制药企业GMP实施与认证指南Word文档格式.doc
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一、一般规定
药品生产区域的环境参数主要包括空气洁净度（尘粒数和微生物数）、温度和湿度、新鲜空气量、压差、照度、噪声等。
1．为了保证药品生产质量、防止生产环境对药品的污染，生产区域必须满足规定的环境参数标准。
2．药品生产区域应以空气洁净度（尘粒数和微生物数）为主要控制对象，同时还应对其温度、湿度、新鲜空气量、压差、照度、噪声等参数作出必要的规定，其中至少应对温度、湿度、压差、悬浮粒子、微生物进行验证。
3．环境空气中不应有不愉快气味以及有碍药品质量和人体健康的气味。
二、环境参娄和的设计标准
（一）药品生产洁净室（区）空气洁净度分为四个等级
洁净室（区）空气洁净度级别表
洁净级别
3
尘粒最大允许数/m
微生物数量最大允许数
≥0.5μm
≥5μm
浮游菌/
沉降菌/IIII
100级
3500
5
1
10000级
350000
2000
100
100000级
3500000
20000
500
10
300000级
10500000
60000
—
15
药品生产环境对洁净度的具体分区，可参照下表，但应以有关具体规定为准。
药品生产环境洁净度分区表
药品类别
备注
无
菌
药
品
最终灭菌药品
1．大容量注射剂灌封
1．注射剂：
稀配、滤过
2．小容量注剂：
灌封
3．内包材料：
最终处理（精洗等）
1．注射剂：
浓配、稀配（采用密闭系统的）
1.100级含100级洁净区或10000级背景下的局部100级以下均同
2.含放射性药品和中药制剂
非最终灭菌药品
1．药液配制（灌装前不需除菌滤过的）；
2.注射剂：
灌封、分装、压塞；
3.内包材料最终处理后的暴露环境
1．药液配制（灌装前需除菌滤过的）
1．轧盖；
2．内包最后
一次精洗的最低要求
含放射性药品和中药制剂
其他
供角膜创伤、手术用滴眼剂的配制、灌装
非
1.非最终灭菌口服液；
2.深部组织创伤外用药品
3.眼用药品；
4.腔道用药（直肠用药除外）
1.最终灭菌口服液；
2.口服液固体药品
3.表皮外用药品；
4,直肠用药；
5.放射免疫分析药盒
1．标注在100000级或300000级的各剂型均为生产中暴露工序的最低要求；
2.含放射性质药品和中药制剂
原料药
标准中列有无菌检查项目的原料药生产
其他原料药的生产暴露环境的最低要求
生物制品
灌装前不经除菌滤过的制品：
配制、合并、灌装、冻干、加塞、添加稳定剂、佐料、灭活剂等
1.灌装前经除菌滤过的制品：
配制、合并、精制，添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、超滤等；
2.体外免疫诊断试剂阳性血清分装，抗原-抗体分装
1．原料血浆的合并，非低温提取，分装前的巴氏消毒、轧盖及制品最终容量的清洗；
2.口服制剂；
3.发酵培养密闭系统环境，暴露部分需无菌操作；
4.酶联免疫吸附试剂：
包装、配液、分装、干燥；
5.胶体金试剂、聚合酶链反应试剂（PCR）、纸片法试剂等体外免疫试制6.深部组织创伤用制品，大面积体表创面用制品，大面积体表创面用制品：
配制、灌装
各类制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施还应符合特殊规定
（二）温度和相对湿度
洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺相适应。
无特殊要求时，温度应控制在18~26℃，相对温度应控制在45%~65%。
（三）压差
（1）洁净室必须维持一定的正压，可通过使送风量大于排风量的办法达到，并应有指示压差的装置。
（2）空气洁净度等级不同的相邻房间之间的静压差应大于2Pa，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10Pa，并应有批示压差的装置。
