配制系统清洗验证.docx

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配制系统清洗验证

文件编号:

DS-D01-007

版号:

A/0

配制系统清洗验证方案

起草人　　　　　　　　起草日期

审核人　　　　　　　　审核日期

批准人　　　　　　　　批准日期

生效日期

药业股份有限公司

验证方案审批表

方案名称：

配制系统清洗验证方案

方案编号：

DS-D01-007

制定人

签字

日期

姓名

职务

于桂莉

工艺技术员

审核会签人

批示

签字

日期

部门

职务

姓名

质检部

部长

孙颖

生产部

部长

杨国琴

动力设备部

部长

刘长生

化验室

主任

金渊红

批准人

批示

签字

日期

部门

职务

姓名

领导

副总经理

陶进贤

1引言

1.1验证小组人员及责任

1.2概述

1.3验证目的

1.4相关文件

2验证内容

2.1原理

2.2执行的清洗程序

2.3确定设备最难清洗部位

2.4设备生产的一组产品

2.5取样位置

3取样条件

4分析方法

5接受标准

6时间进度

7验证周期

8结果评价和建议

9验证记录空白样张

10验证报告空白样张

1引言

1.1验证小组人员及责任

1.1.1验证小组人员

小组职务

姓名

所在部门

职务

组长

陶进贤

公司领导

副总经理

组员

刘长生

动力设备部

部长

组员

杨国琴

生产部

部长

组员

孙颖

质检部

部长

1.1.2责任

验证小组组长-负责方案起草、方案实施全过程的组织和验证报告。

验证小组组员-分别负责方案实施中具体工作。

1.1.3验证工作中各部门责任

验证工作领导小组-负责验证方案的批准；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的审批；负责验证项目合格单的发放。

生产部-负责配合设备部与车间完成验证工作。

生产车间-负责厂房清洁，配合各部门验证的实施。

质检部-负责验证的协调工作，负责组织编写验证方案，以保证本验证方案规定项目的顺利实施；负责清洁验证周期的确认；根据验证结果整理验证报告，报验证工作领导小组批准。

动力设备部-负责验证的实施；负责仪器、仪表的校正；负责设备的安装、调试，并作好相应的记录；负责收集各项验证记录，报验证领导小组；负责起草系统操作、维护保养及参与制定设备清洁的标准操作规程；负责配制系统的操作、清洗和维护保养规程。

供应部-为验证过程提供物质支持。

1.2概述

根据GMP要求，在每次更换品种、批号或生产工序完成后，要认真按清洗规程，对设备、容器、生产场地进行清洁。

设备清洁在制药生产中有特殊地位，是防止交叉污染的有效措施。

生产设备的清洗是指从设备表面去除可见及不可见物质的过程。

这些物质包括活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、环境污染物质、冲洗水残留物及设备运行过程中释放出的异物。

为正确评估清洗程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洗验证。

1.3验证目的

设备清洗验证是采用化学分析和微生物检测方法来检查设备按清洁规程清洁后，设备上残留的污染物是否符合规定的限度，证明本设备清洁规程的可行和可靠，从而消除了换品种设备清洗不彻底造成残留物对下一个生产药品污染的发生，有效地保证药品质量。

1.4验证依据及采用文件

1.4.1药品生产质量管理规范（1998年修订）

1.4.2药品生产质量管理规范（1998年修订）附录

1.4.3中国药典2000年版一部、二部

1.4.4药品生产验证指南

1.4.5工艺规程

1.4.6配制系统标准操作规程

1.4.7配制系统清洁规程

2验证内容

2.1原理

该验证方法选择最不利清洁情形，即最差条件，首先从考虑活性成分的无显著影响值入手，计算最大允许残留物浓度限度。

然后对冲洗水样及取样棉签样品进行化学检验，对冲洗溶液样品进行化学检验，将所得结果与可接受限度比较，若低于残留物浓度限度，则可证实清洗程序的有效性和稳定性。

设备按清洗程序清洗后，在将要生产的产品中存在已生产产品活性物质的残留量，原则上不能超过活性物质浓度的0.1%。

再利用这个值，计算出化学验证所取样品中允许的活性物质的残留量作为可接受标准限度。

2.2执行的清洗程序:

见本设备清洁规程

执行清洁程序确认见附件1。

2.3确定设备最难清洗部位为设备的内表面，即最容易为液体残留，液体粘污又不易清洁的地方。

本设备清洁验证的关键部位为配制罐的内表面、出料管道口。

2.4取样位置

确定取样位置的说明：

目前口服液体制剂车间生产的品种所用的配制系统，在此设备中配制罐的内表面及出料管道为不易清洁的部位，所以取样位置选择在此。

3取样条件及方法

3.1清洗设备及验证取样都必需在30万级的环境下进行。

3.2化学取样：

用镊子取棉签在纯化水中湿润，擦拭配制罐的内表面，每个棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。

