中国脑胶质瘤分子诊疗指南全文.docx
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中国脑胶质瘤分子诊疗指南全文
中国脑胶质瘤分子诊疗指南（全文）
胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发脑肿瘤，也是目前神经肿瘤领域内的难点。
传统上，胶质瘤主要通过形态学进行分类与分级。
但越来越多研究显示,基于形态学的病理分类并不能很好的反映某些胶质瘤的生物学特性。
例如，有些病理上诊断为低级别的胶质瘤（良性），短期内复发与进展，而有些高级别胶质瘤（恶性）却可以长期保持稳定。
又如，部分胶质瘤对放化疗特别敏感,而同样是相同恶性度的胶质瘤却对治疗无效。
如何准确的预测胶质瘤患者的预后及选择合适治疗方案，是目前基础与临床的工作重点。
随着分子生物学的发展，我们已能够在分子水平对胶质瘤进行"解剖"，并且发现了一些能够预测胶质瘤患者预后及治疗反应的分子标记，如1p19q杂合性缺失（详见本网站相应博文）及MGMTo
为了能够科学规范的检测及使用分子标记物,中国胶质瘤协作组经过1年多的酝酿，组织国内胶质瘤领域内的专家撰写了《中国脑胶质瘤分子诊疗指南》，并发表于《中华神经外科杂志》2014年第5期。
作为指南的编写组成员，我体会到,国内在胶质瘤诊疗方面上升到一个新的高度,基本达到欧美发达国家水平。
以下是本指南的主要内容，供患者及医务人员参考。
指南编写组成员名单：
马文斌（中国医学科学院北京协和医院神经外科）、于士柱（天津医科大学总医院、天津市神经病学硏究所神经肿瘤研究室）、王任直（中国协和医科大学北京协和医院神经外科）、王伟民（广州军区广州总医院神经外科）、王洪军（哈尔滨医科大学附属第二医院神经外科）、王永志（首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、北京市神经外科研究所）、王政（首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、北京市神经外科硏究所）、王引言（首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、北京市神经外科研究所）、毛颖（复旦大学附属华山医院神经外科）、毛庆（四川大学华西医院神经外科）、尤永平（南京医科大学第一附属医院神经外科）、史之峰（复旦大学附属华山医院神经外科）、白红民（广州军区广州总医院神经外科）、李文斌（北京市世纪坛医院神经肿瘤内科）、李学军（中南大学湘雅医院神经外科35病区）、李桂林（北京市神经外科研究所神经病理科）、吴安华（中国医科大学附属第一医院神经外科）、陈凌（解放军总医院神经外科、全军神经外科研究所）、陈忠平（中山大学附属肿瘤医院神经外科）、邱晓光（首都医科大学附属北京天坛医院放疗科）、杨学军（天津医科大学总医院神经外科）、周良辅（复旦大学附属华山医院神经外科）、周定标（解放军总医院神经外科）、林毅（中国医科大学附属第一医院神经外科）、赵继宗（首都医科大学附属北京天坛医院神经外科）、康春生（天津医科大学总医院神经外科、天津市神经病学硏究所神经肿瘤实验室）、如社申（首都医科大学北京三博脑科医院病理科）、蒋传路（哈尔滨医科大学附属第二医院神经外科）、奏智勇（复旦大学附属华山医院神经外科）、赛克（中山大学附属肿瘤医院神经外科）、樊小龙（北京师范大学生命科学院神经科学和脑发育实验室）、颜伟（南京医科大学第一附属医院神经外科）O
一、意义和背景
制订本指南的目的是建立以循证医学为基础的脑胶质瘤分子检测分析体系，描述最昔遍的胶质瘤相关的分子改变、潜在的治疗靶点和生物标志物，从而用于指导临床实践并做出治疗选择。
