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文档登革热防治手册
第一章概述
登革热（denguefever，DF）是由4个血清型登革病毒（denguevirus，DV）引起的急性蚊媒传染病，主要通过埃及伊蚊和白纹伊蚊传播。
DF是分布最广，发病最多，危害较大的一种虫媒病毒性疾病，广泛流行于全球热带和亚热带的非洲、美洲、东南亚和西太平洋地区的l00多个国家和地区。
在临床上，登革热是一种严重的流感样的疾病．主要表现为起病突然、高热、剧烈头痛、眼眶后痛、肌肉和关节痛，可伴有皮疹、淋巴腺肿和白血球减少，可波及所有人群，但症状可因病人的年龄不同而不同。
一般将这种病型称为古典型登革热（classicaldenguefever，
CDF），此类型传播迅速，可引起较大规模的流行。
在登革热流行期，易感人群的罹患率通常为40％～50％，可高达80％～90％，但病死率很低。
登革出血热（denguehaemorrhagicfeverDHF）是以高热、出血、肝大，严重病例循环衰竭为特征，病死率高，是较为严重的一种临床类型。
伴有休克综合征的称为登革休克综合征（dengueshocksyndrome，DSS）。
登革热没有特效的治疗方法。
如果没有适当的治疗，登革出血热的病死率可超过20％，经过有效的支持疗法，病死率可低于l％。
目前，预防或控制登革热的唯一有效措施是控制蚊媒。
由于4种血清型中的任何一种登革病毒都能引起疾病，且只针对一或两种血清型病毒的保护性抗体可能会导致增加更严重疾病的危险，登革热疫苗研究进展困难。
理想的能预防4种血清型病毒的疫苗产品可能将在今后几年内被实际应用。
全球约25亿的人群处于登革热的威胁中。
1955年~1988年间共有80个国家向世界卫生组织（WHO）报告发生国登革热/登革出血热，共报告876万多病例（见表1-1）。
世界卫生组织（WHO）目前估计全球每年有5000万人感染登革病毒，其中约50万登革出血热病例（其中大部分为儿童）需要住院治疗，至少2.5%的登革出血热病例死亡。
1998年，全球报告120万多登革热/登革出血热病例，2001年美洲报告超过609000例登革热病例（其中15000例为登革出血热）。
1779年，印度尼西亚雅加达发生有关节痛和发热的疾病，曾称之为关节热。
l780年美国费城以北亦发生本病流行，以后不断有类似记载。
直至1869年，本病才由伦敦皇家内科学院定名为登革热。
1906年埃及伊蚊被证明为本病媒介，1919年证实白纹伊蚊也是本病媒介。
1943～1944年，登革热的病原学才开始有文献记载。
从印度加尔各答、新几内亚和夏威夷的患病军人中分离到登革病毒。
从印度和夏威夷分离到的病毒和一株从新几内亚分离到的病毒有相似的抗原性，而从新几内亚分离到的另外三株病毒则表现出不同的的抗原性。
这些病毒被称之为登革I型（DEN-1）和登革Ⅱ型（DEN-2），并被命名为登革原型病毒（DEN-1，夏威夷株和DEN-2，新几内亚C株）。
从17世纪末到第二次世界大战，登革热有过许多次大流行。
1880年埃及开罗五分之四人口患病，1922年美国南部发病约100～200万例，1925～1926年澳大利亚发病约56万例，1928年希腊患者超过100万例，1942～1945年日本出现本病大流行，每年患者有100～200万病例，1960年越南发病数达200万。
1977年和1981年波多黎各和古巴暴发本病，患者达数10万例。
到20世纪50年代，菲律宾（1953年）和泰国（1958年）出现一种以发热、出血和休克等为主要症状的疾病，当时被命名为菲律宾出血热和泰国出血热。
1956年从菲律宾马尼拉流行的出血热疾病的儿童中分离到登革病毒另外两个血清型，称之为登革III型（DEN-3）和登革IV型（DEN-4），证实这些疾病是由登革病毒引起的登革出血热。