（3）工艺过程产生大量粉尘、有害物质、易烯易爆物质及生产青霉素类强致敏性药物，某些甾体药物，任何认为有致病作用的微生物的生产工序，其操作室与其相邻房间或区域应保持相对负压。
（四）新鲜空气量
洁净室内应保持一定的新鲜空气量，其数值应取下列风量中的最大值：
（1）非单向流洁净室总送风量的10%~30%，单向流洁净室总送风量的2%~4%；
（2）补偿室内排风和保持正压值所需的新鲜空气量;
（3）保证室内每人每小时的新鲜空气量不小于40。
（五）照度
洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。
主要工作室的照度宜为300Lx；
在辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化和物料净化用室可低于300Lx，但不宜低于150Lx；
对照度不特殊要求的生产部位可设置局部照明，厂房应有应急照明设施。
（六）噪声
洁净室内噪声级就符合下列要求：
①动态测试时，洁净室的噪声级不宜在于75dBA；
②静态测试时，乱流
（1）洁净室的噪声级不宜大于60dBA；
层流洁净室的噪声级不宜大于65dBA。
（4）洁净厂房的噪声控制设计必须考虑生产环境的空气洁净度要求，不得因控制噪声而影响洁净室的净化条件。
第三节工艺布局及厂房
一、工艺布局基本要求
1．工艺布局应按生产流程要求做到布置合理、紧凑，有利于生产操作，并反保证对生产过程进行有效果管理。
2．工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，并符合下列要求。
（1）分别设置人员和物流进入生产区域的通道，必要时应设置极易造成污染的物料和废弃物的专用出入口；
（2）进入洁净区的人员必须有相应的净化用室和设施，其要求应与生产区洁净级别相适应；
（3）进入洁净区的物料必须有与生产区洁净级别相适应的净化用室和设施，根据秤实际情况可采用物料清洁室、货淋（气闸室）或传递窗（柜）进入洁净区，进入非最终灭菌无菌药品生产区的原辅料、包装材料和其他物品必要时还应设置灭菌室或灭菌设施，但不得对洁净环境产生不良影响；
（4）洁净区内物料传递输送路线尽量要短，减少折返；
（5）生产中的废弃物不宜与物料进口合用一个气闸或传递窗（柜）；
（6）洁净区内的半成品不宜直接进入一般生产区，可采用传递窗（柜）、气闸或设置相应的设施进入一般生产区，传输带不得穿越不同洁净级别区域。
3．生产操作区内应只设置必要的工艺设备和设施。
用于生产、贮存的区域不得作为非本区域内工作人员的通道。
4．人员和物料使用的电梯宜分开。
电梯不宜设施在洁净区内，必须设置时，电梯前设气闸室或采取确保洁净区空气洁净度的其他措施。
5．在满足工艺条件的前提下，为了提高净化效果，节约能源，有空气洁净度要求的房间戽量做到以下要求：
（1）空气洁净度相同的房间或区域相对集中；
（2）空气洁净度高的房间面积合理布置；
（3）不同空气洁净度房间之间相互联系应有防止污染措施，如气闸室或传递窗（柜）等。
6．在药品洁净生产区域内应设置与生产规模相适应的备料室、原辅材料、中间体、半成品、成品存放区域。
存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区，并按下列要求布置；
（1）备料室、原辅材料存放区、中间体存放区、半成品存放区其空气洁净度与生产区空气洁净度相同；
（2）备料室可视生产规模设置在仓库或生产车间内，并配备相应的称量室（区）；
（3）不合格中间体、半成品需设置专用回收间，其空气洁净等级宜同生产区的等级；
（4）原辅材料、中间体、半成品存放区尽可能靠近与其相联系的生产区域，减少运输过程中的混杂和污染；
（5）成品待检区与成品仓库区应有明显区别标志，不得发生混杂。
成品待检区可布置在生产区或入库前区。
二、洁净厂房基本要求
1．建筑平面和空间布局应具有适当的灵活性。
洁净区的主体结构不宜采用内墙承重。
2．洁净厂房主体结构的耐久性应与室内装备、装修水平协调，并应具有防火、控制温度变形和不均匀沉陷性能。
建筑伸缩缝应避免穿过洁净区。
