硼替佐米说明书 word讲解.docx

1、硼替佐米说明书 word讲解核准日期：2007年01月15日修改日期：2008年03月26日 2008年04月17日2009年01月09日2009年09月21日2010年04月01日名称通用名称：注射用硼替佐米商品名称：万珂英文名称：Bortezomib for Injection汉语拼音：Zhusheyong Pengtizuom成分活性成分：硼替佐米化学名称：(1R)-3-甲基-1-(2S)-1-氧-3-苯基-2-(吡嗪羧基)氨基丙基氨基丁基硼酸化学结构式：分子式：C19H25BN4O4分子量：384.24辅料：甘露醇、氮气性状本品为白色或类白色块状物或粉末。适应症 多发性骨髓瘤本品可联合

2、美法仑和泼尼松（MP方案）用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓移植的多发性骨髓瘤患者的治疗；或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗。 套细胞淋巴瘤本品可用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗，此患者在使用本品前至少接受过一种治疗。用于该适应症的安全有效性数据来自国外一项针对先前治疗后复发的套细胞淋巴瘤的单臂II期临床研究（见临床试验），尚缺乏针对中国人群的临床研究数据。规格（1）1.0mg（2）3.5mg用法用量 未经治疗的多发性骨髓瘤患者本品在联合口服美法仑和口服泼尼松进行治疗时，于35秒内经静脉推注。每个疗程6周（如表1所示），共9个疗程。在第1-4疗程

3、内，每周给予本品2次（第1、4、8、11、22、25、29和32天）。在第5-9疗程内，每周给予本品1次（第1、8、22和29天）。两次给药至少间隔72小时。表1未经治疗的多发性骨髓瘤患者给药方案每周给予本品2次（第14个疗程）周123456本品（1.3mg/m2）第1天第4天第8天第11天休息期第22天第25天第29天第32天休息期美法仑（9mg/m2）泼尼松（60mg/m2）第1天第2天第3天第4天休息期休息期没周给予本品一次（第59个疗程）周123456本品（1.3mg/m2）第1天第8天休息期第22天第29天休息期美法仑（9mg/m2）泼尼松（60mg/m2）第1天第2天第3天第4天休

4、息期休息期本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整本品与美法仑、泼尼松联合治疗的任一疗程开始之前，患者应符合以下条件： 血小板计数应70109/L ，ANC应1.0109/L 非血液学毒性应降至1级或基线水平表2：本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整毒性剂量调整或延迟给药疗程内的血液学毒性：如果在前一个疗程内观察到持续的4级中性粒细胞减少或血小板减少，或血小板减少伴出血考虑在后一个疗程减少美法仑剂量的25%如果给予本品当日（除第1天外）的血小板计数30109/L或ANC0.75109/L应停用本品。如果由于毒性而在连续几个疗程内用了本品 本品的剂量应降低一个剂量水平停（从1.3mg/m2降至1

5、mg/m2，或者从1mg/m2降至0.7mg/m2）3级及以上的非血液学毒性停用本品直至毒性症状减轻至1级或基线水平。然后，以降低一个剂量水平（从1.3mg/m2降至1mg/m2，或从1mg/m2降至0.7mg/m2）重新开始本品治疗。对于与本品相关的神经痛和/或周围神经病，可根据表3所示维持或调整本品的剂量。美法仑和泼尼松的有关信息请参见其说明书。 复发的多发性骨髓瘤患者成人单药治疗推荐剂量本品的推荐剂量为单次注射1.3 mg/m2，每周注射2次，连续注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停药10天（即从第12至第21天）。3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。对于超过8个疗程的维持

