卡培他滨片的质量控制.docx
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卡培他滨片的质量控制
卡培他滨片的质量控制
1、实验材料
1.1、材料
甲醇、乙睛、冰醋酸购买于山东禹王实业有限公司化工分公司;高效液相用甲醇、
乙睛为色谱纯，其它试剂为分析纯。
表1材料信息一览表
1.2仪器
表2仪器一览表
2、方法与结果
2.1、质量标准
参考卡培他滨片美国药典标准（USP39）的内容，制定了本品的质量标准。
表3质量标准、方法和限度
2.2分析方法
【性状】
本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。
【鉴别]
（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应
照品溶液主峰的保留时间一致。
（2）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。
【含量】
稀释液:
甲醇一乙睛一水（7:
1:
12）
溶液A:
O.I%冰醋酸水溶液
溶液B:
甲醇一乙睛一溶液A（7:
1:
12）
溶液C:
甲醇一乙腊一溶液A（16:
1:
3）
时间程序
系统适用性溶液:
用稀释液制成含0.6}g/ml的USP卡培他滨标准品，USP相关杂质A，USP相关杂质B和USP相关杂质C溶液。
标准溶液:
用稀释液制成含0.6mg/ml的USP卡培他滨标准品溶液。
样品溶液:
取20片样品，碾细，称取适量粉末，用稀释液制成含卡培他滨0.6mg/ml的样品溶液，过滤，取续滤液作为样品溶液。
色谱系统:
高效液相色谱色谱法
检测波长:
250nm
2.3分析方法的验证
2.3.1、性状
本品为薄膜衣片，除去包衣后应显白色。
取卡培他滨片三批样品，依法检查，结
果见下表。
表4卡培他滨片外观性状检查试验结果
试验结果表明:
3批样品检查结果均为薄膜包衣片，除去包衣后显白色，订入质量标准。
2.3.2鉴别
2.3.2.1红外吸收光谱法
将一片卡培他滨片研细，加约1-2mg药粉到300mg的溴化钾中，依法检查，供试样
品的吸收带应和对照品一致。
表5卡培他滨片IR法鉴别检查结果
结论:
3批样品的红外色谱吸收带均与对照品一致，将本鉴别方法列入质量标准
2.3.2.2高效液相色谱法
在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰
的保留时间一致。
表6卡培他滨片HPLC法鉴别检查结果
结论:
3批样品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致，将本鉴别
方法列入质量标准。
2.3.3检查
2.3.3.1重量差异检查
取供试品20片，依法检查《中国药典》2015年版四部通则0101，检查结果见下表:
表7重量差异检查结果
结论:
经检测，本品样品均符合规定（士5.0%）。
2.3.3.2溶出度检查
参考卡培他滨片美国药典（USP39）标准中溶出度检查的条件，采用紫外分光光度
法《中国药典》2015年版四部通则0401进行定量测定。
2.3.3.2.1、溶出度测定方法的验证
①滤膜对溶出液吸附的考察试验
供试品溶液的配制:
取卡培他滨片1片批号（20150301），按照溶出度测定法，在30分钟时取溶出液适量，此溶液分别用0.45μm、0.8μm尼龙滤膜过滤，并分别弃去不同的体积，同时将此溶液用高速离心机离心取上层澄清溶液，精密量取上述溶液各1ml,分别置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。
分取上述经不同滤膜过滤并弃去不同体积的样品溶液和离心液，按照紫外分光光度法在325nm处测定吸光度值，考察滤膜对溶出液的吸附。
结果见表8
表8滤膜吸附影响考察结果
结论:
以上试验结果表明，0.45}m的水系滤膜和0.80}m的水系滤膜对本品样品液基本无吸附，滤膜对溶出度测定的结果无干扰。
②线性关系与范围
精密称取卡培他滨对照品约14mg，置25ml量瓶中，加水适量，使完全溶解后用水稀释至刻度，摇匀，分别精密量取1ml分别置50mI,25m1,lOml容量瓶中，再分别精密量取2m1.3m1置10ml量瓶中，稀释得5份供试液，在325nm测定吸光度，以浓度为横坐标，吸光度为纵坐标作图。
结果见表3-36，图3-15。
由试验结果可知，在325nm波长处卡培他滨在11.3-169.0g/ml浓度范围内，浓度与吸收度呈良好的线性关系。
