抗癫痫药左乙拉西坦的合成分析.docx
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抗癫痫药左乙拉西坦的合成分析
抗癫痫药左乙拉西坦的合成分析
浙江大学硕士学位论文摘要
摘要
左乙拉西坦是比拉西坦类化合物，是一种新型的抗癫痫药物，高效、安全，具有较好的药代动力学特点和独特的抗癫痫机制。
鉴于左乙拉西坦有着广阔的市场发展前景，对它的合成路线进行广泛深入的研究具有良好的社会效益和经济效益．
研究讨论了以（S）．2．氨基丁酰胺盐酸盐为原料合成左乙拉西坦的两条路线，实验过程中发现酰氯法存在的主要问题有：
（1）强碱的使用会导致消旋化的发生，还造成过滤困难；
（2）原料4．氯丁酰氯不稳定，易水解；（3）硫酸钠的加入使得搅拌困难．
在研究分析文献的基础上，本研究采用4．氯丁酸甲酯作为新的起始原料．首先，在碘化钠催化下4．氯丁酸甲酯与（S）．2．氨基丁酰胺发生烷基化反应；烷基化中间体再经酰胺化反应环合制得了左乙拉西坦。
实验进一步研究了溶剂、温度及原料配比对反应的影响，最终收率65％．
烷基化反应过程中，分离出4．氯丁酸甲酯与（s）-2．氨基丁酰胺反应的中间体和副产物．经NMR及MS确定了单烷基化中间体结构，随后确定了单烷基化中间体为粉状白色固体，其熔点为60．62"C；分离出其中的主要副产物，经NMR及MS确认副产物为二烷基化物。
目前尚无文献报道。
此外，我们独创性地发现：
无催化剂条件下，酰胺化成环反应也可进行；并进一步研究了其反应条件．
这条合成路线具备以下优点：
原料来源广、成本低廉、化学性质稳定，便于运输和储存；具备一定的工业应用价值。
关键词：
左乙拉西坦；单烷基化；二烷基化；（s）．2．氨基丁酰胺盐酸盐；4．氯丁
酰氯；4_氯丁酸甲酯
Il
浙江大学硕士学位论文ABSTRACTS
ABSTRACTS
Levetiracetamisanewantiepilepticdrug，whichhasauniqueantiepilepticmechanism．Ithasahightherapeuticindex．Thepharmacokineticprofileoflevetiracetamcloselyapproximatestheidealcharacteristicsexpectedofallantiepilepticdrug．Withbroadmarketprospects,researchonitssynthesishasgreatPOtentialsbothonsocialandeconomicbenefits．
Researchesmainlyfocusonthetwosynthesisroutesusing（s）-2一Aminobutanamidehydrochlorideasthestartedmaterial．First,wediscussthemethodusirig4-ChlorobutyrylchlorideaslaWmaterial，confirmingtheexistentproblemsare-
（1）Duetotheapplicationofstrongalkaliwecall'tavoidtheoccurrence0fracemizationandstrongalkalisystemsCanalsocausedifficultiesinfiltration；
（2）Rawmaterial4-Chlorobutyrylchlorideisnotstablethusleadtounwantedreactionsuchashydrolysis；（3）Theaddedsodiumsulfatedecreasestherate0fhydrolysisbutbringsnewdifficultiesinmixing．
Basedontheanalysisofvariousliteratures，herewediscussanewsyntheticroute：
adoptingMethyl4-chlorobutyrateasanewinitialraWmaterial．First,letitreactwith（S）-2-Aminobutanamidehydrochloridecatalyzingbythesodiumiodide，obtainedthemonoalky’lationintermediates．Thenthroughamidationgetthecyclizatedfinalproductlevetiracetam，withayieldratioof65％．ThisPaperdiscussestheaffectofsolvent,temperatureandratiosbetweenrawmatedalstothereaction．
Ourresearchsuccessfullyisolatedtwonewmaterials：
theintermediateandtheby-producthydrochlorideofthereactionoccurredbetween4-Chlorobutyrylchlorideand（S）-2-Aminobutanamidehydrochloride．Wedeterminethephysicalpropertyof
theintermediateiswhitesolidpowder,whosemeltingpointis60-69C；byNMRand
MSweconfirmthechemicalstructureoftheintermediateisamonoalkylationcompoundandtheby-productisadialkylationcompound．Thereisnoreportedpresenceofthetwosubstances．
Weingeniouslyfindoutthat、jl，itllnocatalystthereactionofamideintoringscall
alsobecarriedout；thenwedidfurtherstudyabouttheirvariedsynthesisconditions．
Thispaperhasdiscussedanewsyntheticrouteofmanufacturinglevetirace
tam．Comparingwithformersyntheticmethods，thisroutepossesseswidesourceofrawmaterialswithchemicalstability，whichiseasyfortransportationand
storage．Withlow-costofraWmaterialsandtechnologicalprocess，ourwayis
moresuitableforindustrialproduction．Keywords：
Levetiraeetam；monoalkylation；dialkylation；（S）-2-Aminobutanamidehydrochloride；4-Chlorobutyrylchloride；Methyl4-chlorobutyrate
IV
浙江大学硕士学位论文致谢
致谢
岁月荏苒，在硕士学位论文定稿之际，我两年多的硕士生活也即将画上句号．值此毕业之际，特向几年来陪伴我一起走过、给予我帮助和关心的良师益友以及亲人们，致以最真挚的谢意!