6、治疗，可按标准方案给药，也可以按每周1次、连续给药4周的维持方案（第1、8、15和22天），随后是13天的休息期（第23至35天）剂量调整以及重新开始治疗当发生3级非血液学的或任何4级血液学的毒性（不包括下面讨论的神经病变）时，应暂停本品治疗。一旦毒性症状得到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少25%（例如：1.3mg/m2降低到1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到0.7mg/m2）。如果患者发生与本品治疗有关的神经痛或周围感觉神经病变，应按下表推荐的调整剂量进行治疗。如果患者本身患有严重的神经病变，只有权衡利弊后方可使用本品。表3：当发生与本品治疗有关的神经痛或者周围感觉神经病变时推荐

7、的剂量调整周围神经变病症状和体征的严重程度用法用量调整1级(感觉异常或者反射丧失)，不伴有疼痛或者功能丧失不改变1级，伴有疼痛或者2级（功能障碍，但不影响日常生活）剂量降至1.0mg/2级，伴有疼痛或者3级（影响日常生活）暂停本品的治疗直至毒性症状缓解后恢复本品的的治疗，剂量降至0.7mg/，并且改为每周注射1次。4级（永久的感觉丧失，功能障碍）停止本品的治疗。NCI常见毒性标准给药方法本品须用生理盐水完全溶解后在35秒内通过中央静脉导管或外周静脉注射，随后使用注射用0.9%氯化钠溶液冲洗。不良反应复发/难治性多发性骨髓瘤患者的临床试验不良反应总结在三项临床研究中评价了本品在推荐剂量1.3 m

8、g/m2下的疗效和安全性，包括一项随机的地塞米松对照III期试验(M34101-039)， 治疗669例经1-3线治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤患者；一项单臂、开放性、多中心的II期试验，治疗202例曾接受过2线治疗且近期发现病情恶化的患者（M34100-025）；一项评价本品剂量-效应的II期临床试验，治疗病情恶化或复发或接受过本品1.0 mg/m2或1.3 mg/m2 一线治疗的复发性多发性骨髓瘤患者（M34100-024）。表4: 在II期和III期治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的临床试验中本品的不良反身体系统试验编号039（N=331）024/025（N=228+）血液及淋巴系统血小板减

9、少115（35%）97（43%）贫血87（26%）74（32%）中性粒细胞减少62（19%）55（24%）淋巴细胞减少15（5%）11（5%）全血细胞减少2（1%）6（3%）发热性中性粒细胞减少1（1%）1（1%）心脏系统心律失常4（1%）2（1%）心动过速9（3%）17（7%）房颤6（2%）2（1%）心悸5（2%）4（2%）急性心力衰竭的发生和恶化，包含充血性心力衰竭7（2%）8（4%）肺水肿6（2%）3（1%）心源性休克*1（1%）-新出现的左心室射血分数下降1（1%）-心房扑动1（1%）-心动过缓3（1%）1（1%）耳和迷路听力减退1（1%）1（1%）眼部视力模糊9（3%）25（11%）

10、结膜感染和刺激感14（4%）7（3%）胃肠道便秘140（42%）97（43%）腹泻190（57%）116（51%）恶心190（57%）145（64%）呕吐117（35%）82（36%）胃肠道和腹部疼痛，口咽疼痛除外80（24%）48（21%）消化不良32（10%）30（13%）咽喉疼痛25（8%）19（8%）胃食管返流10（3%）1（1%）嗳气2（1%）4（2%）腹胀14（4%）13（6%）口腔炎和口腔溃疡24（7%）10（4%）吞咽困难4（1%）5（2%）胃肠道出血（上下消化道）*7（2%）3（1%）直肠出血（包括出血性腹泻）7（2%）3（1%）舌部溃疡2（1%）1（1%）干呕3（1%）2（

11、1%）上消化道出血1（1%）-咳血1（1%）-口腔粘膜淤血3（1%）-麻痹性肠梗阻1（1%）2（1%）全身及用药部位虚弱状态201（61%）149（65%）-虚弱40 (12%)44（19%）-乏力140 (42%)118（52%）-嗜睡12 (4%)9（4%）-不适13 (4%)22 10%)发热116 (35%)82 (36%)僵直37 (11%)27 (12%)下肢浮肿35 (11%)27 (12%)神经痛21 (6%)5 (2%)胸痛26 (8%)16 (7%)注射部位疼痛和刺激1 (1%)1 (1%)注射部位静脉炎1 (1%)1 (1%)肝胆管高胆红素血症1 (1%)-肝功能检验异常