将取样后4个棉签放入100ml纯化水用超声波洗涤2分钟。

洗涤液进行含量测定。

3.3棉签擦试法取样：

用镊子取4个棉签在无菌生理盐水中湿润，擦拭配制系统内表面及出料口，每个棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。

将取样后4个棉签放入20ml纯化水用超声波洗涤2分钟。

洗涤液做微生物限度检查。

4分析方法

4.1化学检验采用含量测定法分析，以纯化水参比，检验清洗用水的吸收度。

4.2棉签法取样：

取洗涤水进行微生物限度检查，用琼脂培养基，倒入培养皿中。

取棉签洗涤水0.1ml均匀涂布在每个培养皿的培养基上，各接种10个培养皿，30－37℃培养48小时，观察菌落数。

将每个培养皿菌落总数相加，每个棉签菌落数＝（菌落数总和×总体积）／4。

5接受标准

5.1化学取样可接受标准

5.1.1生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味。

5.1.2最难清洗部位棉签取样，清洗后，每个取样棉签最大允许残留量，即单位为µg/cm2，计算方法如下：

根据国外对残留物浓度限度规定为10mg/kg。

从残留物浓度限度可推导出设备内表面的单位面积残留物限度（表面残留物限度），单位为µg/cm2。

计算前需假设残留物均匀分布在设备内表面上，在下批生产时全部溶解在产品中。

设下批产品的生产批量为B（kg），因残留物浓度为10mg/kg

则残留物总量为Bkg×10mg/kg=10Bmg

单位面积残留物的限度为残留物总量除以设备总内表面积

设设备总内表面积为SA（cm2）

则表面残留物限度L为10B/SA（mg/cm2）

为确保安全，一般应除以安全因子F=10

则L=10B/SA/F（mg/cm2）=103B/SA（µg/cm2）

配制系统总内表面积SA（cm2）

表面残留物限度L=1000×/SA（µg/cm2）

表面残留物限度L=1000×250/SA（µg/cm2）

表面残留物限度L=1000×120/SA（µg/cm2）

5.2擦试法取样：

棉签擦试法棉签最大允许残留量为≤50CFU/棉签。

6时间进度

根据生产计划安排，这些设备也依计划清洗，三次取样时间如下：

生产时间

生产品种

生产批量

取样时间

检验结果

5月15

小儿止咳糖浆

38．4万ml

5月15

合格

5月16

小儿止咳糖浆

38．4万ml

5月16

合格

5月17

小儿止咳糖浆

38．4万ml

5月17

合格

7验证周期：

每年验证一次

8结果评价和建议

验证工作领导小组负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证项目合格单，确认配制系统清洗验证周期。

对验证结果的评审应包括：

8.1验证试验是否有遗漏？

8.2验证实施过程中对验证方案有无修改？

修改原因、依据以及是否经过批准？

8.3验证记录是否完整？

8.4验证试验结果是否符合标准要求？

偏差及对偏差的说明是否合理？

是否需要进一步补充试验？

9验证记录空白样张（附件1、附件2）

10验证报告空白样张（附件3）

附件1

配制系统清洁程序确认记录

设备编号

设备名称

型号

系列号

执行人

确认人

执行日期

年月日

确认日期

年月日

执行清洁程序

实际环境条件

已按本设备清洁规程清洁

已执行□

已确认□

检查人：

检查日期：

年月日

复核人：

复核日期：

年月日

附件2

配制系统清洗检验报告书

验证方案号

取样日期

检验编号

报告日期

检验依据

2000版中国药典二部

项目

检验方法

产品名称

标准

检验结果

目检

目测、鼻嗅

无可见残留物及残留气味

化

学

检

测

含量测定法

与纯化水吸收度一致

微

生

物

检

测

棉

签

擦

试

法

≤50CFU/棉签

结论

检查人

日期

复核人

日期

附件3

配制系统清洗验证报告

文件编号

验证日期

参加验证人员：

组长：

陶进贤

成员：

刘长生、孙颖、杨国琴、于光荣

验

证

情

况

验证项目

验证结果

目检

化学检测法

棉签擦拭法

偏差处理：

最终结论：

审

核

人

所在部门

签字

日期

年月日

年月日

年月日

年月日

年月日

起草人：

年月日

批准人：

年月日