对于哪一个（类）患者或者样本需要进行检测,何时检测和如何检测,本指南中也给出了推荐。
临床实践指南（CliniCalPraCtiCeguideline,CPG）,不同于临床随机对照试验,是在特定的临床条件下经过系统的分析后形成的诊疗指南，能够有效地帮助临床医生做出准确的诊断Z并选择合适的治疗方案。
扌旨南应满足：
清晰性、有效性、可靠性、可重复性、应用灵活性、多学科融合、有依据性和可作为指导性。
临床实践指南的目标是服务于临床工作,从而改善患者的临床预后,并为医疗教育提供指导，为疗效评估、专业审核提供依据，为合理治疗和建立临床路径提供帮助。
二前言
脑胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，其中一半以上为恶性度最高的胶质母细胞瘤（glioblastomamultiforme,GBM）。
GBM患者即使采用了最为积极的治疗手段，中位生存期仍然少于15个月。
近年来,神经肿瘤分子病理取得了重大进展，目前已发现一系列有助于脑胶质瘤临床诊断和预后判断的分子标志物。
目前的WHO病理分级仍然依赖形态学进行肿瘤分级，然而,有充分的证据表明z组织特征相同或相似的胶质瘤可以具有不同的分子遗传学背景，导致WHO分级相同的个体间预后有着较大差异。
表中枢神经系统恶性肿瘤造成了巨大的社会经济及家庭负担,一直是当今肿瘤硏究的热点。
四、现有的胶质瘤分类系统
胶质瘤是指来源于胶质细胞的肿瘤,本指南中特指来源于星形胶质细胞或少突胶质细胞的肿瘤。
根据肿瘤生长方式，胶质瘤可以分为两类：
局限性胶质瘤（毛细胞型星形细胞瘤）与弥漫性胶质瘤。
根据WHO中枢神经系统肿瘤分类（2007年，第四版）,弥漫性胶质瘤可以分为口、In和IV级。
病理特征：
弥漫性星形细胞瘤（WHOn级）具有大量增生的胶质纤维，伴有轻中度核异型和明显活跃的核分裂象。
少突胶质细胞瘤（WHOn级）表现为细胞边界清楚、胞浆透明，有位于细胞中央的圆形细胞核，呈蜂巢样排列。
间变性少突胶质细胞瘤（WHOm级）表现为明显的细胞核异型性和血管增生。
CBM（多形性胶质母细胞瘤，WHOIV级），作为最有侵袭性的胶质瘤,表现为有瘤组织内细胞丰富，瘤细胞大，明显核异型Z核分裂多见，血管内皮细胞増生，可见大量的不成熟血管，可合并大片出血和坏死。
原发的GBM多发生于55岁以上的中老年患者，而继发的GBM多发生于年龄小于55岁患者中，是由低级别胶质瘤发展而来，占CBM的5.0%-10%OWHOn级和WHOnl级胶质瘤发展成GBM的时间平均为5年和2年。
在分子病理水平上,原发GBM（5.0%）的IDH突变明显低于继发GBM（84.6%）o
五■当前的治疗方法
目前治疗指南建议对胶质瘤采用手术和（或）放疗和（或）化疗的综合治疗方式。
手术推荐最大程度安全切除肿瘤；放疗推荐分次外照射；化疗推荐替莫哩胺（TMZ）化疗。
替莫瞠胺是相对耐受良好的口服烷化药剂,易通过血脑屏障，在细胞内转化为强效的烷化剂，使鸟嗓吟烷基化，损伤DNA,导致瘤细胞死亡。
现有的标准治疗还未达到个体化治疗的水平。
六.胶质瘤分子标志物（表1）
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（―）IDH突变
1.背景：
异柠檬酸脱氢醃（isocitratedehydrogenase,IDH）是三
竣酸循坏中的一种关键性限速酶,催化异柠檬酸（isocitrate）氧化脱竣生成
「酮戊二酸（a-KC）及C02,为细胞新陈代谢提供能量和生物合成的前体物
质。