3．洁净区内设置技术夹层或技术夹道，用以布置风管和各种管线。
4．洁净区内通道应有适当宽度，以利于物料运输、设备安装、检修等。
5．洁净区内有防爆要注的区域宜靠外墙布置，并符合国家现行《建筑设计防火规范》和《爆炸和火灾危险环境电力装置设计规范》。
6．洁净区应按《建筑设计防火规范》的要求调协安全出口，满足人员疏散距离要求。
7．放射性药品生产厂房应符合国家关于辐射防护的有关规定。
8．洁净区的室内装修应选用气密性良好，且在温度和湿度变化的作用下变形小的材料。
9．洁净室墙壁和顶棚的表面应无裂缝、光洁、平整、不起灰、不落尘土、耐腐蚀、耐冲击、易清洗、避免眩光（如采用瓷釉漆涂层墙面和金属隔热夹芯板），阴阳角均宜做成圆角，以减少灰尘积聚和便于清洁。
10.洁净室地面尖整体性好，平整、无缝隙、耐磨、耐腐蚀、耐撞击、不易积静电、易除尘清洗（如采用环氧自流平整地坪或现浇水磨石地面）。
14.洁净室的门窗造型要简单、平整、不易积尘、易于清洗，密封性能好。
门窗不应采用木质等引起微生物繁殖的材料，以免生霉或变形。
门窗与内墙宜平整，不应设门槛，不留窗台。
洁净室内的门宽度应能满足一般设备安装、修理、更换的需要。
气闸室、货淋室的出入门应有不能同时打开的措施。
15.洁净厂房每层高度应满足洁净室操作面净高和技术夹层布置管线要求的净空高度。
16.需在技术夹层内更换高效过滤器的技术夹层墙面、顶棚宜刷涂料饰面。
17.送风道、回风道、回风地沟的表面装修应与整个送、回风系统相适应，并易于除尘。
18.厂房应有防止昆虫和其他动物进入的措施。
19.洁净室安装的水池、地漏不得对药品生产产生污染。
20.100级洁净区（室）不得设置地漏。
21.洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑避免出现不易清洁的部位。
第四节设备选型及安装
一、设备的选型和设计
1．设备的选型和设计应满足生产规模及生并工艺的要求；
用于制剂生产的配料、混合、灭菌等主要设备和用于原料药精制、干燥、包装的设备其容量应与生产批量相适应。
2．洁净室（区）内的设备，应易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染，设计和选用时应满足下列要求：
（1）结构简单，需要清洗和灭菌的零部件要不得易于拆装，不便拆装的设备要设清洗口。
设备表面应光洁，易清洁。
与物料直接接触的设备内壁应光滑、平整、避免死角，易清洗，耐腐蚀；
（2）凡与物料直接接触的设备内表层应采用不其反应，不释出微粒及时不吸附物料的材料；
（3）设备的传动部件要密封良好，所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染；
（4）洁净室（区）内使用的设备尖尽量密闭，并具有防尘、防微生物污染的措施；
（5）无菌作业所需的设备，除符合以上要示外，还应满足灭菌的需要。
3．对生产中发尘量大的设备如粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、压片、包衣等设备应附带防尘围帘和捕尘、吸粉装置；
以除尘后排入大气的尾气应符合国家有关规定。
4．干燥设备进风口应有过滤装置，出风口有防止空气倒流装置。
5．洁净室（区）内应尽量避免使用敞口设备，若无法避免时，应有避免污染措施。
6．无菌药品生产所使用的灭菌柜宜采用双扉式，并具有自动监测、记录装置，其容积应与生产规模相适应。
7．无菌药品生产药液接触的设备、容器具、输送泵等应采购员用优质耐腐蚀材质，密封垫宜采用硅橡胶等材料。
8．无菌制剂生产中使用的封闭性容器应用蒸汽灭菌，宜在原们清洗、灭菌。
9．应设计或选用轻便、灵巧的物料传送工具（如传送带、小车等）；
不同洁净级别区域传递工具不得混用；
1万级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越其他较低级别区域。
10.设备的自动化或程控设备的性能及准确度应符合生产要求，并有安全报警装置。