随后．越南（1963年）、印度（1963年）、新加坡（1966年）、斯里兰卡（1966年）、印度尼西亚（1968年）、缅甸（1970年）、马来两亚1973年）、老挝（1979午），古巴（1981年）、委内瑞拉（1989年）和孟加拉国（2000年）等40多个国家相继报告了登革出血热。
至今已分离到数以千计的4个血清型登革病毒株。
表1-11955年~1998年全球报告DF/DHF病例数
病例
1955～
1960～
1965～
1970～
1975～
1980～
1985～
1990～
1995～1998
合计
亚洲
病例数
4540
22828
43923
107652
314799
666905
1213791
877076
1191392
4442906
国家数
2
5
6
9
10
11
12
13
13
15
美洲
病例数
52227
35992
2116
773681
603704
427017
596134
1691165
4181036
国家数
7
7
8
17
30
35
36
38
45
大洋州
病例数
3563
20933
13667
17434
7676
76335
139608
国家数
1
8
15
14
11
14
20
合计
病例数
4540
75005
79915
113331
1108413
1284276
1658242
1480886
2958892
8763550
国家数
2
12
13
18
35
56
61
60
65
80
20世纪60年代，东南亚许多国家出现登革出血热／登革休克综合征（DHF／DSS）。
到1975年，DHF／DSS已成为该地儿童住院和死亡的主要原因，从而成为严重公共卫生问题，80年代至90年代，DHF／DSS继续在亚洲地区扩大流行。
70年代DHF／DSS侵人太平洋群岛。
在美洲，为控制黄热病，许多国家已经清除埃及伊蚊；70年代至90年代随着蚊子再次侵入这些国家，登革热流行增加。
1873年我国厦门发生登革热（75％以上居民发病）。
笫一次世界大战时期，登革热曾波及我国。
第二次世界大战期间，本病在我国长江中下游地区流行，因患者有皮疹，称为“红痧”。
1928～1929年，在广州及珠江三角洲、厦门、杭州、宁波、上海、台湾和香港等地流行。
1940年，上海、南通、广州以及潮汕等地区流行本病。
山东烟台及东北地区也有散发病例。
我国中医对本病描述相当精致，如上海沈公健报告：
“西籍原名dengue．译音通称登革热，今秋本阜甚为流行，初起发热，骨楚疼痛，胸胁作恶，脉数增加，病后二、三日，四肢发现鲜红色的疹点。
疹点透发后，则体温渐降，各症亦减退。
”l944～1945年．本病流行更加严重，不仅流行于沿海地区福州，甚至曼延到内地汉口等地，并出现相当规模的流行。
登革热在我国经过了30多年静止期后，1978年广东佛山石湾镇突然发生本病流行，全省当年报告22122例；l980年广东海南岛暴发登革热，全省报告452676例，随后，广东和海南不断流行并波及广西。
1985～l986年海南岛出现登革出血热暴发流行，广东省进入20世纪90年代后期每年均发生流行。
1999年福建也暴发登革热。
2001年澳门出现登革热暴发。
云南省曾在埃及伊蚊分离到登革病毒。
江苏、四川、北京、浙江、湖南、上海、河南、江西、山东、贵州、云南等省市出现过输人性散发病例。
1978～2001年，全国共报告68万多例，死亡501例。
第二章登革热病原学
1943～1944年，日本和美国的科学家同时从第二次世界大战的太平洋战场和亚洲战场的军人身上分离到登革病毒，登革热（DF）病原学从此开始有文献记载。
随后，从印度加尔各答和夏威夷的患病军人和1956年从菲律宾马尼拉流行的出血热疾病的儿童中分离到四个血清型登革病毒。
一、病毒的分类
登革病毒属于黄病毒科黄病毒属，有4个血清型：
DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4。
它们属于虫媒病毒。