首先衷心感谢我的恩师李勇副教授和俞迪虎高级工程师在本人就读硕士期间的悉心指导和无私关怀!
作为从事科学研究的学者，他们知识渊博，有着极其缜密而又开阔的思维，善于根据现有的理论大胆推理，对许多现象有着独到的见解，提出了很多新的理论!
作为良师，他们治学严谨，善于启迪学生智慧，传授给我终身受益的知识；从课题的提出、实验方案的设计、技术难点的攻克、实验结果的分析到科研论文的撰写，他们都给予了我孜孜不倦的指导!
作为长辈，两位老师简朴的生活作风、乐观的生活态度、丰富的生活阅历都给我留下了很深的印象；我学习、生活的各个方面也得到了他们无微不至的关怀和语重心长的教诲!
可以说，两位老师对我的生活态度、思维方式、性格>--j惯乃至世界观都有影响，是我学>--j的楷模和尊敬的榜样!
同时感谢浙江大学化学工程与生物工程学院的各位老师的关心指导!
本人在研究生期间取得了一些荣誉，也得到了很多锻炼，使我在组织能力、社交能力等方面有了长足进步，这和你们的关怀是分不开的!
感谢研究室的方庆龙、王权、俞群力、俞忠良、曾鸳等各位前辈在实验过程中给予我的指导和帮助!
如今我能初步掌握许多实验技术，与你们的指点是分不开的．
感谢梅苏宁、卢飞、靳淑云等同门师兄妹的热情帮助。
回想起和你们一起讨论时的一个个片断、生活中不起眼的点点滴滴，都会让人感到无比的亲切、温馨．同时也感谢陶维红、梁涛、施国忠等我的各位舍友同窗们，这么多年，我们一同走过，愿我们的友谊常驻!
最后，衷心感谢我的家人在我求学过程中所给予的莫大的支持!
你们的无私关怀和全力奉献，是我求学中的最大精神支柱，也是我可以依偎的温馨港湾。
你们是我永远的牵挂和眷念!
杨海超
二零一一年三月于浙大玉泉
浙江大学硕士学位论文前言
第一章前言
1．1癫痫病简介
癫痫（epilepsy堤由多种病因引起的脑功能障碍综合征I¨，其特征是脑部神经过度放电所致的突然、反复和短暂的中枢神经系统功能失常，是神经系统常见疾患之一．1981年国际抗癫痫联盟根据临床和脑电图特征将癫痫发作分为部分性发作、全身性发作以及不能分类的癫痫发作三大类．2005年国际抗癫痫病联盟推荐的癫痫病定义为：
癫痫病是一种脑部疾患，其特点是持续存在能产生癫痫病发作的脑部持久性改变，并出现相应的神经生物学、认知、心理学以及社会学等方面的后果。
癫痫病发作（epilepsyseizure）是指脑神经元异常和过度超同步化放电所造成的临床现象，其特征是突发性、短暂性和自限性症状，由于异常放电的神经元在大脑中的部位不同，患者出现运动、感觉、精神、行为或自主神经的各种表现，伴有或不伴有意识或警觉程度的变化。
癫痫病对于个人．家庭和社会带来各种严重负面影响，癫痫病患者的死亡危险性为一般人群的2-3倍，因而WHO已将癫痫病列为重点防治的神经、精神疾病之一．
1．2癫痫病的作用机理
癫痫的临床发作和脑电图痫样放电是癫痫的重要特征IzJ．痫样放电是局部神经元高度同步化异常活动，经兴奋性环路增益后在脑电图上的表现，是神经元群
兴奋性增加的结果，在此基础上如有抑制功能的降低即会出现临床发作．目前尚
未完全明确癫痫的发病机制，但已经认识到，神经元高度同步化异常放电是癫痈产生的根本原因，而这种异常放电与离子通道异常开放所导致的离子异常跨膜运动有关；调控离子通道开关的主要物质是神经递质与调质，此类物质的新陈代谢通常是以DNA为模板，上述物质之问的关系表现为：
病因一基因异常一神经递质或调质异常一离子通路异常开放一离子异常跨膜运动一神经元异常放电一突触扩布一癫痫发作．围绕上述假说，一般认为的癫痫发病机制主要有：
（1）受体及递质机制癫痫发生的主要原因是兴奋性增加和抑制功能降低，癫痫发病机制中最为重要的学说是神经递质与受体功能异常，同时也是药物治疗癫痫的作用机理．
（2>基因机制至今已发现有1000种以上基因突变与癫痫发作的易感性有
浙江大学硕士学位论文