IDH基因家族有三种异构酶（IDHIZIDH2和IDH3）。
IDHI催化反应生成的产物包括a-KG和还原型辅酶H（NADPH）,
NADPH作为体内还原性氢的供体一方面参与了细胞抵御氧化应激反应；
另一方面还参与了不饱和脂肪酸的氧化过程。
a—酮戊二酸可能与胶质瘤的发生有关。
IDHI和IDH2的突变在原发
性GBM中发生率很低（5.0%）,但是在继发性CBM（84.6%）和WHOn
级、HI级胶质瘤（星形细胞瘤（83.3%）、少突胶质细胞瘤（80.4%）.少突星
形细胞瘤（100%）、间变性星形细胞瘤（69.2%）、间变性少突胶质细胞瘤
（86.1%））中发生率很高。
IDHI/IDH2突变发生在胶质瘤形成的早期，随后根据星形细胞或少突胶质细胞的谱系分化不同可以分别伴随TP53基因突变或lp∕19q杂合性缺失。
在继发性GBM和低级别弥漫性胶质瘤中ZIDHI/IDH2基因突变与TP53突变、染色体Ip19q杂合性缺失以及O6一甲基鸟噤吟-DNA-甲基转移酶（MGMT）启动子区甲基化状态呈正相关；在原发性CBM中，IDHI基因的突变与10号染色体缺失和ECFR扩增呈负相关。
IDHI/IDH2突变独立于常规预后指标包括染色体lp∕19q状态及MCMT基因启动子甲基化，与较长的无进展生存期有关。
IDHI/IDH2基因的突变通常发生在年轻成年人和青少年弥漫性胶质瘤患者中。
超过90%的IDH基因突变为IDHI突变（以Rl32类型最为常见），其余的为IDH2突变，IDH2突变发生在同源的密码子（密码子172）,至今未有IDH3突变的报道。
含有IDH基因突变的高级别胶质瘤有显著较好的预后。
IDH突变状态对胶质瘤预后的影响被认为优于组织学分级。
IDHI/IDH2突变对间变性星形细胞瘤和GBM的预后有很强的预测价值：
IDHI/IDH2突变的间变性星形细胞瘤和GBM的生存期分别为65与20个月，而IDHI/IDH2野生型的间变性星形细胞瘤和GBM的生存期仅为31与15个月。
虽然IDH突变对高级别胶质瘤的预后有很强的预测价值，但是对于低级别弥漫性胶质瘤预后作用还不明确。
IDHI（Rl32H）突变占IDH总突变的90%以上，它是由IDHI基因第395位的鸟0票吟突变为腺0票吟（CGT-CAT）,进而导致编码蛋白中≡132位精氨酸（R）被组氨酸（H）取代所造成。
IDHl的这种突变多发生于青年患者和继发性GBM患者，并且发生突变与患者的总生存率成正相关，野生型IDHI患者平均存活时间仅I.I年,而突变型IDHI患者平均存活时间则长达3.8年。
IDHI突变在胶质瘤中具有昔遍性，针对IDH突变蛋白的抗体已经成为检测IDH突变情况的常规手段。
考虑到突变体特异性抗体的可靠性,可以用免疫组织化学方法评估IDH（R132H）蛋白表达z若结果显示阳性，可以看作存在突变；若结果显示阴性，可以进一步检测132和172氨基酸的IDHI和IDH2序列来排除突变。
此外ZIDH突变在GBM年轻患者发生率较高，建议50岁以下的GBM患者首选检测。
2.实验室检测方法：
在基因水平，可采用焦磷酸测序；在蛋白质水平Z可采用免疫组织化学法。
推荐使用焦磷酸测序。
3.建议：
在各级别胶质瘤中，相对于IDH野生型，IDH突变型的患者预后较好。
IDH突变状态可辅助诊断胶质瘤。
（2）MGMT启动子甲基化
1.背景：
06-甲基鸟P票吟-DNA-甲基转移酶（06-methylguanine-DNAmethyltransferase,MGMT）定位于IOq26z编码一种修复06一甲基鸟嚓吟的酶。
其启动子包括富含97个CG二核背酸（CPG位点）的CPG岛。
在正常组织中，CPG位点一般都处在非甲基化状态。
