肺动脉高压欧洲指南文档格式.docx
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主要包括了特发性肺动脉高压（idiopathic
pulmonaryarterialhypertension，IPAH）和其他疾病相关性肺动脉高压，如结缔组织疾病（connectivetissue
disease，CTD）、先天性体-肺循环分流、门静脉高压、人类获得性免疫缺陷病毒（human
immunodeficiency，HIV）感染。
各型肺动脉高压有着相同的肺微循环阻塞性病理学改变，提示它们有相似的病理生理学发展过程。
在前列环素等药物应用前，IPAH患者预后极差，从被诊断至死亡的存活时间中位数仅2．8年，近年随着基础、临床研究的进步，已有所改观。
近年来，肺动脉高压发生机制的研究，已取得了较大进步。
如在许多家族性肺动脉高压（familialpulmonaryarterial
hypertension，FPAH）患者中，发现了骨形成蛋白受体-2（bonemorphogeneticprotein
receptor2，BMPR2）基因突变。
还发现了其他重要的病理生理改变，包括：
肺血管内皮细胞功能异常、肺血管平滑肌K＋通道受损、5-羟色胺转运体表达改变、血管外膜基质合成增多。
新发表的肺动脉高压临床分类方法和诊断流程，使肺动脉高压的诊断变得更清晰易操作。
新开发的一些生物学标志物和生理学检查，为肺动脉高压的病情评估提供了无创方法。
而多项临床试验的完成，则为治疗肺动脉高压提供了循证医学证据。
二、肺循环高压的临床分类
肺循环高压（pulmonaryhypertension，PH）是指在静息时平均肺动脉压（meanpulmonaryarterial
pressure，mPAP）大于25mmHg，或运动时平均肺动脉压大于30mmHg。
1998年Evian举行的第二届世界肺动脉高压会议，颁布了新的肺循环高压的分类标准。
2003年在威尼斯举行的第三次世界肺动脉高压会议，对“Evian标准”进行了部分修改，使其更易于理解运用（具体见表37-1），不再采用原发性肺动脉高压（primary
pulmonaryhypertension）这一名称，而使用特发性肺动脉局压（idiopathicpulmonaryarterial
hypertension，IPAH）；
并将肺静脉闭塞症（pulmonaryveno-occlusive
disease，PVOD）和肺毛细血管瘤（pulmonarycapillary
hemangiomatosis，PCH）归入肺动脉高压。
另外，更新了肺动脉高压的危险因素及相关因素的分类标准。
（一）特发性肺动脉高压
威尼斯会议上“原发性肺动脉高压”这一称谓被弃用，而采用特发性肺动脉高压，以免引起概念混乱而误用“继发性肺动脉高压”的名称。
在肺动脉高压中可分为三个亚组：
特发性肺动脉高压（IPAH）、家族性肺动脉高压（FPAH）、与危险因素或其他疾病相关的肺动脉高压（PAH
relatedtoriskfactororassociatedconditions，APAH）。
（二）危险因素及相关因素的分类
肺动脉高压的危险因素包括促使肺动脉高压易于发生或促进病情进展的因素。
包括：
药物、毒物、相关疾病或其他情况。
具体分类见表37-2。
为了区别各种因素和肺动脉高压之间的相关性的强弱，将其分为四类：
明确有关、非常可能有关、可能有关、不太可能有关。