11.不得选用可能释出纤维的药液过滤装置，否则须另加非纤维释出性过滤装置，禁止使用含石棉的过滤装置。
12.设备外表不得采用易脱落的涂层。
13.洁净室（欧）内使用或加工铁燃易爆介质的设备既满足洁净要求又要满足防火、防爆要求。
14.设备设计合理，驱动平稳，无明显震动；
洁净室（区）内的设备噪音应符合国家规定。
15.选用的生产和检验的仪器、仪表、量器、衡具等的适用范围和精密度符合生产的质量要求。
16.设备的设计或选用应能满足产品验证的有关要求，合理设置有关参数的测试点。
17.青毒素等强致敏性药物、某些甾体药物、高活性、有毒害药物的生产设备必须专用。
二、设备的安装
1．设备布合理，其安装不得影响产品的质量；
安装间距要便于生产操作、拆装、清洁和维修保养、并避免发生差错和交叉污染。
2．设备穿越不同洁净室（区）时，除考虑；
固定外，还应采用可靠的密封隔断装置，以防止污染。
3．洁净室（区）内的设备，除特殊要求外，一般不宜设地脚螺栓。
4．对产生噪声、振动的设备，应分别采用消声、隔振装置，改善操作环境。
5．设备保温层表面必须平整、光洁，不得有颗粒性物质胶落。
表面不得用石棉水泥抹面，宜采用金属外壳保护。
三、管道安装
1．管道材料应根据所输送物料的理化性质和使用工况选用。
采用的材料应保证满足工艺要求，使用可靠，不吸附和污染介质，施工和维护方便。
2．引入洁净室（区）的明管材料应采用不锈钢。
3．输送纯化水、注射用水、无菌介质和成品和管道的材料宜采用低碳优质不锈钢或其他不污染物料的材料。
4．工艺管道上的阀门、管件的材料应与所在管道的材料相适应。
5．洁净室（区）内采用的阀门、管件除满足工艺要求外，应采用拆卸、清洗、检修均方便的结构型式。
6．管道与阀门连接宜采用法兰、螺纹或其他密封性能优良的连接件。
凡接触物料的法兰和螺纹的密封应采用聚四氟乙烯。
无菌药品生产中，药液的输送管咱的安装尽量减少连接处，密封垫宜采用硅橡胶等材料。
7．穿越洁净室（区）墙、楼板、顶棚的管道应有可靠的密封措施。
8．洁净室（区）内各种管道，在设计和安装时庆考虑使用中避免出现不易清洗的部位。
9．引入洁净室（区）的支管宜暗敷。
10.管道保温层表面必须平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落，并宜用金属外壳保护。
22.洁净室（区）内的冷保温管道的保温层外壁温度不得低于环境的露点温度。
23.洁净室（区）内的各类固寂静管道均标明管内物料名称、流向。
24.洁净室（区）内的配电设备的管线应暗敷，进入室内的管线口应严格密封，电源插座宜采用嵌入式。
第五节空气净化系统
一、生产区域环境参数
（一）一般规定
生产区域环境参数主要包括：
空气洁净度、温度和相对湿度、新鲜空气量、压差、照度、噪声级。
（1）为了保证医药产品生产质量，防止生产环境对产品的污染，生产区域必须具备GMP规定的和与其生产工艺相适应的环境参数。
（2）医药工业洁净室（区）应以空气洁净度（尘粒数和微生物数）为主要控制对象，同时还应相应控制其环境的温度、湿度、新鲜空气量、压差、照度、噪声等参数，其中验证内容至少包括温度、湿度、压差、悬浮粒子，微生物。
（3）环境空气中不应有不愉快气味以及有碍药品质量和人体健康的气体。
（4）生产区域环境参数应由管理生产工艺的技术人员，根据生产工艺的要求和保证产品质量的前提下提出，经与空气净化技术人员充分协调，和技术经济多方面比较论证后最后确定。
（二）环境参数
药品生产各工序生产区域的环境参数参见本章第二节中的规定。
二、净化空气调节系统及通风装置
1．对面积较大，空气洁净度较高，位置集中及消声、振动要求严格的洁净室采用集中式空调系统。
反之，可采用分散式净化空调系统。
2．下列情况的空气净化系统宜分开设置。
（1）单向流洁净室与非单向流洁净室；
（2）高效空气净化系统与中效空气净化系统；
（3）运行班次和使用时间不同的洁净室；
（4）特殊药物的空气净化系统应符合本节第六条要求。
3．下列情况的空气净化系统，如经处理仍不能避免交叉污染时，则不应利用回风。
（1）固体物料的粉碎、秤量、配料、混合、制粒、压片、包衣、灌装等工序；