CPG位点甲基化会导致染色质结构改变，从而阻止转录因子结合、导致基因的沉默。
MGMT主要分布于细胞质QNA损伤后才转移到细胞核。
在细胞核中，MGMT可以使烷化剂作用下形成的06位甲基化鸟瞟吟去甲基化,有效地修复DNA损伤,同时自身不可逆失活为烷基化MGMToMGMT-个分子只能修复一个烷基加合物，因此，MGMT被称为"自杀"酶。
细胞的修复能力取决于MGMT在细胞内的含量和合成速率而MGMT基因启动子甲基化可以导致基因沉默和抑制蛋白合成，阻碍DNA的修复。
MGMT启动子甲基化在少突胶质细胞瘤中发生率为60%-80%,在混合性少突星形细胞瘤发生率为60%-70%,在GBM发生率为20%-45%,在间变性星形细胞瘤中发生率为40%-50%,在毛细胞型星形细胞瘤发生率为20%-30%o
在继发性GBM和低级别弥漫性胶质瘤中ZMGMT启动子甲基化状态与IDH基因突变和lp/19q缺失的状态呈正相关。
复发胶质瘤样本中MGMT启动子甲基化水平较策一次手术样本多有明显的增加，但胶质瘤患者的中位生存期只受初治胶质瘤中MGMT启动子甲基化状态的影响。
在TCGA（癌症图谱研究网络）进行的一项大样本、多中心的原发性GBM研究中，存在MGMT甲基化的CBM患者放化疗后基因组发生了大量的突变，其中包括错酉己修复（MMR）基因突变，而MCMT蛋白无法修复突变。
高级别胶质瘤放疗联合TMZ同步化疗后，影像学上常常出现和肿瘤进展酷似的假性进展，MCMT甲基化者假性进展的发生率明显高于非甲基
化者，同时假性进展的出现提示预后较好。
具有MGMT启动子甲基化的胶质瘤患者对化疗、放疗敏感，生存期较长。
对于70岁以上GBM患者，若KPS评分低于70分,在可耐受的情况下应用替莫哩胺治疗可延缓复发并延长总生存期，改善生存质量；若同时伴有MGMT启动子甲基化，则替莫瞠胺效果更佳。
老年GBM患者中MGMT基因启动子甲基化发生率高,单纯放疗联合辅助化疗可以延长生存期,而无MGMT基因启动子甲基化的老年患者辅助化疗并没有延长生存期。
2.实验室检测方法：
焦磷酸测序或甲基化特异性PCR是评估MGMT启动子甲基化状态的最佳选择。
用免疫组织化学检测MGMT蛋白表达从而推测MGMT启动子区甲基化状态并不可靠。
推荐焦磷酸测序的方法。
3.建议：
MGMT启动子甲基化提示GBM患者预后较好。
对于年龄>70岁的老年患者,如果有MGMT启动子甲基化，放疗联合辅助化疗或单纯化疗可以延长生存期，改善生活质量；无MGMT启动子甲基化的老年患者不建议辅助化疗。
（3）染色体∣p∕19q缺失
1.背景：
染色体∣p∕19q联合性缺失（CodelGtion）是指1号染色体短臂和19号染色体长臂同时缺失，最早发现于少突胶质细胞瘤样本中。
∣p∕19q联合性缺失在少突胶质细胞瘤中的发生率为80%-90%,在间变性少突胶质细胞瘤中发生率为50%-70%,在弥漫性星形细胞瘤中发生率为15%,而在胶质母细胞瘤中发生率仅为5.0%o
具有lp∕19q联合性缺失的少突胶质细胞瘤患者通常伴随着IDH基因的突变，MGMT启动子甲基化,和G-CPG岛甲基化表型（G-CIMP）,但是与TP53突变相互独立发生。
目前认为lp/19q联合性缺失是少突胶质细胞瘤的分子特征，是其诊断性分子标志物。
通常对疑似少突胶质细胞瘤或混合性少突星形细胞瘤均应进行lp/19q联合性缺失的检测,从而协助组织学的诊断,∣p∕19q缺失可以帮助区分混合性少突星形细胞瘤更倾向于少突还是星形，这对于治疗选择有一定的意义。
存在∣p∕19q联合性缺失的少突胶质细胞瘤生长速度较慢，并对化疗敏感。