须指出的是，以上各种危险因素的绝对致病作用均较弱，肺动脉高压的发生中起重要作用的是个体的易感性和遗传素质。
表37-1肺循环高压临床分类—威尼斯（2003）
1．肺动脉高压（PAH）
1．1特发性（IPAH）
1．2家族性（FPAH）
1．3下列相关因素所致（APAH）
1．3．1结缔组织病
1．3．2先天性体-肺分流
1．3．3门静脉高压
1．3．4HIV感染
1．3．5药物和毒物
1．3．6其他（甲状腺病、糖原过多症、Gaucher’s病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓组织增生性疾病、脾切除术）
1．4因严重的肺静脉或毛细血管病变所致
1．4．1肺静脉闭塞症（PVOD）
1．4．2肺毛细血管瘤（PCH）
1．5新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）
2．与左心病变有关的肺循环高压
2．1累及左房或左室的心脏病
2．2左侧瓣膜性心脏病
3．与呼吸系统疾病和（或）低氧血症有关
3．1慢性阻塞性肺病
3．2间质性肺病
3．3睡眠呼吸紊乱
3．4肺泡低通气综合征
3．5长期生活于高原环境
3．6发育异常
4．慢性肺动脉血栓和（或）栓塞所致
4．1肺动脉近端血栓栓塞
4．2肺动脉远端血栓栓塞
4．3非血栓性的肺栓塞（肿瘤、寄生虫、异物）
5．混合性
类肉瘤样病、组织细胞增多症、淋巴管瘤病、肺血管压迫（腺病、肿瘤、纤维性纵隔炎）
（三）肺静脉闭塞症和肺毛细血管瘤
在Evian标准中PVOD被归入肺静脉高压，PCH被归入直接损害肺血管疾病相关肺循环高压，由于PVOD和PCH的病理学改变、临床表现都类似于IPAH，并且具有相似的危险因素，包括硬皮病、HIV感染以及食欲抑制剂的使用。
因此，在威尼斯会议上两者被改划入“因严重的肺静脉或毛细血管病变所致肺动脉高压”亚类。
（四）先天性体-肺循环分流的分类
分类主要依据分流牟类型和缺损大小、相关的心外畸形以及矫正情况。
这些因素均会影响PAH和艾森蔓格综合征的发生、发展及预后。
艾森蔓格综合征可由简单畸形和复杂畸形（约占30%）引起。
在单一缺损中室间隔缺损发生率最高，其次是房间隔缺损和动脉导管未闭。
2岁以上室间隔缺损患者有10%发生PAH，而房间隔缺损者仅4%～6%会发生。
对于大的缺损，几乎所有的共同动脉干患者、50%室间隔缺损患者以及10%房间隔缺损患者会发生PAH和肺血管病。
在房间隔缺损患者中静脉窦缺损者PAH发生率较高，约16%。
表37-2根据证据级别对危险因素及相关因素的分类
1．药物和毒物高血压
1．1明确有关：
2．3不太可能有关：
阿米雷司肥胖
芬氟拉明3．疾病
右旋芬氟拉明3．1明确有关：
毒性油菜籽油HIV感染
1．2很可能有关：
3．2很可能有关：
安非他明门脉高压/肝病
L-色氨酸结缔组织疾病
1．3可能有关：
先天性体-肺分流性心脏病
甲基-安非他明3．3可能有关：
可卡因甲状腺疾病
化疗药物血液系统疾病
1．4不太可能有关：
脾切除术后
抗换郁药镰刀细胞贫血
口服辟孕药β-地中海贫血
治疗剂量的雌激素慢性骨髓增生性疾病
吸烟罕见的遗传或代谢疾病：
2．人口统计学指标和医学状况１ａ型糖原累积症（VonGierke病）
2．1明确关：
Gaucher’s病
性别遗传性出血性毛细血管扩张症（Osler-Weber-Rendu病）
2．2可能有关：
妊娠
此外，PAH与缺损大小有关。
小–中等程度室间隔缺损仅３%出现肺动脉高压。
而较大缺损（直径＞１．５ｃｍ者）中有５０%会发生PAH。