（2）固体口服制剂的颗粒、成品干燥设备所使用的净化空气；
（3）用有机溶媒精制的原料药精制干燥工序。
（4）凡工艺生产中产生大量有害物质、挥发性气体的生产工序。
4．洁净室内产生粉尘和有毒有害气体的工艺设备，应设单独的局部除尘和排风装置。
5．局部除尘土和排风系统在下列情况下，应单独设置：
（1）非同一净化空气调节系统；
（2）排风介质混合后能产生加加剧腐蚀性、毒性、燃烧爆炸危险性；
（3）所排出的有害物毒性相差很大。
6．需要消毒灭菌的洁净室，应设排风设施。
7．洁净室排风系统应有防倒灌措施。
如在排风总管上设止回阀，中效以上空气过滤器或电动密闭阀，工与排风风机连锁。
8．含有易燃、易爆物质的排风系统应有防火、防爆措施。
9．换鞋室、存外衣室、盥洗室以及厕所、淋浴室应采取通风措施，其室内静压值应低于有洁净要求的生产区。
10.洁净区内的送风机、回风机及与洁净室风量平衡有关的排风机的启闭应联锁，系统的开启程序为先开送风机，再开回风机和排风机，关闭时侧其联欢锁程序相反。
11.非连续运行的洁净室可根据生产工艺要求设置什班风机，并保持室内空气洁净度和正压、防止室内结露。
12．事故排风装置的控制开关应与净化系统联锁，并分别设在洁净室和室外便于操作的地点，室内宜设报警装置。
三、空气净化处理
1．空气洁净度100000级及高于100000级的空气净化处理，应采用初效、中效、高效空气过滤器三级过滤，其中100000级空气净化处理，也可采用亚高效空气过滤代替高效空气过滤器。
洁净室300000级空气净化处理，宜采用初效，中效过滤器二级过滤，但需经计算确定。
2．净化空气调节系统除直流式系统和设置值班风机的系统外，应采取防止室外污染空气通过新风口渗入洁净室内的防倒灌措施。
3．空气过滤器的选用，布置方式，应符合下列要求：
（1）初效过滤器不应选用浸油式过滤器；
（2）中效空气过滤器且集中设置在净在空气调节系统的正压器；
（3）高效空气过滤器或亚高效空气器宜设置在净化空气调节系统终端；
（4）中效以上空气过滤器宜按额定风量选用。
送风机可按净化空气调节系统的总送风量和总阻力值进行选择，中效以上空气过滤器的阻力宜按初阻力的两倍计算。
净化空气调节系统如需电加热时，应选用管状电加热器，位置应布置在高效空气过滤器的上风侧，并应符防火安全措施。
四、气流组织和送风量
1．气流组织的选择应以有利于微粒排除；
气流方向尽可能与微粒沉降方向一致为原则，并应符合下列要求：
（1）洁净工作区的气流速度，应满足洁净度和人体健康要求，并应使洁净工作区气流单一。
（2）送风口应靠近洁净室内洁净度要求高的工序；
（3）回风口宜均匀布置在洁净室下部，易产生污染的工艺设备附近应有回风口；
（4）余压阀宜设在洁净室气流下风侧，不宜设在洁净工作面高度范围内。
2．非单向流洁净室内设置洁净工作台时，其位置应远离回风口。
3．洁净室内有局部排风装置时，其位置应设在工作区气流的下风侧。
4．洁净室的送风量，应取下列规定的最大值：
（1）为控制室内空气洁净度所需的送风量；
（2）根据热、湿负荷计算和稀释有害气体所需的送风量；
（3）按空气平衡所需要的送风量。
5．洁净室气流组织宜按下表选用。
气流组织
空气洁净度
气
流
组
织
型
式
气流类别
垂直单向流
水平单向流
非单向流
主要送风方式
1.顶送（高效过滤器占顶棚面积≥60%）
2.侧布高效过滤器，顶棚阻尼层送风
1.侧送（送风墙满布高效过滤器）
2.侧送（高效过滤器占送风墙面积≥40%）
1.顶送
2.上侧墙送风
主要回风方式
1.格棚地面回风
2.相对两侧墙下部均布回风口
1.回风墙满布回风口
2.回风墙局部布置回风口
1.双侧墙下部布置回风口
2.单侧墙下部布置回风口
1.双侧墙回风
2.单侧墙回风
1双侧墙回风
2单侧墙回风
五、风和管和附件
1．风管断面尺寸的确定，应考虑能对风管内壁进行清洁处理，并在适当位置密闭的清扫口。
2．净化空气调节系统的新风管、回风总管，
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