精准肿瘤学新实践武汉于金明.pptx

精准肿瘤学新实践武汉于金明.pptx

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NewEraofPrecisionOncJinmingYuMD;PhDShandongCancerHospitalJuly1,2017;Wuhan,精准肿瘤学新实践,中美差距原因:

肿瘤瘤谱/临床期别/治疗手段,USA:

1991-2014癌症死亡率下降25%;前列腺和大肠51%;乳腺38%;但肝癌/胰腺/脑瘤/子宫死亡率上升常见肿瘤5年OS从50%66%;其中乳腺75%91%;肺12%19%;前列腺68%99%;结肠50%66%（CA2017）,精准预防与重心前移是关键Science2016;AACR2016;CaStatistic2015,中美肿瘤发病率的变化趋势图,有的肿瘤行为因素比遗传因素更重要（重预防）健康的生活方式可降低约30%发病率和死亡率有的肿瘤内在因素比行为因素更重要（重早查）肿瘤发生主要在于遗传因素占2/3（2016AACR）,基因因素内因,行为因素外因,新发166万/年死亡59万/年,新发429万/年死亡281万/年,200201220195,20020036,美国肿瘤发病率和死亡率均持续双下降,在欧洲肿瘤死亡率已经超过心血管疾病（后者的病因和预测因素很明确且85%的发生与行为因素有关）,精准肿瘤学之界定,CurrentStatusPrecisionOncol肿瘤靶向治疗:

Yes!

肿瘤免疫治疗:

Maybe放化疗与手术:

Notyet,在实体瘤靶向治疗中,以乳腺癌和淋巴瘤的疗效提高与治疗方式最为突出2016ASCO:

基于分子标记物的精准治疗提高了疗效但是经济学毒性明显,RT/CTStimulatesTargets（EGFR/VEGF/ALK/PD-L1）,AMulticenter,Randomized,Open-label,PhaseIITrialErlotinibvsEPwithConcurrentRTinUnresectableStageIIINSCLCwithActivatingMutationofEGFR（RECELML28545;PI:

JinmingYu）,PrimaryEndpoint:

PFS,SecondaryEndpoint：

ORR/LCR/OS/QOL/Toxicity/MolecularMarker,R,PD,ConcurrentCRT（8wks）Cisplatin50mg/m2,d1,8,29,36Etoposide50mg/m2,d1-5,29-33RT60-66Gy/30-33fr,ConcurrentTreatment（8wks）Tarceva150mg/dayRT60-66Gy/30-33fr,PD,Tarceva150mg/day,upto2yrs,InclusioncriteriaChemonaive,inoperativestageIIIA/IIIBNSCLCEGFRmutation（+）Age:

18-75yrs,CCRTVsCTRTforStage-III/m（+）NSCLCRECELResults:

筛选260例而成功入组仅44例,RT+TKI,RT+EP,PFS:

27.9vs6.4mons,-survival%,EXCEL0901,OS,2-yearOSrate80.00%（45pts）,2-yrPFSrate74.9%（45pts）,PFS,2-yrOS:

36%RTOG8501（1998）,TheJournalofNuclearMedicine.Vol.52,No.10,October2011,尼妥珠单抗+紫杉醇+顺铂+同步放疗（400mg）（45mg/m2）（20mg/m2）（59.4Gy）,颈胸段非手术食管鳞癌患者（stageII-III期）,NXCELPhaseIIITrial:

Ongoing,主要评价指标：

生存期次要评价指标：

临床缓解率、无进展生存期、EGFR表达,紫杉醇+顺铂+同步放疗+安慰剂（45mg/m2）（20mg/m2）（59.4Gy）,精准医学愿景,MissionsofPrecisionMed2016ASCO肿瘤进展-DrVose不能根据解剖和病理治疗根据每位患者分子和基因选择给予治疗or排除治疗希望精准肿瘤学可以精准到如测血型输血一样标准化如测血压血糖体温之定量精准医学核心是个体与预测,个体化精准防治策略实现肿瘤个体化精准预防筛查诊断分类预测治疗预后,生物信息,分子遗传,分子影像,精准肿瘤学内涵与流程,临床医学和队列研究为平台,分子病理,为何肿瘤治疗效果差,2015ASCODataforLungCa.医学是技术和艺术的完美融合关键靠真实世界的疗效而非数字游戏转化医学研究仍存在太多问题细胞动物;动物临床;体外体内局部整体;个体群体;静态动态机体的复杂性与肿瘤的未知性各医院之间治疗水平的异质性LANSCLC5YrOS10%:

JNatlCa2016科学的必然性并不能包含医学全部特殊性,CancerIsAToughEnemy,Whatarewedoing,Whatiscancerdoing,解决优化与完善与循证医学依赖,解决标准与平衡是表观的个体化,肿瘤治疗模式与进展,循证医学,治疗决策=临床证据+临床经验+患者情况精准医学已经达到提高疗效减轻损伤目的但也可能会掩盖了其它有效的治疗手段,TrAdvance:

ArtofOncology智慧医学?