这种生态学分类，表明登革病毒在包括人在内的脊椎动物宿主之间的传播依赖于吸血的节肢动物媒介。
抗原性上，4型登革病毒构成了黄病毒属中唯一的复合体。
虽然4型登革病毒的抗原性不同，仍然有证据表明在血清型内可能有血清学亚复合体存在。
例如：
用cDNA探针杂交已经证实在DEN-1和DEN-4之间有密切的遗传学关系。
更令人惊奇的是DEN-2与EdgeHill病毒（一种来自澳大利亚的、生态学不同于黄病毒的病毒）同源性达7l％。
共有70多种抗原性相关的黄病毒，包括黄病毒属原型、黄热病、日本脑炎、墨累山谷（Murrayvalley）脑炎、圣路易（St.Louis）脑炎、西尼罗河（WestNile）、库宁（Kunjin）、Zika和其他蚊传播的病毒。
另一组黄病毒由蜱传播，包括蜱传脑炎、奥玛斯克（Omsk）出血热和科萨努尔（Kyasanur）森林病。
目前还不清楚少数黄病毒传播至人的媒介。
二、病毒的形态结构与复制
完整的登革病毒呈球形，直径37nm~50nm。
成熟的病毒颗粒含有具感染性的单股正链核糖核酸（RNA），它与一种碱性衣壳蛋白（C）构成毒粒的核衣壳，直径约30nm．近似二十面体对称。
核衣壳外面包有约10nm厚的脂质双层膜，膜内镶嵌着包膜糖蛋白（E），包膜糖蛋白的大部分位于包膜的外表面，形成5nm～10nm的许多个小突起。
另外膜上还有一种分子量较小的非糖基化膜蛋白（M）。
登革病毒为单股正链RNA病毒，各型登革病毒核苷酸的数量有些差异，但大多长度为11千碱基对（1lkb），编码3400个氨基酸，基因组含有一个长的开放读码框架，编码病毒的全部蛋白：
包括3种结构蛋白和7个非结构（NS）蛋白。
编码结构蛋白的基因区位于基因组的5′端，约占病毒具有编码能力mRNA的四分之一左右；编码非结构蛋白的基因区位于3′端。
登革热病毒RNA基因区编码蛋白的顺序为：
NSl_-ns2a-ns2b-NS3-ns4a-ns4b-NS5-3′。
各基因区编码相应的蛋白质，基因区之间无重叠。
在3′端和5′端各有一段非编码的核苷酸序列，各型数量不等。
3′端有一稳定的茎-环结构，这个二级结构在黄病毒中是高度保守的，可能在核糖核酸（RNA）复制及衣壳化中起重要作用。
登革病毒的3种结构蛋白是C、PrM和M以及E，C蛋白富含赖氨酸和精氨酸，带正电荷，此结构在与RNA结合中有十分重要的意义，它的正电荷部分中和RNA的负电荷，对RNA起保护作用。
PrM是M的前体蛋白，是一种糖蛋白，PrMC端有一个疏水序列，此序列能将PrM固定于膜上，其N端有糖基化位点，它仅存在于感染细胞内未成熟的病毒颗粒中。
M为非糖基化蛋白，来自于PrM的C端，是登革病毒结构蛋白中相对分子量最小的。
M蛋白仅出现于成熟毒粒中，在病毒形态形成晚期，即病毒由感染细胞释放时，由PrM切割而来，细胞中缺乏游离的M蛋白。
E蛋白是最大的结构蛋白．也是主要的包膜糖蛋白。
E蛋白上带有病毒中和作用、鹅或鸽红细胞凝集作用、与细胞膜融合作用及细胞表面的病毒受体、属特异、型特异等有关的功能决定簇。
非结构蛋白中的NS1含有群特异和型特异的抗原决定簇，可刺激机体产生高滴度的保护性抗体。
登革病毒感染细胞后，经12h～16h的潜伏期，在细胞浆中开始复制。
RNA聚合酶以亲代RNA为模板，在核周区转录成高度耐RNA酶的双股正链RNA，称为复制型RNA，通过复制型RNA复制出相当于基因组的单链RNA。
病毒多肽的合成是在宿主细胞的聚核糖体上进行的。
翻译由5′端开始．病毒利用其基因组96％的核苷酸序列构成单一的开放阅读框架，编码一个大约含3400个氨基酸的多聚蛋白，然后随前体多肽翻译所进行的蛋白水解加工使之分割为各个成熟的病毒蛋白。
三、病毒的理化特性
成熟的登革病毒约含6％RNA，66％蛋白质，17％脂质，9％碳水化台物，后两者的组成取决于宿主细胞。
登革病毒在蔗糖中的浮力密度是1．24g／cm。
，在氯化铯中是1．18g／cm3～1．20g／cm3。