关；这些表达异常的基因主要分布在脑发育、神经元变性、神经环路重组等多个环节，从分子、细胞、神经元可塑性等方面影响癫痫的发生与发展，从而构成了癫痫的基因学机制。
但已有的研究并未发现一种能够清楚地解释癫痫遗传学规律的遗传模式．
（3）癫痫的网络理论细胞网络、沉默突触的激活以及组织网络的形成是癫痫网络理论的核心．
1．3癫痫病的主要治疗手段癫痫病的常规治疗方法【31主要包括内科疗法、外科疗法以及其他疗法等。
癫痫的内科疗法是指采用抗癫痫药物控制癫痫发作的方式，这同时也是控制
癫痫最普遍，最主要的方式．癫痫病的外科治疗主要是针对难治性癫痫，外科治疗的缺点在于：
（1）手术本身会对身体造成一定的损害；
（2）治疗费用昂贵，患者经济负担重；（3）对于某些患者，即使采用手术也难以治疗；（4）对设备及人员素质要求高，一般的医院无法承担，无法普遍应用．其他的疗法还有生酮饮食、低温冷却疗法、病灶局部给药及中药疗法等。
目前控制癫痫病发作的方法仍然以内科治疗【4】为主，其他的方法只能做为辅助治疗或着药物控制无效时候的选择。
1．4癫痫病药物治疗的现状
据估计世界范围内约有5000万人受到癫痫的困扰，除一部分患者能针对病因进行治疗外，大多数均需要长期使用抗癫痫药物（antiepilepticdrugs,AEDs）治疗，目的是尽可能控制发作，降低药物的不良反应，提高患者的生活质量。
我国的癫痈患病率为70／00，与WHO报告的发展中国家7．2‰的发病率接近。
目前，我国癫痈患者人数大约有900万人之多，且每年有将近40万的新发病人．在这些癫痈患者中，儿童和青少年仍是癫痈高发人群，0—9岁患者占38．5％，10—29岁患者占近40％，其中40％多的患者从未接受过治疗，35％的患者接受的是非正规治疗【5】．
2009年国内的抗癫痫药市场上，仍然以第一代抗癫痫药如苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠为主导产品，其中卡马西平和丙戊酸钠两个产品在数量和金额上占据了抗癫痫药市场的一半左右。
这几年中国的抗癫痫药物市场以每年30％的速度增长【61，显示出良好的发展前景。
癫痫药物市场良好的发展前景及国内第二代癫痫药物巨大的发展空间，吸引着越来越多的跨国公司和企业进入这
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浙江大学硕士学位论文
一领域．
1．5抗癫痫药物
癫痫病是一个需要长期服用药物控制的疾病，药物控制也是现在治疗癫痫的主要手段．理想的抗癫痫药物除有较好的疗效外，还应具备如下特点研：
生物利用度接近100％，达稳态时间快，药代动力学呈线性，服药最好1．2次／d．，不与血浆蛋白结合，不经肝脏代谢，无药物间的相互作用等．药物治疗癫痫病应达到三个目的：
控制发作或者最大限度的减少发作次数；长期治疗无明显不良反应；使患者保持或恢复其原有的生理、心理和社会功能状态【8】。
近些年来抗癫痫药物治疗的进步、药代动力学检测技术的发展以及新型抗癫痫药物的问世都为有效治疗癫痫提供了条件。
1．5．1抗癫痫药发展史
抗癫痫药的发展历史，大致上可分为4个阶段【9】．
（一）：
1857年Charles首先引入溴化钾用于癔病的治疗，并由Bland证实溴化钾可用于治疗癫痫flo】，在20世纪20年代以前溴化钾都是主要的抗癫痫药物，后来人们发现溴化钾具有显著的镇静作用，患者还会出现皮肤过敏及其他的不良反应．1911年药物苯巴比妥出现，最初主要是用作镇静剂和安眠药使用，不久发现其可以用于癫痫的治疗，至1937年，人们开发了50多种巴比妥类药物，该类药疗效比澳化物好，其不良反应相对较少，逐渐取代了溴剂，成为主要的抗癫痫药物。
不过巴比妥类药物具有有显著的镇静作用，会影响部分患者的认知功能，逐渐的被其他抗癫痫药物替代．由于该类药物价格相对较低，在一些经济不发达地区仍然具有实际的应用价值．这个时期的抗癫痫治疗，主要依据医生的治疗经验用药；
（二）：