12、3 (1%)2 (1%)肝炎2 (1%) 在M34101- 040试验中-免疫系统药物过敏1 (1%)1 (1%传染和感染上呼吸道感染26 (8%)41 (18%)鼻咽炎45 (14%)17 (7%)下呼吸道和肺部感染48 (15%)29 (13%)肺炎*21 (6%)23 (10%)带状疱疹（包括多皮区的或弥散性的）42 (13%)26 (11%)单纯性疱疹25 (8%)13 (6%)支气管炎26 (8%)6 (3%)带状疱疹后神经痛4 (1%)1 (1%)鼻窦炎14 (4%)15 (7%)咽炎6 (2%)2 (1%)口腔念珠菌病6 (2%)3 (1%)尿道感染13 (4%)14 (6%)插

13、管相关感染10 (3%)6 (3%)败血症和菌血症*9 (3%)9 (4%)胃肠炎7 (2%)-损伤、中毒和并发症插管相关并发症7 (2%)8（4%）检查ALT升高3 (1%)10 (4%)AST升高5 (2%)12 (5%)碱性磷酸酶升高6 (2%)8 (4%)GGT 升高1 (1%)4 (2%)代谢及营养食欲减退和厌食112 (34%)99 (43%)脱水24 (7%)42 (18%)高血糖5 (2%)16 (7%)低血糖7 (2%)4 (2%)低钠血症8 (2%)18 (8%)肌肉骨骼和结缔组织肢体痛50 (15%)59 (26%)肌痛39 (12%)32 (14%)关节痛45 (14%

14、)60 (26%)良性、恶性和未明确的肿物(包括囊肿和息肉)肿瘤溶解综合征2 (1%) - 在M34101 -040试验中-神经系统周围神经病变120 (36%)84 (37%)感觉异常和感觉障碍91 (27%)53 (23%)头晕，不包括眩晕45 (14%)48 (21%)头痛85 (26%)63 (28%)味觉障碍17 (5%)29 (13%)多发性神经病变9 (3%)1 (1%)晕厥8 (2%)17 (7%)惊厥4 (1%)-意识丧失2 (1%)-味觉丧失2 (1%)-精神病性障碍焦虑31 (9%)32 (14%)肾脏和泌尿系统肾损伤和衰竭21 (6%)21 (9%)排尿困难2 (1%)

15、3 (1%)血尿5 (2%)4 (2%)呼吸系统、胸、膈鼻出血21 (6%)23 (10%)咳嗽70 (21%)39 (17%)呼吸困难65 (20%)50 (22%)运动性呼吸困难21 (6%)18 (8%)胸腔积液4 (1%)9 (4%)流涕4 (1%)14 (6%)咳血3 (1%)2 (1%)皮肤及皮下组织皮疹（瘙痒，红斑性和有白细胞破裂性脉管炎表现）61 (18%)47 (21%)荨麻疹7 (2%)5 (2%)血管低血压20 (6%)27 (12%)体位性/直立性低血压14 (4%)8 (4%)瘀斑6 (2%)7 (3%)脑出血*1 (1%)-注：+ 所有228名患者接受本品的剂量为1

16、.3 mg/m2*包括死亡在内 一项本品以1.3 mg/m2推荐剂量治疗多发性骨髓瘤的研究，患者曾接受过至少4种疗法或在方案M34101-039中接受高剂量地塞米松后病情恶化包括MedDRA HLT字典中所有“周围神经病变 NEC”的术语 未经治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验不良反应总结下表列出了在一项前瞻性III期研究中，未经治疗的340例多发性骨髓瘤患者，本品（1.3 mg/m2）合用MP联合疗法【美法仑（9mg/m2）和泼尼松（60mg/m2）】的安全性数据。表5: 在本品合用MP联合疗法的试验中，10%的患者报告的治疗中出现的与药物相关的不良事件本品合用MP组（n=340）MP组（n=