病毒的感染性在PH7～9最稳定。
－70℃或冷冻干燥4℃可长期保存登革病毒。
50℃30min或54℃10min、5．6×l05r／s超声波、紫外线、0.05％福尔马林、乳酸、高锰酸钾、龙胆紫均可灭活登革病毒。
登革病毒对脂溶剂，如乙醚和去氧胆酸钠敏感。
四、病毒的宿主范围和繁殖
已知登革病毒的自然宿主有3种：
伊蚊、人和低等灵长类动物。
人的病毒血症可以持续2～l2天（平均4～5天），其滴度可以从低于可检测水平到大于108/mL（MID50）的蚊感染剂量。
实验证据显示有几种低等灵长类动物（黑猩猩、长臂猿和猕猴）可以感染登革病毒，并且发展为滴度是以感染蚊的病毒血症，但不发病。
在低等灵长类动物中，其病毒血症水平常常更为短暂，即便能够检测得到，常常也只持续1～2天，并且滴度很少达到106/mL（MID50）。
登革病毒可以引起人的临床疾病，且该疾病仅见于人。
用于分离和试验许多其他虫媒病毒的乳鼠，用大多数未经传代的登革病毒脑内接种后一般不出现病症。
然而，实验室中一些毒株经过多次传代后可以适应乳鼠并使之产生疾病和死亡。
低传代或未经传代的登革病毒只能在实验室饲养的蚊和蚊细胞系中持续培养。
病毒的活体培养最常用的蚊种包括埃及伊蚊（Aedesaegypti）、白纹伊蚊（A．a1bopictus）和巨蚊（Toxorhynchites）等，所有这些蚊种都很容易在实验室饲养。
只有3种蚊细胞系对登革病毒表现出高度敏感，即来自白纹伊蚊的C6／36、来自假盾蚊伊蚊（Ae．pseudoscutellaris）的AP-6l和来自Tx．amboinensis的TRA-284，最常用的是C6／36细胞。
登革病毒也可以在乳鼠和数种脊椎动物细胞系中培养。
与蚊细胞相比，登革病毒对所有这些培养系统敏感性更低一些，一般病毒必须通过系列传代适应每一系统后才可得到稳定的培养结果。
常用的哺乳动物细胞系包括：
猴肾传代细胞（LLC-MK2）、绿猴肾细胞（Vero）、地鼠乳鼠肾细胞（BHK-21）、恒河猴胚胎肺细胞（FRHL）和原代狗肾细胞（PDK）。
登革病毒能在猴肾、地鼠肾原代和传代细胞以及人宫颈癌（Hela）细胞内繁殖并产生明显的细胞病变，在LLC—MK2细胞中可形成空斑。
五、免疫学及免疫病理学
登革病毒的4个血清型抗原性不同却又相关。
人感染登革病毒后，一般经过3～10天（通常4～5天）的潜伏期后，机体的免疫系统会产生一系列的免疫应答反应，其中部分可出现临床表现。
登革病毒急性感染者有两种类型的免疫反应，即第一次感染和第二次感染。
第一次感染的反应是对黄病毒属的病毒无免疫力的人，其抗体滴度上升较慢，抗体水平较低，并具有相对单一的型特异性；第二次感染是发生在以往曾感染过黄病毒属病毒的人，其抗体滴度上升较快，抗体水平亦很高，并且与很多黄病毒属的抗原有交叉反应。
其中血清学诊断比较有意义的是抗登革病毒抗体lgM和lgG。
这两种抗体既出现于第－次感染疾病发作后的5～7天，又出现于第二次感染后。
其产生和消退是有一定的规律性的（见图2—1）。
首次感染登革病毒的人，从发病的第5天开始，血清中即可检测到IgM抗体，其抗体水平在l～2周时间内上升到最高，此后缓慢下降，直至消失（检测不到）。
首次感染登革病毒产生的IgM抗体可在体内维持2～3个月，但也有感染后8个月仍可检测到登革病毒lgM抗体的报道。
首次感染登革病毒后检测到登革病毒IgG抗体的时间是在发病的第14天。
第二次感染登革病毒时抗体的产生时间完全不同于第一次感染，病毒血症期可以很短，产生IgG抗体的时间很快，在发病的笫2天即可检测到，并可迅速上升到远远高于第一次感染产生的lgG抗体水平，此后缓慢下降，lgG抗体可以维持终生。
登革病毒二次感染时IgM抗体的产生可以用“一闪即逝”来形容，IgM抗体在发病后1～2天内达到远低于第一次感染产生的水平，然后很快消失。
约有20％～30％的病人在二次感染登革病毒后发病的第10天未能检测到lgM抗体。