精准医学拟解决最大与完美依赖分子和大数据个体医学,WhatstheHotestTopicin2016/2017?

Immunotherapy,x,Category:

III/Indications:

26/Tr:

2nd1stlineWhy?

Tumorcelldrivermutations,ThemarkerdefinesthetumortargetThemarkerdefinesafactorinhostresponseVerydifferenttypesofbiomarkers,buttogethertheydefinetheimmunelandscape,Lymphocytes,Endothelialcellsbloodvessels,Microenvironmentchanges,两类不同治疗靶点:

肿瘤和微环境,17,Elimination,Equllibrium,Escape,免疫治疗:

阴阳五行与相生相克,CheckMate012:

Nivo+Ipi:

ORR39-47%Beyond（avastin+paclitaxel+Carboplatin）:

ORR54%,MedianPFS9.2m,MedianOS24.3m2016ASCO,DualCheckpointInhibitorsCheckMate012phase1b:

Nivo+IpivsNivo,1st-line,advancedNSCLC,CombineNivo&IpiforRecurrentSCLCCheckMate032:

LancetOncol2016,ORR=19-23%;PFS=3.4NocorrelationORRwithPD-L1expressionsORR=25%fromNCCNGuildlinein2ndlineChTforESSCLCand26.7%-84.3%frompublications,SocinskiMetalESMO2016,Nivolumab,Chemotherapy,Months,24,21,18,15,12,9,6,3,27,100,80,60,40,0,20,0,Nivolumabn=211,Chemotherapyn=212,MedianPFS,months（95%CI）,4.2（3.0,5.6）,5.9（5.4,6.9）,1-yearPFSrate,%,23.6,23.2,Allrandomizedpatients（1%PD-L1+）:

HR=1.17（95%CI:

0.95,1.43）,HR=1.15（95%CI:

0.91,1.45）,P=0.2511,CheckMate026:

NivolumabvsChTin1st-lineNSCLCPrimaryEndpoint（PFS5%PD-L1+）,KEYNOTE-021:

免疫加化疗Vs化疗,LangerCetalLancetOncology2016,肿瘤免疫表型与治疗疗效分类,免疫沙漠型,免疫豁免型,免疫炎症型,Chenetal.2017Nature,肿瘤免疫表型分类与治疗疗效,免疫沙漠型,免疫豁免型,Response免疫炎症型,Non-response,2017Nature,影响肿瘤免疫治疗有多重因素,2017Nature,影响肿瘤免疫治疗有多重因素,免疫治疗预测指标:

多重复杂/动态变化,2017Nature,WhyAnti-PD-1/L1Resistance缺乏肿瘤相关抗原的递呈表达淋巴细胞功能的下降或者耗竭活化免疫细胞无法浸润肿瘤内肿瘤负荷大难以逆转免疫逃逸免疫治疗药物的药效脱失靶点,免疫治疗耐药机制,晚期NSCLC治疗:

成功/失败,MostExpensiveBestCare:

2015ASCOEarlypalliativecare:

2.7mons（11.6vs8.9）SupportiveCare,RT:

$6000/yr（NEnglJMed）Bevacizumab（ECOG4599）:

1.2Nivo+Ipim:

$28万/yrMedscape2016:

PD-1成本提出阈值Benefit4mons免疫类爆炸和替尼扎堆同质化竞争与差异化发展少数人的治疗推荐不应作为临床指南或临床实践,2016ASCO&ASTRO,keyWordsofOncologyEnhancingValue&improvingOutcome:

2016ASTROWedontneedpapers,WeneedOutcome:

2016ASCOUSVicePresidengBidenOutcomeValue=AllCost,美国现有13台质子只有2家在盈利,其中1家已破产.ASTRO2013Prostate&2016forNSCLC:

疗效和损伤无差别但cost:

$1.1/1.6/3.2万（3DCRTVsIMRTVsPT）,RTOG1308尚未发现优势,肿瘤免疫治疗,肿瘤免疫治疗:

在争议中前行,ClinicalTrialEvidencestillElusive,2016ASCOAnnualMeeting,肿瘤因素,肿瘤微环境,宿主因素,驱动基因,分子标志物,免疫细胞,肿瘤间质,免疫因子,分泌因子,免疫治疗与免疫逃避之标志物,理想标记物包括临床/基因/免疫三要素,理想肿瘤标记物,TumorBiomarkers能够指导肿瘤的精准治疗100%的敏感性与特异性和肿瘤分期及负荷正相关具有所在器官特异性特点能实现理想的预后和预测相关预后预测标记物肯定是多个而并非一个肿瘤治疗相关通道也同样是多条而并非一条,免疫治疗面临严峻挑战,ChallengesofIT标志物空间时间与选择的异质性PD-L1;TILSorOthers检测技术误差及标准临界值选择标记物表达肿瘤细胞或免疫细胞治疗有效后下一步免疫治疗选择停药/减量/原剂量继续治疗的时间疗效评价也没有理想的评价标准缓解/混合缓解/假性进展/超级进展,NICE免疫治疗符合成本效益要求:

PD-L1表达/药物降价/可减小药物剂量,免疫指标CD4+CD8+TILs和MDSC预测肿瘤新辅助放化疗疗效,TengetalTranslationalResearch2015,免疫标记物CD8+TILs预测PFS和OSTengetalTranslationalResearch2015,I期NSCLC瘤内免疫状况指导术后辅助化疗传统高危因素:

分化差/脉管受侵/切缘阳性/淋巴结切检少/T4cm/脏层胸膜受侵,已行手术切除的I期NSCLC标本所有的患者均未行术后辅助治疗IHC可见瘤内CD8+TILs,PD-L1及Foxp3+TILs均有不同程度及表达TengetalOncotarget.2016,CD8+TILs高浸润患者预后更好,CD8+TILs比传统高危因素对DFS有更好预测效果,High-CD8+TILs&Low-Foxp3为DFS的预测因子对于术后I期NSCLC表现为低CD8+TILs和高Foxp3的患者即使不伴有传统高危因素也强烈建议给予术后辅助化疗,Abscopaleffect:

RT-inducedtumorregressioninlesionsdistantfromatargetedsite,VaccinationCheckpointGM-CSF,放大助燃作用,大分割RT后引流淋巴结内CD4+T细胞升高,放疗后5天，原发灶及对侧病灶20Gy1f及7Gy3f内CD8+TILs较无放疗组明显升高,对侧肿瘤内CD8+T增加,常规立分体割R放T疗引流好淋于巴常结规内放T细疗胞解无释明除显变传化统放SB疗R肿T瘤对细脾胞脏杀免伤疫外抑，制还可细能胞有的以影下响增强或诱发了系列抗肿瘤免疫系统作用肿瘤血管放射损伤而间接杀死肿瘤细胞,大分割放疗可进一步激活肿瘤和局部淋巴结及脾脏致免疫反应明显增强,动物试验二:

RTCombineIT,大分割放疗联合anti-PD-1（SHR）组可见明显的放射远隔效应,TheImmuneResponsewithFlowcytometryCD4+TCD8+TMDSC,primarytumorcontralateraltumorprimarytumorcontralateralprimarytumorcontralateraltumortumor,CombinedRTwithITincreasedbothCD4+T&CD8+TInspleen:

representingsystemicimmuneresponseInLN:

representingregionalimmuneresponseDecreasedMDSCinspleenandregionallymphnodes,Aftertreatment,Beforetreatment,76yearsold,Male,withESCC,1yearafterdefinitivechemoradiation.WithlocalrecurrenceandabdominalLNM.Tr:

RT（abdominalLNM,45Gy/15f）+GM-CSF.Bothtumorsgotgoodresponse,Localrecurrence,AbdominalLNMRadiation,OperableStageINSCLC:

SBRTvsSurgerySTARS&ROSELPooledAnalysis,lancetoncology2015,并发症3级:

10%;4级:

0,3-4级44%;,1例死亡,手术较放疗对局部-区域-全身免疫影响,手术对局部和区域的机械性创伤影响了机体的局部免疫手术创伤和全麻都会破坏机体全身免疫而影响患者疗效早期患者如乳腺和肺癌淋巴过度清扫损耗淋巴细胞来源全脑放疗杀灭了颅内CD4/CD8细胞抑制了颅内与全身免疫大分割放疗的自身生物效应及刺激增强免疫是其优势所在我们实验证明了立体放疗特别联合免疫治疗可增强免疫,早期肺癌治疗模式演变?

TreatmentAdvanceofEarlyLungCa,ThoracotomyVATSSBRTSurg:

Incisionaldamage！

Organdamage&Systemicdamage！

SBRT:

Noincision！

SosurgeonsworsethanRToncologists?