1937—1973年．1937年，抗癫痫药物的里程碑．第一个根据动物模型研制的抗癫痫药苯妥英钠取得成功，并于1938年开始用于临床。
相比于巴比妥类药物，该药的钠盐无明显镇静作用。
这段时间陆续开发出扑米酮（1952年）、乙琥胺（1960年）、卡马西平（1963年）等药物，抗癫痫药物的研发及临床应用研究得到很大的发展。
不过，
这些药物主要存在治疗疗效疗效还不够高，采用联合用药时不良反应发生率较高等缺点．（三）：
1974—1986年，广谱抗癫痫药丙戊酸应用于临床（1974年），开创了抗癫病药的新纪元。
该药具有广谱抗癫痫作用，疗效高于其他抗癫痫药物，丙戊酸是一种以作用机制为基础的抗癫痫药，不良反应比之前的几种抗癫痫药相
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对较轻，不过丙戊酸能抑制尿素的生成，过量后会造成氨中毒性脑病。
这一阶段开展了抗癫痫药药物血浆浓度监测并研究了各种抗癫痫药在患者体内的药动学，实现了药物治疗剂量的个体化，疗效有所提高。
（四）：
1987年至今。
一系列新型抗癫痫药问世，抗癫痫药物治疗逐渐完善，但仍有约20％的癫痫患者不能达到理想的控制．
传统的抗癫痫药主要包括由联合国卫生组织在1980年推荐的6种抗癫痫药：
苯巴比妥、扑米酮、卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠、乙琥胺，这几类药物也是如今国内抗癫痫药市场的主流产品。
传统抗癫痫药在临床使用中存在诸多的缺点：
苯巴比妥具有显著的镇静作用，会影响部分患者的认知功能；苯妥因纳可能会造成面容粗糙、座疮、多毛，不适合用于青春期和女性癫痫患者．此外传统抗癫痫药在药代动力学的许多方面不够理想，药物大部分通过肝脏代谢排除，具有相对复杂以及临床意义的药代动力学和药物相互作用特性。
这些特定代谢途径和相互作用会引起一些相关的慢性中毒和特异性反应，也使得药物的效果大大折扣．不过，相对来说传统的癫痫药成本低廉，是国内常用的药物。
针对传统抗癫痫药物的缺点，国外一些制药企业研究开发了新一代抗癫痫药物．目前国际上的抗癫痫新药主要有：
托吡酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、氨己烯酸、奥卡西平、噻加宾、唑尼沙胺、司替戊醇、左乙拉西坦、氯巴占等。
与传统抗癫痫药相比，新一代的抗癫痫药具有良好的药代动力学和药效学，治疗指数高，严重不良反应少等特点，对难治性癫痫亦有很好的疗效，对提高癫痫病人的生活质量起了重要作用。
1．5．2我国抗癫痫药市场现状
2009年我国抗癫痫药物医院市场排名第一位的丙戊酸钠拥有近四成的市场份额，奥卡西平、拉莫三嗪和托吡酯三个品种占市场的百分比均在12％左右，左乙拉西坦占了10．65％的市场份额而排名第_Kt¨】。
考虑到左乙拉西坦在2007年才进入中国市场，仅仅两年的时间，其医院购药金额就从最初的178万元增长到2455万元，显示了其良好的市场增长速度，加之我国癫痫病人群普遍就医率较低，左乙拉西坦的市场仍有很大的上升空间。
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浙江大学硕士学位论文文献综述
第二章文献综述
2．1左乙拉西坦简介
左乙拉西垣（1evetiracetam,LEV，商品名，Keppra）是--种吡拉西坦类衍生物，是一种新型抗癫痫药物（AED），由UCB公司研制开发．该药最初作为益智药在欧洲获得专利权，于1985年在中国申请了制备方法专利。
后来在临床前药理实验中发现其具有独特的抗癫痫作用，通过大量的研究，左乙拉西坦于1999年经美国FDA批准，最初用于成人部分性癫痫发作，并于2000年或的欧洲药物评审委员会批准作为辅助性抗癫痫药物治疗局限性、继发性癫痫治疗药物。