在某些小缺损（室间隔缺损＜1cm，房间隔缺损＜2cm）患者中，发生PAH的确切病理生理学机制目前尚不清楚。
另外，在某些“成功”进行心脏缺损矫正术的患者，可以出现严重的PAH。
究竟是术前患者肺血管就已经呈现不可逆的改变，抑或尽管成功进行了手术，但肺血管病变仍进行性加重，目前尚不清楚。
通常早期矫正术可以预防PAH的发生。
三、肺动脉高压病理学
虽然各种肺动脉高压拥有相似的病理学改变，但是这些病变在肺血管床中的分布位置和所占比例是不同的。
具体分类见表37-3。
（一）肺动脉病
肺动脉病主要组织病理学改变包括中膜增生肥厚、内膜增生、外膜增厚以及混合性病变（complex
lesions）。
典型病变可见于IPAH、FPAH和APAH。
表37-3高压性肺血管病的病理学分类
1．肺动脉病（肺泡前和泡内肺动脉）
1．1单纯中膜肥厚的肺动脉病
1．2中膜肥厚伴内膜增厚（细胞性，纤维性）的肺动脉病
1．2．1向心性层状
1．2．2偏心性、向心性非层状
1．3表现为丛样和（或）扩张性病变或动脉炎的肺动脉病
1．4表现为孤立性动脉炎的肺动脉病
1a以上改变伴静脉-小静脉病变（细胞性和（或）纤维性内膜增厚，肌性化）
2．闭塞性肺静脉病（不同直径的静脉和小静脉）伴或不伴肺动脉病
3．肺微血管病伴或不伴肺动脉病或肺静脉病
4．未归类的
组织病理学特征不典型或肺血管取材不足
中膜增厚即肺泡前和泡内肺动脉中膜截面积的增加，是由于肌性动脉中膜内的平滑肌纤维肥厚、增生以及结缔组织基质和弹力纤维增多的结果。
内膜增厚可呈向心性层状（concentric
laminar）、非向心性或向心性非层状，增生的细胞可呈现成纤维细胞、肌成纤维细胞、平滑肌细胞的特征。
外膜增厚可见于多数肺动脉高压患者，但较难判断。
混合性病变：
丛样病变是指局灶性的内皮过度分化增生，并伴有肌成纤维细胞、平滑肌细胞、细胞外基质的增生。
动脉炎可能与丛样病变有关，以动脉壁炎细胞浸润和纤维素样坏死为特征。
（二）闭塞性肺静脉病（也称肺静脉闭塞症）
闭塞性肺静脉病的主要组织病理学特征是不同直径的肺小静脉和肺静脉出现弥漫性、不同程度的闭塞，可为完全闭塞或偏心性层状阻塞。
还常伴有含铁血黄素沉积于肺泡巨噬细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞的胞浆及细胞间质中。
毛细血管常扩张、突出变形，肺小动脉出现中膜肥厚和内膜纤维化。
但丛样病变和纤维素样动脉炎的改变不见于闭塞性肺静脉病。
而肺间质小叶间隔常常出现渗出（肺水肿），进一步发展可以出现肺间质纤维化。
（三）肺微血管病（又称肺毛细血管瘤）
肺微血管病也是一种罕见的以肺内毛细血管局限性增殖为特征的病理情况。
常呈全小叶和部分小叶分布。
异常增生的毛细血管还可穿过动静脉壁，侵犯肌层，引起管腔狭窄。
在病变区域，可见含铁血黄素沉积于巨噬细胞和Ⅱ型肺上皮细胞。
与肺静脉病相似的是防微血管病时的肺动脉也出现明显的肌层肥厚和内膜增生。
四、肺动脉高压的发病机制
尽管对肺动脉高压的发病机制已有更深入的了解，但其确切机制仍不清楚。
目前认为肺动脉高压的发生是一个多因素作用的过程，涉及多种细胞和生物化学途径。
肺血管阻力升高的机制包括：
血管收缩、肺血管壁闭塞性重塑、炎症反应和血栓形成。
肺血管收缩在肺循环高压发生早期起主要作用，主要与血管平滑肌细胞K通道表达或功能异常以及内皮功能异常有关。
血管扩张剂和抗增殖物如血管活性肠肽的血浆水平降低。
内皮功能异常时缩血管物质血栓素A2（TXA2）和内皮素-1（ET-1）生成增多，而舒血管物质一氧化氮（NO）和前列环素生成减少。