图2～1感染登革病毒后人体产生的免疫反应示意图
了解人体感染登革病毒后产生免疫反应的规律，对实验室确定选择何种方法进行DF诊断极有帮助。
如：
发病一周内采集的血可用病毒分离；发病一周左右以后采集的血可用于检测IgM抗体，发病两周后采集的血可以检测1gG抗体，这些都是针对登革病毒第一次感染所采取的方法。
二次感染与第一次不同，比如说，病人的临床症状高度怀疑为DF，但IgM抗体检测结果为阴性，此时就应该再进行登革病毒1gG抗体的检测。
在DF已成为地方性流行区的地方，像印度尼西亚、泰国、菲律宾等东南亚国家和西太平洋地区，感染登革病毒的人往往是二次感染．对这些国家和地区的DF可疑病人的血清抗体检测就应同时检测1gM和IgG两种抗体，以此作为|DF的常规诊断方法。
对我国来说，目前仍无证据表明已成为DF地方性流行区，因此可以用检测登革病毒IgM或／和IgG抗体的方法作为DF诊断的常规方法。
高滴度的IgM抗体产生于第一次DF感染时，也可以产生于二次、三次感染。
IgM抗体是短暂的，并在第一次感染疾病发作后的30～90天和二、三次感染后短期内消失。
相比之下，IgG抗体至少持续50年并有可能伴随病人终生。
第一次感染DF或黄病毒的病人，IgG抗体在疾病发作后的14～21天达到峰值。
换言之，在二次感染时会出现对登革病毒复合物和／或黄病毒特异性抗原决定簇的一过性回顾性lgG免疫反应。
这种病人中，登革IgM和1gG两种抗体均可以中和登革病毒，并且感染提供了对该种登革病毒血清型的终生免疫，对同型产生免疫力，但对异型无保护。
1gM和IgG两种登革病毒抗体与其他黄病毒抗原交叉反应，包括黄热病病毒、日本脑炎病毒和圣路易脑炎病毒。
与登革复合物中的病毒的交叉和与其他黄病毒相比更为广泛，交叉反应使得血清学结果的解释更为困难。
对于二次和三次黄病毒感染的病人，最初的抗原痕迹反应是常见的。
因此，在数种黄病毒流行的地区，确切的实验室诊断只能靠病毒分离来进行；但对于初次感染的病人，空斑减少中和试验（PRNT）即可以进行确诊。
正常情况下，应结合临床、流行病学资料和实验室（血清学和病毒学）结果作出DF和其他黄病毒感染的诊断。
单份血清标本中检测到lgM抗体的存在结合临床、流行病学资料便可以考虑确诊，因为这种同种型不会持续很长时间。
由于lgG机体持续多年，除出现高滴度lgG抗体[血凝抑制试验（HD和PRNT方法≥1：
1280，补体结合试验（CF）≥l：
256或者lgG-ELISA≥1：
63840]，可以推测有新近感染外，单份血清标本中lgG的存在不能作出诊断。
低lgG抗体滴度只表明病人在过去某一时间曾经有过感染。
因此要求双份血清标本，特异性lgG抗体出观4倍或超过4倍的增加。
在登革病毒感染中，除体液免疫外，细胞免疫在促进感染细胞的裂解、病毒的清除和机体的恢复方面也起着重要的作用。
目前发现登革病毒感染后，细胞毒性T淋巴细胞的反应主要是针对E和NS3蛋白的，并且E蛋白特异性的CD4+或CD8+T细胞克隆也都是型特异的，在抵抗同型病毒的再次感染中起着重要的作用，因为型特异性T细胞对病毒的特异性抗体反应及记忆的中和抗体反应有辅助作用，能介导同型登革病毒的长期免疫。
而型交叉的T细胞则识别非结构蛋白。
另有实验表明在第一次感染中生成的细胞毒性T淋巴细胞（CTL），在第二次感染中可被迅速活化，从而大量增生，释放一些淋巴因子，后者能促进DHF的病理发生及裂解病毒感染细胞。
关于细胞免疫在登革病毒感染中的作用仍不十分明了，有待于进一步研究。
研究表明DHF病人血液中病毒含量和细胞因子水平均高于DF病人。
DHF的主要表现之一是浆液渗出，这是由于细胞因子引起的血管内皮细胞功能异常造成的，而并非血管损伤而致。
登革病毒感染使CD4/CD8比例异常以及细胞因子产生过多，并因此引起短时的免疫反应异常，激活血凝系统和纤维蛋白与溶解系统。
这些异常的免疫反应不仅影响免疫反应对病毒的清除功能，还导致了可以影响单核细胞、内皮细胞和肝细胞功能的细胞因子的产生过多；抗血小板交叉抗体破坏血小板。