17、337）MedDRA系统器官分类总计毒性等级n（%）总计毒性等级n（%）不良反应名称n(% )34n (%)34血液及淋巴系统血小板减少164 (48)60(18)57(17)140 (42)48(14)39(12)中性粒细胞减少160(47)101(30)33(10)143 (42)77(23)42(12)贫血109(32)41(12)4(1)156 (46)61(18)18(5)白细胞减少108 (32)64(19)8(2)93(28)53(16)11(3)淋巴细胞减少78(23)46(14)17(5)51(15)26(8)7(2)消化系统恶心134 (39)10(3)070(21)1(1

18、)0腹泻119(35)19(6)2(1)20(6)1(1)0呕吐87(26)13(4)041(12)2(1)0便秘77(23)2(1)014(4)00上腹痛34(10)1 (1)020(6)00神经系统周围神经病变156(46)42(12)2(1)4(1)00神经痛117(34)27(8)2(1)1(1)00感觉异常42(12)6(2)04(1)00全身和用药部位疲乏85(25)19(6)2(1)48(14)4(1)0虚弱54(16)18(5)023(7)3(1)0发热53(16)4(1)019(6)1(1)1(1)感染带状疱疹39(11)11(3)09(3)4(1)0代谢和营养食欲减退64(

19、19)6(2)019(6)00皮肤及皮下组织皮疹38(11)2(1)07(2)00精神病性障碍失眠35(10)(1)021(6)00带状疱疹的复发 医生应考虑对使用本品的患者给予抗病毒预防性治疗。在参加III期研究的未经治疗的多发性骨髓瘤患者中，与MP治疗组相比，带状疱疹的复发在本品合用MP组的患者中更常见（分别为4%和14%）。在本品合用MP治疗组中，26%的患者接受了抗病毒预防，带状疱疹在未接受预防性用药的患者中发生率为17，而在接受预防性治疗的患者中为3。 中国患者的不良反应此项未经治疗的多发性骨髓瘤研究的入选41例中国患者，其中20例被随机分入本品联合MP治疗组，21例被随机分入MP治

20、疗组。表6列出了中国患者在治疗中出现的药物相关不良事件。表6：中国患者在治疗中出现的与药物相关的不良事件MP组本品合用MP组MedDRA系统器官分类中国患者n=21总体n=337中国患者n=20总体n=340治疗时出现不良事件的受试者总数n(%)21（100）326（97）20（100）338（99）血液及淋巴系统18（86）259（77）20（100）279（82）心脏3（14）48（14）3（15）59（17）先天性、家族性及遗传性疾病0001（1）耳和前庭器官018（5）038（11）内分泌系统02（1）1（5）10（3）眼部028（8）1（5）73（21）胃肠道9（43）185（55）

21、18（90）262（77）全身和用药部位8（38）199（59）16（80）239（70）肝胆管2（10）27（8）5（25）31（9）免疫系统1（5）6（2）05（1）传染和感染10（48）182（54）13（65）234（69）损伤、中毒和并发症040（12）040（12）临床检查2（10）21（6）1（5）32（9）代谢和营养6（29）124（37）10（50）159（47）肌肉骨骼和结缔组织5（24）151（45）7（35）172（51）良性、恶性和未明确的肿瘤(包括囊肿和息肉)04（1）07（2）神经系统4（19）122（36）13（65）253（74）精神病性障碍4（19）76（2