表9溶出度测定线性考察结果
图9溶出度测定的线性关系图
③准确度
精密称取卡培他滨原料约14mg,22mg,28mg各三份，分别置50mI量瓶中，分别加入空白辅料混合物约8mg，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液;另精密称取卡培他滨原料，水稀释制成每1ml约含卡培他滨56μg的溶液，作为对照品溶液。
取上述各溶液于325nm波长处测定吸光度，并计一算回收率，结果见表10
表10溶出度测定回收率
试验结果表明，回收率在98%以上，RSD（%）小于2%，本测定方法准确度高。
④仪器精密度
取溶出度测定用对照品溶液，照紫外一可见分光光度法《中国药典》2015年版四部通则0401在325nm测定吸光度，重复测定6次，结果见表11。
表11溶出度测定仪器精密度试验结果
结果表明，RSD（%）均小于2%，仪器精密度良好。
⑤重复性
取本品各6片，分别同时测定溶出度，结果见表12。
结果表明，本测定法的重
复性良好。
表12溶出度测定的重复性试验结果
结果表明，测定结果的RSD（%）小于5%。
⑥溶液稳定性
取本品溶出度测定的供试液，室温放置，
波长处测定吸光度，结果见表13。
表13溶液稳定性考察结果
结果表明，数据的RSD（%）小于2%，说明本品溶出度测定的供试液5小时内基本稳定。
2.3.3.2.2溶出度测定吸收波长的选择及专属性考察
选择325mn作为溶出度测定波长。
取处方比例的空白辅料适量，用水定量稀释，滤过，取续滤液作为空白辅料溶液，依法测定，由试验结果可知，空白辅料的吸收值均小于0.02基本不干扰测定，确定溶出度测定的波长为325nm。
表14卡培他滨及辅料紫外测定结果
2.3.3.2.3、溶出介质选择
取本品，分别以水、（0.1mol/1）盐酸溶液、pH4.5缓冲液和pH6.8缓冲液900m1为溶出介质，按（（中国药典））2015年版四部通则0931第二法，转速50转/分，进行试验，分别于5,10,20,30,45分钟取样I0ml，过滤，精密量取续滤液1ml至I0ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，并同时向溶出测定仪中补加等温等体积的溶出介质10ml;另精密称取卡培他滨对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释成1ml中约含卡培他滨56μg的溶液，作为对照品溶液，照紫外分光光度法《中国药典》2015年版四部通则0401，在325nm的波长处分别测定吸光度，按外标法以吸光
度值计算不同溶出介质中不同时间点的溶出量。
并按下式校正:
考察不同溶出介质中的药物释放情况，结果见表15，图10
表15溶剂选择结果（溶出度%）
图10不同介质中的溶出曲线比对
由溶出结果发现，本品在（0.1mol/1）盐酸溶液中的溶解度太小，未达到平台区，样品不能达到全溶出，而在水、pH4.5缓冲液和pH6.8缓冲液中均能达到全溶出，相比之下水中的释放度最高，参考USP39标准，故选择水作溶剂。
2.3.3.2.4转篮法与桨法及转速的选择
取本品供试品，以900ml的水为溶出介质，温度为37℃±0.50C，分别在浆法50r/min,75r/min及篮法100r/min的条件下依上述方法测定溶出曲线。
结果见表16，图11。
表16溶出装置和转速选择试验结果（溶出度%）
由表中实验数据可知本品溶出方法宜采用桨法，转速为50转/分。
图11不同方法及转速的溶出曲线
结论:
篮法与浆法溶出曲线基本相似，对于片剂常用浆法，故本品溶出度选用浆法测定，溶出度条件确定为:
照溶出度测定法《中国药典》2015年版四部通则0931第二法，采用桨法，以900m水（脱气）为溶出介质，转速为50转/分钟，溶出时间为30分钟。
2.3.2.3.5溶出度测定结果
取本品，以水为溶出介质，按《中国药典》2015年版四部通则0931第二法，转速50转/分，进行试验，于30分钟取样1Oml，过滤，精密量取续滤液1ml至10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液:
另精密称取卡培他滨对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释成1ml中约含卡培他滨56μg的溶液，作为对照品溶液，照紫外分光光度法《中国药典》2015年版四部通则0401，在325nm的波长处分别测定吸光度，按外标法以吸光度值计算供试品中的溶出量，限度为标示量的80%，应符合规定。