登革病毒引起的血管病变和凝血紊乱必然导致出血性疾病和血凝和纤维蛋白溶解系统之间的失衡，从而增加了严重出血的可能性。
细胞因子在登革病毒的致病与免疫过程中可能起重要作用，但还不能把DF的发病原因完全归因于细胞因子，很有可能的是多种细胞因子的协同和增强作用导致了DHF的发生和临床症状。
六、病毒的血清学关系和变异
登革病毒的起源并不清楚。
然而，登革病毒的自然历史提示最有可能的是病毒先在蚊体内循环，然后再适应于低等灵长类动物和人类。
生物学上登革病毒高度适应于蚊，并通过垂直传播（从雌蚊至其后代）而循环着。
这些蚊维持着登革病毒的丛林循环（猴－蚊一猴），并使登革病毒在低等灵长类动物中周期性繁殖。
在东南亚和非洲文字记载中都有丛林循环。
在亚洲也有可能为了开发森林和发展人类居住地，登革病毒逐渐从丛林进入山区，在那里它们曾经并且仍然通过如白纹伊蚊等家居周围蚊种传播到人。
人的迁移最终将病毒带到了热带城市，这些热带城市已经变为都市化。
在这里病毒由高度家居的城市蚊种埃及伊蚊进行传播：
城市循环（人－蚊－人）。
由于登革病毒基因组变化（遗传漂移）相当缓慢，在同一地理区域经过长时间分离到的病毒仍然显示出惊人的同质性。
登革病毒株之间最大的基因差异是在非洲森林蚊分离到的DEN-2型病毒和在附近城市地区的人或蚊分离到的同样血清型的病毒之间观察到的。
这提示在丛林循环和城市循环之间存在着基因漂移。
换言之，实验室和现场两方面的证据均提示在自然界中确实存在影响流行潜力的重要的基因改变。
登革病毒和其他大约70多种黄病毒一样具有共同的形态、基因结构和抗原决定簇。
最常用于决定抗原关系的血清学试验包括血凝抑制试验（HI）、补体结合试验（CF）和空斑减少中和试验（PRNT）。
由于所有黄病毒有着共同的抗原决定簇，因此用这些试验去鉴别该科的每一个成员是困难的。
在黄病毒科中，登革病毒构成了八个复合体中的一个。
无论在结构蛋白和非结构蛋白上，登革病毒都具备群体特异性抗原决定簇。
登革病毒群体内的血清型可以用与结构蛋白表位相互作用的血清型特异性单克隆抗体。
通过间接免疫荧光试验（IFA）进行准确并容易地鉴别，也可用聚合酶链反应（PCR）快速进行鉴别。
有关登革病毒的抗原和生物学的两种变异已有文字记载。
用PRNT发现1960年从加勒比海和南非分离的DEN-3型病毒与DEN-3型原型株和亚洲分离株抗原性不同；它们还显示出生物学的独特性，即在乳鼠和蚊中不能像亚洲分离的毒株一样良好地生长。
1981年DEN-4血清型进入加勒比海地区后，从加勒比海分离的DEN-4型病毒的抗原性与从亚洲地区分离的DEN-4型病毒的不同。
登革病毒中种群自然变异的现场流行病学证据更为详尽。
1971年，当登革病毒再次传人已经没有DF流行长达25年后的南部和中部太平洋岛屿时，多个岛屿发生了流行。
通过前后不同流行中所表现的疾病的严重性、病毒血症的水平和流行的潜力可以观察到显著的变异。
这种变异在太平洋地区的DEN-l和DEN-2两型病毒中以及印度尼西亚DEN-3型病毒中也可以观察到。
一些登革病毒株表现为自然毒力降低，引起伴有短时低水平的病毒血症的轻度疾病；而另一些病毒株则引起暴发流行，并伴有严重的出血性疾病和高水平的病毒血症。
七、病毒的遗传学和演变
实验室研究记载了登革病毒遗传变异的自然发生。
l963年在波多黎各和1965年在塔希提岛流行期间分离的DEN-3型病毒在生物学和抗原性上彼此非常相似，但这些病毒却与分离自亚洲的同样血清型的病毒株非常不同。
相似的抗原差异还可以在DEN-4型的加勒比海分离株和亚洲分离株之间观察到。
寡聚核苷酸指纹图谱、限制性内切酶分析、引物延伸测序以及多聚酶链反应（PCR）限制性核苷酸序列比较已经应用于登革病毒的遗传变异研究。
一般而言，在
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