2005年6月其12服片剂和溶液剂被批准用于4岁以上（包括4岁）儿童部分性发作的辅助治疗．2007年3月10日在中国上市（商品名开浦兰），作为第二代的抗癫痫药物，LEV作用机制独特，起效迅速，表现出良好的抗癫痫疗效和耐受性、安全性，除用于难治性癫痫的辅助治疗之外，其适应症也逐渐扩展到新诊断癫痫的单药治疗，有广阔的应用前景。
其相关的信息如下：
●CAS号：
102767．28．2
·绝对立体构型：
ratation（．）
·英文名：
（S）-2-（2·Oxopyrrolidin-1-y1）butanamide几
·中文别名：
（s）-o【一乙基-2一氧代一1一吡咯烷乙酰胺＼Ao
··分子量：
170．209＼～洲2分子式：
c8H14N2．02；
Il
·熔点：
115．117℃-6
·比旋光度：
【o【】20D_90。
（c--1，acetone）左乙拉西坦还有一种对映异构体，右旋体乙拉西坦，其基本信息如下：
●CAS号：
103765．01．1
·绝对立体构型：
rotation（+>
O
·英文名：
（R）-2．（2．Oxopyrrolidin．1．y1）butanamide
NH2
·中文别名：
（R）．o【．乙基．2．氧代．1．吡咯烷乙酰胺
浙江大学硕士学位论文文献综述
●熔点：
114-116℃
·比旋光度：
【o【】20—89．8。
（c=l，acetone）
2．1．1左乙拉西坦相关的临床应用研究左乙拉西坦对各种癫痫均有较好的疗效，具体的临床应用研究有：
·用于成人部分性发作癫痫的治疗左乙拉西坦是治疗癫痫部分性发作的首选药物。
2000年前后，Michael等【121
针对难治性部分性癫痫发作分别在美国和欧洲开展了3个大规模多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，共有包括904名简单部分性癫痫、复杂部分性癫痫及继发和不继发全身性发作癫痫等患者入组，年龄14．70岁，平均年龄37岁，经过8．12周的基线期，分别给予药物或安慰剂，每两周加一次量，加量期为4周，直至左乙拉西坦或安慰剂达到目标用量1000mg／d、2000mg／d、3000mg／d，维持期12．14周．结果显示，左乙拉西坦组的治疗效果要明显优于安慰剂对照组，证实左乙拉西坦可以安全高效的治疗成人难治性部分性发作癫痫。
Shorvon等【13】在欧洲进行的临床试验研究中，324例患者入组，年龄为16．65岁，分成左乙拉西坦1000mg／d组（n=106），2000mg／d组（n=106）和安慰
剂组（n=111）三组。
两试验组每周发作频率分别比安慰剂降低17．1％和21．4％．
与基线相比，安慰剂组发作频率降低的中位数为6．1％，实验组分别为17．7％（1000mg／d组）为17．7％及26．5％（2000mg／d组），呈剂量相关性。
Cereghino等【14】在美国41个研究地点进行的研究中，294例患者入组，随机分成左乙拉西坦1000mg／d组，3000mg／d组和安慰剂组三组，接受为期18周的治疗研究，268名患者完成了研究。
结果显示：
以患者部分性发作频率降低50
％以上为有效应答率标准，安慰剂组为10．8％，实验组分别为：
33．0％（1000mg
／d）治疗组及39．8％（3000mg／d）治疗组，实验组有效率明显高于安慰剂组（P<0．001）．其中实验组199名患者中有11名癫痫得到完全控制，安慰剂组无完全控制的患者．治疗组出现的主要不良反应为-无力，头晕，感冒症状，头痛，感染，鼻炎和嗜睡．
Beran等【15】在澳大利亚进行的91例开放性单组试验中，经过8周的基线期，4周的加量期及12周的保持期，患者首先接受1000mg／d，两周后逐步加至2000mg／d再过两周后加至3000mg／d，在保持期内无需增加用量，若超过耐受性则
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