8 无菌医疗器械货架有效期验证中容器和密封系统完整性试验替代无菌试验注册技术审查指导原则.docx
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8无菌医疗器械货架有效期验证中容器和密封系统完整性试验替代无菌试验注册技术审查指导原则
无菌医疗器械货架有效期验证中
容器和密封系统完整性试验替代无菌试验注册技术审查指导原则
（征求意见稿）
一、前言
无菌医疗器械是指不含有活的微生物的医疗器械，包括最终灭菌医疗器械和无菌加工医疗器械。
医疗器械货架有效期是指保证医疗器械终产品正常发挥预期功能的期限，一旦超过医疗器械的货架有效期，就意味着该器械可能不再满足已知的性能指标，发挥预期功能，在使用中具有潜在的风险。
本指导原则系对无菌医疗器械货架有效期验证中容器和密封系统完整性试验替代无菌试验的注册申报资料的一般性要求，未涉及其他技术要求。
对于产品其他技术要求有关注册申报资料的准备，注册申请人还需参考相关的法规和指导性文件。
如有其他法规和指导性文件涉及某类医疗器械货架有效期的具体规定，建议注册申请人结合本指导原则一并使用。
本指导原则系对注册申请人和审查人员的产品有效期研究资料中容器和密封系统完整性试验替代无菌试验注册技术审查方面的指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。
如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。
注册申请人应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
二、适用范围
本指导原则适用范围仅限于无菌医疗器械货架有效期验证中容器和密封系统完整性试验替代无菌试验的相关注册申报资料的准备。
本指导原则不包括以下情况：
1）注册申报资料中产品检测报告的无菌试验；
2）用于灭菌过程的定义、确认和维护的无菌试验；
3）生产企业日常生产过程中的无菌试验。
三、基本要求
对于以无菌状态供应的医疗器械，注册申请人应指定一个经过验证的确定的货架有效期。
医疗器械货架有效期的验证试验类型通常可分为实时稳定性试验和加速稳定性试验两类。
医疗器械的实时稳定性试验和加速稳定性试验应同时进行。
实时稳定性试验结果是验证产品货架有效期的直接证据。
当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。
无论实时稳定性试验还是加速稳定性试验，注册申请人均需在试验方案中设定检测项目、检测方法及判定标准。
检测项目包括产品自身性能检测和包装系统性能检测两方面。
前者需选择与医疗器械货架有效期密切相关的物理、化学检测项目，涉及产品生物相容性可能发生改变的医疗器械，需进行生物学评价。
后者保证了产品在货架有效期期间的无菌性，包括包装完整性、包装强度和微生物屏障性能等检测项目。
其中，包装完整性检测项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验和模拟运输试验等。
如适用，可采用包装封口完整性检测用于替代无菌检测。
（一）无菌医疗器械的包装分类
无菌医疗器械的包装一般可分为三种类型：
1.一级包装（初包装）：
直接与无菌医疗器械产品接触的包装，确保产品在使用之前是安全的，如纸塑袋、硬塑盒（防止微生物进入并能使产品在使用地点无菌使用的最小包装）；
2.二级包装（中包装）：
销售单元或使用单元采用的包装，保护一级包装在使用之前的完整性，如纸盒、塑料袋；
3.三级包装（外包装）：
保护一、二级包装在物流过程中的完好无损，如瓦楞纸箱等。
（二）常用的包装形式
1.袋体包装系统（Pouch/BagSystem）包括各类袋，如纸纸袋、组合袋、铝箔复合袋、塑料袋等。
（1）纸纸袋：
袋体两面由透气纸组成，常用于纱布片、口罩等形状扁平、体积小的器械的包装。
（2）组合袋：
袋体一面是透气材料，一面是塑料膜，常用于各种管路、手术包、封堵器、导丝等器械的包装。