肺血管重塑累及血管壁各层，内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等出现过度分化增生，导致闭塞性病变。
血管壁外膜细胞外基质产物如胶原、弹力蛋白、纤维结合素以及粘胶素增多。
血管生成素-1（angiopoietin-1）是肺血管发育的关键细胞因子，肺循环高压患者其浓度增高，且与病情成正相关。
炎症细胞和血小板在肺动脉高压的发生中也扮演了重要角色。
炎症细胞在肺动脉高压的病变部位广泛存在，并且伴有促炎症介质明显升高。
另外，观察到血小板中的缩血管物质5-羟色胺的代谢途径在肺动脉高压时也发生了改变。
研究证实PAH患者的凝血状态异常，在弹性动脉和微循环血管中常可见血栓。
事实上，在IPAH患者反映凝血酶活性的纤维蛋白肽A水平以及TXA2浓度均是升高的。
尽管BMPR2的基因突变在多个大的FPAH家族已被发现，但此突变和肺动脉高压发生之间的确切关系仍不明确。
因为BMPR2突变者中仅有20%发病，显然还有其他因素参与发病。
已知的其他发病因素包括：
不稳定的BMPR2通路内的二次突变（second
somaticmutationswithinanunstableBMPR2
pathway），与肺动脉高压相关的基因多态性[如5-羟色胺转运体基因、一氧化氮合酶（ec-NOS基因、氨甲酰合成酶基因]，或任何能够破坏肺血管细胞生长调控的刺激。
此外，在家族性或非家族性遗传性出血性毛细血管扩张症的PAH患者也发现有TGF-βv受体、激活素受体样激酶-1（activin-receptor-like
kinase1，ALK-1）和内皮因子（endoglin，与内皮细胞增殖相关的抗原，调节组织修复和血管生成，被认为是一种TGF-β受体）（编译者注）突变。
虽然多个肺动脉高压的发病机制被证实，但它们之间的相互作用并不清楚，还有待进一步研究，以便确定引发PAH的最先触发点和最好的治疗靶点。
第二节诊断
肺循环高压（PH）的诊断应包括四个步骤：
①临床怀疑肺循环高压；
②证实肺循环高压；
③对肺循环高压进行临床分类；
④对肺循环高压进行临床评估。
一、临床怀疑肺循环高压
临床上无基础心肺疾病的人出现呼吸困难，或患者出现不能单纯用心肺疾病来解释的呼吸困难，都应考虑到PH的可能。
PH的症状还包括疲乏、虚弱无力、胸痛、晕厥、腹胀等。
只有严重病例才会于静息状态下出现症状。
PH体征包括：
左侧胸骨旁抬举感、肺动脉瓣第二音（P2）亢进、全收缩期三尖瓣反流性杂音、肺动脉瓣舒张期杂音、右心室第3心音（S3）。
静息状态有右心衰竭的患者可见颈静脉充盈、肝脏肿大、外周水肿、腹水以及肢端发冷。
可出现中心型紫绀（有时也可出现外周型紫钳和混合型）。
肺部听诊往往正常。
当患者有发生PH的高危因素时，如CTD、HIV感染、门脉高压、先天性心脏病等，更应考虑到PH的存在。
另外，临床上部分患者是因为其他原因做心电图、胸片、心脏超声检查时发现PH。
二、肺循环高压的证实
肺循环高压的诊断可通过心电图、胸片、经胸多普勒心脏超声检查证实。
（一）心电图
心电图出现右心室肥厚或负荷过重、以及右心房扩大的改变，可作为支持肺循环高压的诊断依据，但是心电图对诊断PH的敏感性和特异性均不高，分别为
55%和70%，所以不能仅凭心电图正常就排除PH。
（二）胸部X线
90%的IPAH患者在初次就诊时，胸片即可发现异常，异常包括：
肺门动脉扩张伴远端外围分支纤细（“截断”征）、右心房室扩大。
还可排除中、重度肺部疾病以及左心疾病所致肺静脉高压。