目前的治疗指南对少突胶质细胞瘤均推荐检测∣p∕19q联合性缺失的状态，用替莫哩胺或单纯放疗治疗lp∕19q联合性缺失的少突胶质细胞瘤的患者均会延长无进展生存期,仅有IP缺失的患者进行单一治疗的时候也会延长无进展生存期。
—项10OO例病例的大规模的国际临床回顾性研究表明，对lp/19q联合性缺失的间变性少突胶质细胞瘤患者进行替莫哩胺CrMZ）单纯化疗和PCV联合放化疗,PCV化疗方案（甲基茉月井+洛莫司汀+长春新碱）比TMZ化疗方案对肿瘤控制更好，但是否能够延长存活期并不明确。
对于伴有∣p∕19q联合性缺失、无症状的少突胶质细胞瘤患者，肿瘤生长缓慢并且总生存期长，一部分医师选择了临床观察。
而对于有症状的患者,治疗效果较好，治疗后能改善症状、提高生活质量。
2.实验室检测方法：
实验室检测∣p∕19q状态的方法包括荧光原位杂交、基于杂合性缺失分析的聚合酶链式反应（PCR）和阵列t匕较基因组杂交（CGH）O推荐采用荧光原位杂交技术。
3.建议：
对于有lp∕19q联合缺失的少突或间变性少突胶质细胞瘤患者,推荐化疗或联合放化疗。
（4）EGFR扩增和EGFRVnI≡}⅛
1.背景：
表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）S因定位于染色体7p12,编码一种跨膜酪氨酸激酶受体
（EGFR∕Erb∕HerI）O
EGFR编码蛋白有三个功能结构域：
分别是细胞外段的氨基酸结合区、跨膜区和细胞内段的酪氨酸激酶区。
EGFR与EGF、TGFT或双调蛋白（amphiregulinZAR）的结合后使酪氨酸激酶磷酸化，进一步激活胞内下游信号通路（促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）,从而促进细胞增殖、迁移。
EGFR扩增在许多癌症中的发生并不普遍,而在脑胶质瘤中确有很高的发生率，并常常伴随编码蛋白的过表达。
间变性星形细胞瘤中EGFR扩増的发生率为17%,GBM中的发生率为50%-60%ZTCGA的经典型与PhilliPS增殖型和间质型的发生率高达94%。
组织学上，小细胞GBM中GFAP表达很低，从形态学上难以和高级别的少突胶质细胞瘤相鉴别。
由于小细胞GBM中EGFR扩增很普遍,据此能鉴别诊断小细胞GBM与高级别的少突胶质细胞瘤。
对于临床症状和神经影像学提示诊断为GBM的患者，由于取材的局限导致组织病例学上不能充分的证明是GBM,针对EGFR扩增进行检测就能确诊或排除GBM的诊断。
FISH可以确定的检测EGFR扩增Z所以可作为判定肿瘤级别的一个备选指标。
在临床上，60岁的CBM患者伴随EGFR扩増提示预后不良。
存在ECFR扩增的肿瘤可以伴发其他EGFR基因的改变，最常见的是外显子2-7框内缺失形成的EGFRVlH≡}⅛,EGFRVnI重排在GBM患者的发生率为20%-30%oEGFR的扩増会导致EGFRVnl成为截断体蛋白Z从而不能绑定配体的短胞外区。
由于降解能力受损和激酶活性增加,EGFRVnl重排能够激活下游信号转导通路。
EGFRVnI重排是否与预后相关还存在着争议，但是长期来看，有EGFRVnI重排的患者预后有差的趋势。
至今EGFR的靶向治疗对治疗GBM还没有明显的疗效,然而EGFRVnl重排给我彳|'］提供了一个靶向治疗的平台，多个二期临床试验已经发现针对于EGFRVnI重排的疫苗能够改善患者的预后。
现在，三期临床试验（CliniCaITrials.gov,No.NCT01480479）正在进行。
对于EGFRVln重排阳性的GBM患者，可通过监测外周血EGFRVnl重排来观察治疗反应并能监测是否复发。
未来针对于EGFRVnl重排的疫苗有望改善EGFRVnI重排阳性患者的预后。