（3）铝塑袋：
袋体两面由铝塑薄膜组成，常用于需要避光、阻隔空气的器械的包装。
（4）塑料袋：
袋体两面由塑料膜组成，常用于注射器、输液器等器械的包装。
2.硬吸塑盒-盖材包装系统（Tray-LidSystem），这类包装是采用与产品相适应的成型吸塑盒直接与适合热封的、形状按预先裁切好的盖材热封。
覆盖着透气材料的吸塑盒，常用于装吻合器、人工关节等体积大、质量大、易损、有尖锐部位、需要固定的器械。
3.软吸塑成型-填充-热封包装系统（Form-Fill-Seal,
FFS），这类包装按照成型部分的底材厚度又可分为柔韧型和半硬型两种，其底材在特定的吸塑包装设备上通过温度、吸真空度以及压力的调整而热成型变成预先设计好的形状，并和相应的顶材热合，形成符合要求的立体成型包装系统。
通常用于一、二类医疗器械产品，如各种注射器、纱布片、手术衣和医用导管插管等，以及简单的三类医疗器械，典型的如静脉留置针等。
4.其他包装形式，如封口玻璃瓶，常用于心脏瓣膜、透明质酸钠等生物源植入性医疗器械的包装；气雾瓶，常用于液体敷料等器械的包装；软管，常用于膏状医疗器械的包装。
（三）包装材料
1.纸张：
透气材料，可与薄膜一起制作成组合袋，也可以作为硬质托盘和FFS包装的盖材，还可以制作四边封无硬腔型包装，有两种常见类型：
（1）适应于高温蒸汽灭菌的纸：
透气度较高，纸张孔径较大。
可参照的标准有YY/T0698.3-2009《最终灭菌医疗器械包装材料第3部分：
纸袋、组合袋、和卷材生产用纸要求和试验方法》；
（2）适应于低温灭菌的纸：
透气度较低，纸张孔径较小。
适用的标准有YY/T0698.6-2009《最终灭菌医疗器械包装材料第6部分：
用于低温灭菌过程或辐射灭菌的无菌屏障系统生产用纸要求和试验方法》。
2.无纺布：
透气材料，可与薄膜一起制作成组合袋，也可以作为硬质托盘和FFS包装的盖材。
高密度聚乙烯（HDPE）制成的无纺布可以直接与聚乙烯（PE）贴合，也可以涂胶后与其他材料贴合。
与纸张相比，具有机械强度高，灭菌适应范围广，对灭菌剂的吸附少等优点。
可参照的标准有YY/T0698.9-2009《最终灭菌医疗器械包装材料第9部分：
可密封组合袋、卷材和盖材生产用无涂胶聚烯烃非织造布材料要求和试验方法》、YY/T0698.10-2009《最终灭菌医疗器械包装材料第10部分：
可密封组合袋、卷材和盖材生产用涂胶聚烯烃非织造布材料要求和试验方法》。
3.塑料薄膜或片材：
不透气材料，可与纸张、透气无纺布一起制作成组合袋，也可以形成高阻隔材料或者和铝箔复合制成阻隔材料或避光材料。
较厚的薄膜和片材可以经过吸塑成型，制成具有一定高度的容器，适用于包装一些体积较大的器械。
例如：
（1）吸塑盒类：
盒材：
聚对苯二甲酸乙二醇酯PET、聚苯乙烯PS、聚对苯二甲酸乙二醇酯-1,4-环己烷二甲醇酯PETG；盖材：
医用涂胶纸；
（2）泡罩类：
一面为复合膜PE/PP或PE/PA；另一面为涂层的或不涂层医用级透析纸。
4.玻璃：
依据三氧化二硼和平均线热膨胀系数的不同，玻璃可分为硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、和低硼硅玻璃。
原则上，拥有药品包材注册证或获得药品包材备案的玻璃器具可用于医疗器械的包装。
（四）包装过程的确认
预成形无菌屏障系统和无菌屏障系统制造过程应得到确认。
过程确认是通过获取、记录和分析所需的结果，证明某个过程能一贯持续生产出符合预先确定的技术规范要求的产品。
这些过程包括安装鉴定、运行鉴定和性能鉴定。
GB/T19633.2-2015《最终灭菌医疗器械包装第2部分成形、密封和装配过程的确认的要求》给出相关确认的指南。
无菌医疗器械制造商可参照该标准的要求进行包装过程的确认。
安装鉴定通过提供客观证据，证明过程设备和辅助设施已经按照设备规定要求（包括设备供应商的建议）安装，需注意的是必须在关键控制的仪器、感应器、显示器、控制器校准合格后方可进行其他项目的确认。