PhaseIITrial:

StudyDesign早期NSCLC患者SBRT联合免疫治疗的探索性研究,StageINSCLCPtsECOGPS0-1MedicalInoperableOrRefuseSurgery,SBRT（50Gy/4-10fxs）,PrimaryEndpoint-OSAdditionalEndpoint-ORR-PFS-Safety-PD-L1expression,SBRT+CPB（SHR）,PtsfailuretoSBRTcancrossovertoCPB+SBRT,R,Inclusioncriteria,锦上添花？

PhaseIITrial-StudyDesignFeasibilityanalysisofSBRT+ITreplaceChTforOligomets,OligometsNSCLC,ChemoandITnaveECOGPS0-1Pre-trPD-L1analysis,PrimaryEndpoint-OSAdditionalEndpoint-ORR-PFS-Safety-PD-L1expression,ChTwithStandardCare,PtsfailuretoICBcrossovertoIMT+SBRT,CheckPointBlockade（SHR）,R,CPB+SBRT（30Gy/5-10fxs）Inclusioncriteria,ForoligometsofNSCLC,Activecurativetherapyshouldtakeintoconsideration,OldDreamComesTrue,CombineSBRT柳暗花明放射治疗已不仅仅是局部和区域肿瘤治疗手段Killtwobirdswithonestone（Primary&mets）,精准肿瘤学诊断治疗流程,Datacollection,ASBrS2016共识反对CPM:

一是发病率比预想低（为0.6%,内分泌或化疗后降低为0.3%）;二是通过密切随访可早发现;三是行CPM可降低乳癌发生但并不改善OS;建议只对BRCA1/2突变者可以考虑,过度治疗/破坏性大/费用高/生存质量副作用,大数据范畴应包括患者与临床及影像和分子信息大数据目的是新靶点新结构新药物新技术新方案帮助我们从海量信息中选出有用排除无用的科学分析和应用大数据是精准治疗否则是赌博正确输入大数据，否则就是:

Garbagein&out应该是医学+互联网；而不能是互联网+医学大数据战胜人与病理影像及临床（NatCom2016&Cancer2016）,精准医学大数据与深度学习,临床医疗,精准医学发展需要持续学习和深度学习人工智能目前只能是医生的助手和顾问人工智能用于诊治病人远比下棋要难得多智能比人更精确/更可靠/更经济/不知疲倦但智能也没思想/没智慧/没情商/不会分析人工智能可大大减少诊断医生常规工作量,精准医学,分子遗传,大数据,智慧医疗,准确性,局限性,平台,基础,Why&How:

PrecisionTherapy,树干-树枝-树叶模型精准医学之靶向与免疫靶向:

作用树干树枝的相关驱动基因单靶点药物为主无法解决异质性有效率高但治愈率低且耐药突出生存曲线表现菱形分布最终融合免疫:

希望针对树干-树枝-树叶全部靶点不是驱动基因Pan-CancerTarget有效率低治愈高缓解持续时间长生存曲线表现喇叭形而逐渐分开免疫Vs靶向疗效之差别的原因在于免疫治疗靶点不如靶向治疗明确尚未发现免疫治疗的理想标志物免疫治疗的疗效评价比靶向复杂治愈肿瘤关键是如何解决肿瘤异质性（Heterogenous）和肿瘤治疗耐受性（Resistance）异质性是肿瘤细胞为适应环境生存产生的基因组不稳定性和肿瘤细胞亚群的多样性,精准治疗策略与全程管理PrecisionRTOncol:

TheArtofMedicine,科学随访,病理诊断,临床分期分子分型,精准放疗全程管理,精准MDT策略制定,分子诊断（集成研究）,精准治疗（策略重要）,不能被精准或伪精准,在精准热潮中需要冷思考精准医学仅限于解决分子基因相关疾病解剖精准甚至表观遗传学均不是精准医学病因未知或检测方法不精准时很难实现往往会出现目前出现所谓的精准地打偏了我们要精准实施“精准肿瘤学”系统工程找不到靶点或有的找到靶点也无药可用是解决了老问题可能又带来新问题过客精准医学:

是概念而不是技术雷声大雨点小理论丰满现实骨感精准医学:

我们不可自己不明白轻易否定或只知其一就盲目热捧,精准医学之新挑战,Nature,2016:

Perspective:

TheprecisiononcologyillusionsNEnglJMed,2016LimitstopersonalizedcancermedicineJAMA,2015SevenquestionsforpersonalizedmedicineTHELANCET,2015IsprecisionmedtherouteofhealthyworldNatureCommun,2016VsJEM2017癌症登月计划:

Battle/Battle2及Shiva研究阴性的思考精准医学仍然是方向和愿景而不是成熟的临床治疗实践,HowPreciseIsPrecision:

量与度,10.999notnecessaryVeryVeryexpensive,10goodLessexpensive,10.9verygoodexpensive,ThanksforYourKindAttention!