但不能仅凭正常胸片排除轻度的左心疾病所致或肺静脉闭塞性PH。
（三）经胸多普勒超声心动图（transthoracicDoppler-echocardiography，TTE）
经胸多普勒超声心电图是一项很好的PH无创筛查方法。
多项研究显示，超声所测量的肺动脉收缩压（PASP）与右心导管所测值具有良好的相关性（0．57～0．93）。
为减少诊断的假阳性，对PASP超声测值为36～50mmHg的轻度肺高压患者，必须结合临床资料和其他检查判断是否为PH。
对于无临床症状的患者（NYHA功能Ⅰ级者），应排除是否合并结缔组织疾病，并于6个月后复查心脏超声。
对于有症状的患者（NYHA功能Ⅱ～Ⅲ级者），应行右心导管检查以确诊。
此外心脏超声还可以发现一些有助于诊断、临床分类、评估病情的异常存在，如：
左、右心室直径和功能，三尖瓣、肺动脉瓣和二尖瓣的异常，右心空射血分数和左心室充盈情况，下腔静脉直径以及心包积液等。
除确定有无PH外，TTE还可以用于进行PH的临床分类以及临床评估。
如TTE有助于左心瓣膜性心脏病和心肌病所致肺静脉高压以及先天性体一肺分流性心脏病的确诊。
超声声学造影有助于卵圆孔开放或小的静脉窦型房间隔缺损的诊断。
而经食管超声很少需要，多用于小的房间隔缺损的诊断和缺损大小的确定。
三、肺循环高压的临床分类
肺高压的临床分类所需的基本检查包括：
肺功能检查、心脏超声、肺通气／灌注显像，必要时还应进行肺部高分辨率CT（HRCT）、螺旋CT和肺动脉造影。
（一）肺功能检查和动脉血气分析
肺动脉高压患者的CO肺弥散量（DLco）通常是降低的，典型为预期值的40%～80%，肺容积常轻到中度降低。
动脉血氧分压（PaO2）通常正常或稍低于正常值，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）常因过度通气而降低。
肺功能检查还可为慢性阻塞性肺病，肺气肿、间质性肺病（ILD）的诊断提供帮助。
（二）肺通气／灌注显像
PAH患者的肺通气／灌注显像结果可以完全正常。
该检查主要用于诊断慢性栓塞性肺动脉高压（CTEPH），鉴别CTEPH与IPAH的敏感性和特异性分别高达90%～100%和94%～100%。
需注意的是，肺静脉闭塞症亦可见通气／灌注不匹配现象，因此，需要进一步检查。
（三）HRCT
HRCT能发现间质性肺病、肺气肿，以及淋巴结疾病、胸膜阴影、胸腔积液。
当出现双侧小叶间隔线增厚，小叶中心边界不清的小结节状模糊影，常提示肺毛细血管瘤的诊断。
（四）增强螺旋CT、肺动脉造影和核磁共振成像
肺动脉高压患者如肺灌注显像提示段或亚段肺灌注缺损，而通气正常，即通气／灌注不匹配，应选择行增强螺旋CT检查。
为更好判定CTEPH患者能否从肺动脉内膜剥脱术中受益，肺动脉造影应作为CTEPH病人的常规检查。
临床和肺核素显像均疑似CTEPH，经增强CT检查仍不能明确诊断的患者，也应行肺动脉造影检查。
核磁共振成像技术在PAH患者的应用呈增加趋势，可以用来评价心肺循环病理改变和功能状态。
但目前尚不成熟，还不能作为常规检查方法用于患者。
四、肺动脉高压的评价（类型、运动、耐量、血流动力学）
一旦肺动脉高压的诊断成立，就应进一步检查，明确其所属类型，评估患者的运动耐量以及血流动力学情况。
（一）血液学检查和免疫学检查
血常规、血生化、甲状腺功能检查应作为常规检查，而且应筛查有无易栓症，包括抗磷脂抗体检查，即狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体。