运行鉴定通过提供客观证据，建立过程控制极限和不同控制水平，并证明在此条件下生产的产品或过程的结果满足预期的要求。
确认设备在预定的生产条件、过程参数挑战最坏情况下，能够保证生产出符合与预定要求的预成形无菌屏障系统或无菌屏障系统；这些产品必须能在上限和下限条件下审查，同时其性能满足既定的要求。
性能鉴定通过客观证据，证明在规定的条件下，能持续地生产出符合要求的预成形无菌屏障系统或无菌屏障系统。
在OQ确认过的参数范围内，正常生产至少3个批次，实施抽样并进行测试，根据测试结果评估过程是否能够在既定的范围内持续地生产出符合要求的产品。
如果设备、产品、包装材料或包装过程发生改变会影响到最初确认和无菌医疗器械的无菌性、安全性和有效性，则应对过程进行再确认。
一般应考虑以下情况：
包装材料发生改变影响到过程参数，使用新设备，生产地点变化，灭菌工艺变更，质量特征有突出变差的趋势等。
（五）灭菌过程的确认
目前常用的医疗器械灭菌方法有环氧乙烷灭菌、辐射灭菌、湿热灭菌、干热灭菌、过氧化氢低温等离子体灭菌、低温蒸汽甲醛灭菌、液体灭菌剂灭菌等，其设计、开发、过程确认和常规控制已有相关国家和行业标准。
灭菌确认的目的是形成文件化的证据，以表明某一特定过程能够持续地生产出符合无菌保证水平要求的产品。
应按照批准的书面文件（方案）进行过程确认，该书面文件包括在测试开始前规定的接收准则。
该文件宜由灭菌专家评审。
确认要素有：
安装鉴定、运行鉴定、性能鉴定。
经灭菌过程灭菌后的产品宜能满足与产品安全性和有效性相关的预定的规格和质量特征。
实施适当的灭菌确认、精确地控制灭菌过程，不是产品无菌及符合预定用途的唯一可靠保证。
还应考虑如下方面：
1）使用的原料和/或组件的微生物状况；
2）用于产品的清洁和消毒程序的常规控制和确认；
3）产品制造、装配和包装环境的控制；
4）设备和过程的控制；
5）人员及其卫生的控制；
6）产品的包装方式和包装材料；
7）产品的储存条件。
（六）无菌加工
当一种医疗器械要求无菌却又不能进行最终灭菌时，可采用无菌加工方式。
凡是与无菌加工的产品直接接触的产品、产品部件和/或部件以及所有的设备应经过预灭菌。
无菌加工旨在使经过预灭菌处理的部件和产品在装配期间仍然保持无菌状态。
从而使封装在最终容器中的产品达到无菌的要求。
作为进行无菌加工前提条件的部件和/或零部件的灭菌程序可以作为独立的程序来对待，并且应分别进行评估和验证。
无菌加工涵盖从产品和部件的灭菌直到产品最终封装在容器或者包装中的所有生产步骤。
需特别关注产品、部件和设备灭菌/去除热原，无菌加工保护措施，产品制造方法以及封口/包装完整性保证。
（七）无菌试验及局限性
《中华人民共和国药典》（2015）四部通则1101无菌检查法详细记载了无菌检查的方法，对于无菌医疗器械的检查可参考执行。
由于无菌检查结果准确性存在多种影响因素，具体如下：
1.数学概率的影响：
当检查某一无菌样品时，设抽样数为N，根据不同的污染百分比，会得出不同概率的无菌结果；
2.抽样数量的影响：
虽然规定有关抽样公式，由于产品批量大，加上工作量及经济等原因，其局限性显而易见；
3.培养基的影响：
迄今为止，尚没有一种培养基可以培养出所有的微生物；
4.实验技术条件影响：
即使具有较好的实验技术条件，仍有0.1%的实验室污染率。
5.产品设计的影响：
对于较复杂的器械，尤其是较大的器材，仅能取表面或小部分进行检查
由于实验技术条件、抽样方法、取样数量、产品结构等无菌试验的局限性，常会产生假阳性的结果。
因此，使用容器和密封系统完整性试验代替无菌试验可作为一种选择。
（八）容器和密封系统完整性试验
GB/T19633.1-2015《最终灭菌医疗器械的包装第1部分：
材料、无菌屏障系统和包装系统的要求》规定了材料、预成形无菌屏障系统、无菌屏障系统和预期在使用前保持最终灭菌医疗器械无菌的包装系统的要求和试验方法。
其中“6.1.5保持无菌屏障的完整性可用来证实无菌状态的保持性。