2.实验室检测方法：
EGFR扩増：
荧光原位杂交；EGFRVnl重排：
实时定量PCR,免疫组织化学，多重探针依赖式扩增技术。
推荐使用荧光原位杂交检测EGFR≡⅛
3•建议：
有EGFR扩增的大于60岁的GBM患者预后差,诊断方面的意义表现在两方面：
对小细胞GBM的诊断；辅助判定活检组织的病理结果。
（5）PTEN基因突变
1•背景：
磷酸酯酶与张力蛋白同源物
（PhOSPhataSeandtensinHOmOIOg,PTEN）,定位于染色体IOq23.3,是蛋白质酪氨酸磷酸酶（PrOteintyrosinePhOSPhataSeS,PTP）基因家族成员，其蛋白产物为含有一酪蛋白磷酸酶的功能区和约175个氨基酸左右的与骨架蛋白tenasinsauxilin同源的区域。
PTEN是重要的抑癌基因，于1997年首次被报道Z是迄今发现的第一个具有双特异磷酸酶活性的抑癌基因，也是继TP53基因后另一个较为广泛地与肿瘤发生关系密切的基因。
PTEN蛋白是磷酸酶，它使蛋白质去磷酸化而发挥作用。
PTEN参与信号通路的转导，在细胞生长、分裂的速度过快或者分裂不受控制时，能够调控细胞分裂周期，使细胞停止分裂并诱导凋亡，这些功能可以阻止细胞的异常増殖进而限制肿瘤的形成。
PTEN还可以辅助抑制细胞转移、细胞与周围基质的粘附和血管发生等功能。
此外，它在维持细胞遗传信息的稳定性上也可能具有重要作用。
PTEN基因是众多肿瘤预后的评价指标，硏究其作用机制对肿瘤的诊断及其基因治疗具有重要意义。
PTEN参与了RTK/PI3K通路，86%的GBM患者会有包括PTEN基因缺失和突变的RTK/PI3K通路基因的改变。
在原发性GBM中PTEN的点突变率为26%-34%o间变性星形细胞瘤（18%）突变率明显少于GBMO有PTEN突变的间变性星形细胞瘤患者预后较差。
2.实验室检测方法：
对外显子区域进行PCRZSanger测序检测PTEN突变。
3.建议：
建议对WHOilI级和IV级的胶质瘤样本检测PTEN的突变。
有PTEN突变的间变性星形细胞瘤患者预后较差。
（6）TP53基因突变
1.背景：
TP53为抑癌基因，定位于染色体17p13.1,编码蛋白称为p53蛋白或p53肿瘤蛋白。
p53蛋白能调节细胞周期和避免细胞癌变发生。
超过50%的人类肿瘤涉及TP53基因突变的发生。
TP53基因突变在低级别星形细胞瘤中发生率为50%-60%,在少突胶质细胞瘤中TP53基因突变发生率很低Z混合性少突星形细胞瘤发生率为40%,继发性GBM发生率为70%Z原发性GBM发生率为25%-37%o
在低级别星形细胞瘤和继发性GBM中,TP53基因突变多在胶质瘤形成早期发生，而在原发性GBM中，TP53基因突变多在胶质瘤形成后期发生,主要是由于基因组的不稳定性増加导致。
在弥漫性胶质瘤患者中
TP53突变是生存率降低的原因。
对于低级别胶质瘤而言，TP53突变提示预后较差，但是对GBM而言并没有预测价值。
目前p53蛋白的表达已被作为诊断的生物标志物,可通过福尔马林固定、石蜡包埋的组织定期免疫组织化学检测。
然而，其免疫组织化学的结果必须结合详尽的临床信息进行分析，因为无证据证明基因突变和蛋白的过度表达具有相关性，蛋白的过度表达并不能用来推断TP53突变状态。
p53在未来有可能成为药物靶点，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性,这还有待进一步的研究。
2.实验室检测方法：
对外显子区域
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