CTD的诊断主要根据临床和实验室检查。
免疫组化检查包括抗核抗体、抗SCL70和RNP。
大约1／3的IPAH患者呈现阳性，但抗核抗体滴度低（≤1：
80稀释度）。
抗核抗体滴度有意义升高和（或）有可疑的CTD临床征象的患者都应进一步行血清学检查和风湿科会诊。
此外，所有患者都应在征得同意后行HIV的血清学检查。
（二）腹部超声
腹部超声可以可靠地排除肝硬化和（或）门脉高压。
还可鉴别门脉高压的原因是右心衰竭抑或肝硬化所致。
（三）运动耐量
客观评估患者的运动耐量，对于判定病情严重程度和治疗效果有重要意义。
最常用检查包括：
六分钟步行试验（6MWT）和心肺运动试验。
6MWT简单易行且经济，其结果与NYHA分级负相关，并能预测IPAH患者的预后。
6MWT通常与Borg评分共同评估劳力性呼吸困难的程度。
有研究显示在随访26个月（中位数）时六分钟步行测试中如动脉血氧饱和度降低＞10%则死亡危险增加2．9倍。
此外，6MWT也是肺动脉高压大规模随机对照临床试验贯常采用的主要试验终点。
心肺运动试验通过测量运动时的肺通气和气体交换，能够提供更多的病理生理信息。
PAH患者峰值氧耗、最大做功、无氧阈及峰值氧脉搏降低；
而代表无效通气的VE／VCO2斜率增加。
峰值氧耗与患者的预后相关。
心肺运动试验最近在几个多中心试验中采用，但它在反映病情好转方面不及6MWT，据分析可能与其操作复杂有关，或是因为它对于亚极量运动耐量变化的灵敏性较差。
（四）血流动力学
右心导管可用于证实肺动脉高压的存在，评价血流动力学受损的程度、测试肺血管反应性。
右心导管检查时应测定的项目包括：
心率、右房压、肺动脉压（收缩压、舒张压、平均压）、肺毛细血管嵌楔压（PCWP）、心输出量（用温度稀释法，但有先天性体-肺循环分流时应采用Fick法）、血压、肺血管阻力（PVR）和体循环阻力、动脉及混合静脉血氧饱和度（如存在体如循环分流，静脉血标本应取上腔静脉血）。
肺动脉高压的判定标准：
静息mPAP＞25mmHg，或运动时mPAP＞30mmHg，并且PCWP≤15mmHg，PVR＞3mmHg／L／min（Wood单位）。
非对照试验显示，少数血管反应试验阳性的患者较血管反应试验阴性者，长期服用钙通道拮抗剂（CCB）能改善存活率。
这部分患者有两个特征：
即急性血管反应试验阳性和对长期CCB治疗能持续保持反应。
其中急性血管反应试验阳性标准是：
mPAP下降＞10mmHg，绝对值下降至≤40mmHg，伴心输出量不变或增加。
通常仅10%～15%的IPAH患者为阳性。
对长期大剂量CCB治疗能持续保持反应的标准是：
经过几个月单独服用CCB治疗，IPAH患者能维持在NYHA功能
Ⅰ～Ⅱ级状态，并且血流动力学指标接近正常。
在血管反应试验阳性的患者中，仅有一半左右的患者能符合此标准。
以上试验主要以IPAH患者为研究对象，对于CTD或先天性体-肺分流相关肺动脉高压患者的研究尚不多，但指南仍建议对这部分患者也应积极筛查，对合适的患者采用CCB治疗。
（五）肺活检
由于肺活检存在一定风险，并且对诊断治疗帮助不大，故指南建议不作为常规检查。
五、病情严重程度的评估
已有研究表明，根据患者基线情况和治疗反应等多项指标变化可预测IPAH患者的预后。
对于CTD、先天性体-肺分流、HIV感染、门脉高压等疾病相关的肺动脉高压，尚需进一步研究。
通常伴CTD的患者预后较IPAH差，而先天性体-肺分流者病情
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