”“6.3.2可用物理试验、透气性包装材料的微生物屏障试验来确定无菌屏障系统保持无菌状态的能力。
”
YY/T0681.1-2018《无菌医疗器械包装试验方法第1部分：
加速老化试验指南》中提到“4.2包装系统应提供物理保护并保持无菌屏障系统的完整性。
无菌屏障系统应在使用前或有效期限内保持其无菌状态。
”“8.1对经受老化（如，加速老化和实时老化）后的无菌屏障系统评价其物理特性和完整性。
”
目前，无菌屏障系统通常通过一是材料本身的阻菌性，以形成微生物屏障系统；二是包装完整性的测试，以保证其系统的完整性。
1.微生物屏障系统
GB/T19633.1中5.2.3规定“透气性材料应能提供适宜的微生物屏障，以提供无菌屏障系统的完整性和产品的安全性”。
YY/T0681.10和YY/0681.14分别提供了定量和定性微生物挑战试验方法，用于确定透气包装材料的微生物屏障特性。
GB/T19633.1中5.2.3还提及到“透气性材料的微生物屏障特性评价，通常是在规定的试验条件（通过材料的流量、挑战菌种和试验时间）下使携有细菌芽孢的气溶胶或微粒流经样品材料，从而对样品进行挑战试验。
在此规定的试验条件下，用通过材料后的细菌或微粒的数量与其初始数量进行比较，来确定该材料的微生物屏障特性。
经确认的物理试验方法，只要与经确认过的微生物挑战法有对应关系，其所得的数据也可用于确定微生物屏障特性”。
YY/T0681.17提供了一种经确认的定量物理试验方法。
2.常用的无菌屏障系统的完整性测试方法
（1）染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验
YY/T0681.4-2010《无菌医疗器械包装试验方法第4部分：
染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏》适用于透明薄膜和多孔性的薄片形包装材料（材料通过封边预成形包装），或适用于能保持染色液并能在20秒的最低时间内不会使整个密封区都变色的透气材料。
（2）目力检测测定软性包装泄漏试验
YY/T0681.11-2014《无菌医疗器械包装试验方法第11部分：
目力检测医用包装密封完整性》适用于至少有一面透明的软材料包装和硬材料包装，因为一面是透明的，便于对密封区域进行检查。
（3）气泡法测定软性包装泄漏试验
YY/T0681.5-2010《无菌医疗器械包装试验方法第5部分：
内压法检测粗大泄漏（气泡法）》适用于医用包装中粗大泄漏的检验。
（九）参考标准
建议医疗器械注册申请人尽可能采用国家标准、行业标准和公认的国际标准中规定的方法/措施对其医疗器械产品灭菌和包装信息进行验证，以减少验证结果的偏差，提高验证结论的准确性。
附录中列举了可能在无菌医疗器械灭菌和包装中涉及的部分标准，但不仅限于所列内容。
（十）注册时应提交技术文件
注册申请人在无菌医疗器械注册时应提交有效期研究资料，如采用容器和密封系统完整性试验替代无菌试验一般应提交如下内容：
1.与申请注册产品货架有效期相关的基本信息。
包括该医疗器械原材料/组件、包装材料、生产工艺、灭菌方法/无菌加工、货架有效期、储存运输条件等；
2.实时稳定性试验的试验方案及试验报告（如适用），同时提供试验方案中检测项目、检测判定标准、检测时间点及检测样本量的确定依据和相关研究资料；如适用，可提供加速稳定性试验的试验方案和试验报告，同时提供加速稳定性试验的试验方案中检测项目、检测判定标准、加速老化参数、检测时间点及检测样本量的确定依据和相关研究资料；
3.包装工艺确认报告及包装、密封设备的详述；
4.产品灭菌确认方案及灭菌确认报告；
5.容器和密封系统完整性试验报告（如适用）：
目力检测测定软性包装泄漏试验、染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、气泡法测定软性包装泄漏试验、微生物屏障试验；
6.注册申请人认为应在注册时提交的其他相关支持性资料。
医疗器械货架有效期验证试验应采用与常规生产相同的终产品进行。
