产激素类、抗肿瘤类化学药品是否与其他药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免时，是否采用有效的防护、清洁措施，清洁程序是否经过验证。

1.检查方法同2002条。

2.与其他药品使用的设备、空气净化系统分开。

3.不可避免时，采取了什么防护措施。

4.查有关验证报告。

*2201生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等加工或灌装是否同时在同一生产厂房进行。

*2202生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等贮存是否严格分开。

参见《生物制品GMP检查指南》。

*2203不同种类的活疫苗的处理、灌装是否彼此分开。

参见《生物制品GMP检查指南》。

*2204强毒微生物操作区是否与相邻区域保持相对负压，是否有独立的空气净化系统，排出的空气是否循环使用。

参见《生物制品GMP检查指南》。

*2205芽胞菌制品操作区是否与相邻区域保持相对负压，是否有独立的空气净化系统，排出的空是是否循环使用，芽胞菌制品的操作直至灭菌过程完成之前是否使用专用设备。

参见《生物制品GMP检查指南》。

*2206各类生物制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施是否符合特殊要求。

参见《生物制品GMP检查指南》。

*2207生物制品生产过程中使用某些特定活生物体阶段的设备是否专用，是否在隔离或封闭系统进行。

参见《生物制品GMP检查指南》。

*2208卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房是否与其他制品生产厂房严格分开，卡介苗生产设备要专用。

参见《生物制品GMP检查指南》。

*2209炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽孢杆菌制品是否在相应专用设施生产。

参见《生物制品GMP检查指南》。

2210设备专用于生产孢子形成体，当加工处理一种制品时是否集中生产，某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时，在规定时间是否只生产一种制品。

参见《生物制品GMP检查指南》。

*2211生物制品生产的厂房与设施是否对原材料、中间体和成品存在潜在污染。

参见《生物制品GMP检查指南》。

*2212聚合酶链反应试剂（PCR）的生产和检定是否在各自独立的建筑物中进行，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。

参见《生物制品GMP检查指南》。

*2213生产人免疫缺陷病毒（HIV）等检测试剂，在使用阳性样品时，是否有符合相应规定的防护措施和设施。

参见《生物制品GMP检查指南》。

*2214生产用种子批和细胞库，是否在规定储存条件下专库存放，是否只允许指定的人员进入。

参见《生物制品GMP检查指南》。

*2215以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品是否使用专用设备，是否与其他生物制品的生查严格分开。

参见《生物制品GMP检查指南》。

*2216使用密闭系统生物发酵罐生产生物制品可以在同一区域同时生产（如单克隆抗体和重组DNA制品）。

参见《生物制品GMP检查指南》。

*2217各种灭活疫苗（包括重组DNA产品）、类毒素及细胞提取物，在其灭活或消毒后可以与其他无菌制品交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。

但在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁消毒效果是否定期验证。

参见《生物制品GMP检查指南》。

*2218操作有致病作用的微生物是否在专门的区域进行，是否保持相对负压。

参见《生物制品GMP检查指南》。

*2219有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区是否有各自独立的空气净化系统，来自病原体操作区的空气是否循环使用。

参见《生物制品GMP检查指南》。

*2220来自危险度为二类以上病原体的空气是否通过除菌过滤器排放，滤器的性能是否定期检查。

使用二类以上病原体强污染性材料进行药品生产时，对其排出污物是否有有效的消毒设施。

参见《生物制品GMP检查指南》。

2221用于加工处理活生物体的生物制品生产操作区和设备是否便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。

参见《生物制品GMP检查指南》。

2301中药材的前处理、提取、浓缩和动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作是否与其制剂生产严格分开。

见《中药制剂GMP检查指南》。

2302中药材的蒸、炒、炙、煅等厂房是否有良好的通风、除尘、除烟、降温等设施。

见《中药制剂GMP检查指南》。

2303中药材、中药饮片的提取、浓缩等厂房是否有良好的排风及防止污染和交叉污染等设施。

见《中药制剂GMP检查指南》。

2304中药材的筛选、切片、粉碎等操作是否有有效的除尘、排风设施。

见《中药制剂GMP检查指南》。

2401产尘量大的操作区