依据上述溶出度测定法测定三批中试供试品及市售参比品的溶出度，结果如见表17。
表17样品溶出度测定结果
结论:
3批中试样品的溶出度与参比品（希罗达.）的溶出度结果一致，均符合规定。
2.3.3.3有关物质
2.3.3.3.1杂质分析
表18杂质情况分析
2.3.3.3.2、方法的确定
参照USP39标准，卡培他滨片与原料采用相同的液相条件。
2.3.3.3.3、专属性试验
辅料干扰试验:
取本品研细粉末适量（约相当于卡培他滨15mg），精密称定，置25m1容量瓶中，加稀释液适量，超声使卡培他滨溶解并制成每1ml中含卡培他滨0.6mg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为未破坏样品溶液;按处方量称取空白辅料，加稀释液适量，超声后摇匀，滤过，取续滤液作为空白辅料溶液。
精密量取未破坏样品溶液、空白辅料溶液和空白溶剂各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，附图见图12-14,结果表明，空白辅料及空白溶剂均不干扰卡培他滨测定。
图12专属性试验样品HPLC图
图13专属性试验空白辅料HPLC图
图14专属性试验空白溶剂HPLC图
1）强制降解试验（二极管阵列检测器检测）
未降解对照:
取本品适量，配制成每1ml中含卡培他滨0.6mg的供试溶液，精密量取10闪注入液相色谱仪，记录色谱图，由图谱可见，峰纯度高。
酸破坏:
取本品研细粉末适量，精密称定，置25m1量瓶中，加1mol/L盐酸溶液1.0m1，室温下放置30min后，加1mol几氢氧化钠溶液1.0m1中和后，加稀释液使溶解，并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为酸破坏样品溶液;另按处方比例取本品辅料同法操作，得酸破坏辅料溶液;取相同比例的酸碱中和，加稀释液稀释至刻度，作为酸破坏空白溶剂。
碱破坏:
取本品研细粉末适量，精密称定，置25m1量瓶中，加1mol几的氢氧化钠溶液1.0m1，于600C放置30min后，加1mol几的盐酸溶液1.0m1中和后，加稀释液使溶解，放至室温，用稀释液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为碱破坏样品溶液;另按处方比例取本品辅料同法操作，得碱破坏辅料溶液。
高温破坏:
取本品研细粉末适量，精密称定，置25m1量瓶中，在1100C条件下放置20min后，取出并放冷，加稀释液使溶解，放至室温，用稀释液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为高温破坏样品溶液:
另按处方比例取本品辅料同法操作，得高温破坏辅料溶液。
氧化破坏:
取本品研细粉末适量，精密称定，置25m1量瓶中，加入30%的过氧化氢溶液5.0mI，于60℃温度下放置1h后，加稀释液使溶解，放至室温，用稀释液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为氧化破坏样品溶液;另按处方比例取本品辅料同法操作，得氧化破坏辅料溶液;取30%过氧化氢溶液S.0m1，置25m1量瓶加稀释液稀释至刻度，过滤，取续滤液作为氧化破坏空白溶剂。
强光破坏试验:
取本品研细粉末适量，精密称定，置25m1量瓶中，在强光45001x下放置10天后，取出、放冷，加稀释液使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为光破坏样品溶液;另按处方比例取本品辅料同法操作，得光破坏辅料溶液。
精密量取上述溶液各10闪，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
由强制降解试验的测定图谱可知，各破坏试验条件产生的杂质峰与主成分峰能够良好分离，且辅料及空白溶剂均无干扰。
另通过PDA检测破坏后样品的主峰纯度，结果主峰位置未检测出不纯物，说明本方法专属性良好，符合规定。
表19专属性试验结果
2）物料平衡
采用峰面积法考察卡培他滨片破坏试验下破坏产物的物料平衡，结果见下表。
表20卡培他滨片破坏试验物料平衡数据表
由以上卡培他滨片的物料平衡计算结果可知，各破坏样品在250nm下破坏前后物料基本平衡。
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