验证的医疗器械建议至少包括三个代表性批次的产品，推荐采用连续三批。
注册申请人可对试验产品进行设计最差条件下的验证试验以保证试验产品可代表最恶劣的生产情况，如进行一个标准的灭菌周期后，附加一个或多个灭菌周期，或采用几种不同的灭菌方法。
注册申请人应在验证试验方案中设定每一检测项目的检测样品数量以及样本量确定的依据，并在试验报告中提供相关信息。
四、名词解释
最终灭菌（TerminalSterilized）：
产品在其无菌屏障系统内被灭菌的过程。
无菌加工（AsepticProcessing）：
在一个受控的环境中（空气供给、物料、设备和人员都得到调控，使微生物污染和微粒污染控制到可接受水平），无菌容器和器械或其组价的处置和灌装。
预成形无菌屏障系统（PreformedSterileBarrierSystem）：
已完成部分装配供装入和最终闭合或密封的无菌屏障系统。
无菌屏障系统（SterileBarrierSystem）：
防止微生物进入并能使产品在使用地点无菌使用的最小包装
灭菌（Sterilization）：
经确认的使产品无存活微生物的过程。
注：
灭菌过程中，微生物的灭活特性用指数函数表示。
因此，任何单件产品上微生物的存活可以用概率表示。
概率可以减少到很低，但不可能到零。
无菌（Sterile）：
无存活微生物。
无菌状态（Sterility）:
无微生物存活的状态。
注：
实际上，绝对无微生物存活的状态是无法被证实的。
微生物屏障（MicrobialBarrier）：
无菌屏障系统在规定条件下防止微生物进入的能力。
包装材料（PackagingMaterial）：
任何用于制造或密封包装系统的材料。
包装系统（PackagingSystem）：
无菌屏障系统和保护性包装的组合。
货架有效期（ShelfLife）：
指医疗器械形成终产品后能够发挥拟定作用的时间段。
货架有效期的终点是产品失效日期。
超过此期限后，医疗器械产品将可能不再具有预期的性能参数及功能。
无菌试验（TestingofSterility）：
一般在药典或相关标准中对灭菌后或无菌加工后的产品所规定的技术操作。
设计鉴定（DesignQualification）：
确认为设施、设备或者系统所拟定的各项技术规范适合预期用途的验证过程。
安装鉴定（InstallationQualification，IQ）：
获取设备已按其技术规范提供并安装的证据并形成文件的过程。
运行鉴定（OperationalQualification，OQ）：
获取安装后的设备按运行程序使用时其运行时在预期确定的限度内的证据并形成文件的过程。
性能鉴定（PerformanceQualification，PQ）：
获取安装后并按运行程序运行过的设备持续按预先确定的参数运行的证据并形成文件的过程，从而使生产出符合其技术规范的产品。
五、参考文献
1.GuidanceforIndustryContainerandClosureSystemIntegrityTestinginLieuofSterilityTestingasaComponentoftheStabilityProtocolforSterileProducts,FDA,February,2008。
2.《无菌医疗器械质量控制与评价（第二版）》
附录
本指导原则涉及的部分标准
1.GB18278.1-2015医疗保健产品灭菌湿热第1部分：
医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求
2.GB18279.1-2015医疗保健产品灭菌环氧乙烷第1部分：
医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求
3.GB/T18279.2-2015《医疗保健产品灭菌环氧乙烷第2部分：
应用指南》
4.GB18280.1-2015医疗保健产品灭菌辐射第1部分：
医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求