22、3）0112（33）肾脏和泌尿系统4（19）62（18）2（10）54（16）生殖系统和乳腺1（5）15（4）1（5）21（6）呼吸系统、胸、膈5（24）123（36）8（40）133（39）皮肤及皮下组织1（5）80（24）8（40）140（41）外科手术及医学治疗03（1）07（2）血管1（5）69（20）6（30）112（33） 套细胞淋巴瘤患者的临床试验不良反应总结在一项II期临床研究中评价了155例套细胞淋巴瘤患者接受本品的推荐剂量1.3 mg/m2的安全性。本品在套细胞淋巴瘤患者中的总体安全性与在多发性骨髓瘤患者中观察到的相似。在上述两类患者群中明显的区别为：虽然套细胞淋巴瘤患者出

23、现外周神经病变、皮疹和瘙痒的报告率高于多发性骨髓瘤患者，但多发性骨髓瘤患者出现血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、呕吐和发热报告率高于套细胞淋巴瘤患者 上市后经验依据全球上市后本品的用药经验，自发报告的不良反应列于表7中。不良反应根据发生频率分为：很常见（1/10）；常见（1/100，且1/10）；少见(1/1000，且1/100)；罕见(1/10000，且1/1000)；极罕见(1/10000，包括个别病例)。如下自发报告的不良反应数据并不能精确评价在临床试验和流行病学研究中得出的发生率。并不代表临床试验或流行病学研究中所示的真实发生率。表7 上市后不良反应报告血液及淋巴系统 罕见 弥漫

24、性血管内凝血心脏疾病 罕见 完全房室传导阻滞、急性心包填塞耳和前庭器官 罕见 双侧耳聋眼部 罕见 眼部疱疹胃肠道系统罕见 缺血性结肠炎、急性胰腺炎感染 罕见 疱疹型脑膜炎、感染性休克免疫系统 罕见 血管性水肿神经系统 罕见 脑病、自主神经病、可逆性后脑白质脑病综合征呼吸系统，胸，膈 罕见急性弥漫性浸润性肺部疾病肺动脉高血压症 皮肤及皮下组织极罕见重症多形红斑（Stevens-Johnson Syndrome）和中毒性表皮坏死松解症罕见急性发热性嗜中性皮肤病（Sweets Syndrome）禁忌对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。注意事项应在有抗肿瘤药物使用经验的医生监督下使用，且应在使用本

25、品的过程中频繁地监测全血细胞计数（CBC）。本品为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。总体上，本品单药治疗的安全性特点与联合美法仑和泼尼松的治疗方案观察到的相似。 周围神经病变使用本品治疗可能会导致周围神经病变，主要影响感觉神经，但是也有伴或不伴周围感觉神经病变的严重运动神经病变的报道。以前就存在周围神经病变症状（脚或手有麻木、疼痛或灼烧感）或周围神经病变体征的患者在使用本品治疗期间神经病变的症状(包括3级)可能加重。建议监测此类患者神经病变的症状，如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感或神经痛。如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重，本品的剂量和治疗方案则需要进行调整

26、。在一项单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中随着剂量的调整，有51%的2级及2级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失。在一项多发性骨髓瘤的II期试验中，因2级神经病变而退出或有3级及3级以上周围神经病变的患者中有73%报告周围神经病变改善或消失。在套细胞淋巴瘤中尚未对周围神经病变的长期转归进行过研究。 低血压在单药治疗多发性骨髓瘤的II期和III期试验中，低血压（直立性或体位性及未特殊说明的低血压）的发生率为11%至12。此现象在整个治疗过程中均能观察到。如果已知患者有晕厥的病史、服用能导致低血压的药物或者脱水，建议慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。 心脏疾病有发生急性充血性心衰或恶化，并且/或者发生左心室射血分数降低的报告，其中包括无左心室射血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行密切监测。一项单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中，硼替佐米组突发心脏疾病的发生率为15%，地塞米松组为13%。两组心力衰竭（急性肺水肿、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水肿）的发生率相似，分别为5%和4%。有发生QT间期延长的个别案例