5.GB18280.2-2015《医疗保健产品灭菌辐射第2部分：
建立灭菌剂量》
6.GB18280.3-2015《医疗保健产品灭菌辐射第3部分：
剂量测量指南》
7.GB/T19633.1-2015《最终灭菌医疗器械的包装第1部分：
材料、无菌屏障系统和包装系统的要求》
8.GB/T19633.2-2015《最终灭菌医疗器械的包装第2部分：
成形、密封和装配过程的确认的要求》
9.YY0970-2013《含动物源材料的一次性使用医疗器械的灭菌液体灭菌剂灭菌的确认与常规控制》
10.YY/T0567.1-2013《医疗保健产品的无菌加工第1部分：
通用要求》
11.YY/T0567.2-2005《医疗产品的无菌加工第2部分：
过滤》
12.YY/T0567.3-2011《医疗保健产品的无菌加工第3部分：
冻干法》
13.YY/T0567.4-2011《医疗保健产品的无菌加工第4部分：
在线清洗技术》
14.YY/T0567.5-2011《医疗保健产品的无菌加工第5部分：
在线灭菌》
15.YY/T0567.6-2011《医疗保健产品的无菌加工第6部分：
隔离器系统》
16.YY/T0567.7-2016《医疗保健产品的无菌加工第7部分：
医疗器械及组合型产品的替代加工》
17.YY/T0615.1-2007《标示“无菌”医疗器械的要求第1部分：
最终灭菌医疗器械的要求》
18.YY/T0615.2-2007《标示“无菌”医疗器械的要求第2部分：
无菌加工医疗器械的要求》
19.YY/T0681.4-2010《无菌医疗器械包装试验方法第4部分：
染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏》
20.YY/T0681.5-2010《无菌医疗器械包装试验方法第5部分：
内压法检测粗大泄漏（气泡法）》
21.YY/T0681.11-2014《无菌医疗器械包装试验方法第11部分：
目力检测医用包装密封完整性》
22.YY/T0884-2013《适用于辐射灭菌的医疗保健产品的材料评价》
23.YY/T1263-2015《适用于干热灭菌的医疗器械的材料评价》
24.YY/T1264-2015《适用于臭氧灭菌的医疗器械的材料评价》
25.YY/T1265-2015《适用于湿热灭菌的医疗器械的材料评价》
26.YY/T1266-2015《适用于过氧化氢灭菌的医疗器械的材料评价》
27.YY/T1267-2015《适用于环氧乙烷灭菌的医疗器械的材料评价》
28.YY/T1268-2015《环氧乙烷灭菌的产品追加和过程等效》
29.YY/T1276-2016《医疗器械干热灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》
30.YY/T1600-2018《医疗器械湿热灭菌的产品族和过程类别》
31.YY/T1607-2018《医疗器械辐射灭菌剂量设定的方法》
32.YY/T1608-2018《医疗器械辐射灭菌验证剂量实验和灭菌剂量审核的抽样方法》
无菌医疗器械货架有效期验证中
容器和密封系统完整性试验替代无菌试验
注册技术审查指导原则编制说明
一、指导原则编写目的和背景
（一）本指导原则编写的目的是用于指导和规范产品注册申报过程中审查人员对无菌医疗器械货架有效期验证资料中无菌保证材料的技术审评。
（二）本指导原则旨在让初次接触无菌医疗器械产品货架有效期的注册审查人员对包装形式，包装材料，检测方法等各个方面有基本了解，同时让技术审查人员在产品注册技术审评时把握基本的要求尺度，以确保产品的安全、有效。
（三）本指导原则参考了GuidanceforIndustryContainerandClosureSystemIntegrityTestinginLieuofSterilityTestingasa
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