硼替佐米说明书 word讲解.docx
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硼替佐米说明书word讲解
核准日期：
2007年01月15日
修改日期：
2008年03月26日
2008年04月17日
2009年01月09日
2009年09月21日
2010年04月01日
名称
通用名称：
注射用硼替佐米
商品名称：
万珂®
英文名称：
BortezomibforInjection
汉语拼音：
ZhusheyongPengtizuom
成分
活性成分：
硼替佐米
化学名称：
[（1R）-3-甲基-1-[[（2S）-1-氧-3-苯基-2-[（吡嗪羧基）氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸
化学结构式：
分子式：
C19H25BN4O4
分子量：
384.24
辅料：
甘露醇、氮气
性状
本品为白色或类白色块状物或粉末。
适应症
●多发性骨髓瘤
本品可联合美法仑和泼尼松（MP方案）用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓移植的多发性骨髓瘤患者的治疗；或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗。
●套细胞淋巴瘤
本品可用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗，此患者在使用本品前至少接受过一种治疗。
用于该适应症的安全有效性数据来自国外一项针对先前治疗后复发的套细胞淋巴瘤的单臂II期临床研究（见[临床试验]），尚缺乏针对中国人群的临床研究数据。
规格
（1）1.0mg
（2）3.5mg
用法用量
●未经治疗的多发性骨髓瘤患者
本品在联合口服美法仑和口服泼尼松进行治疗时，于3〜5秒内经静脉推注。
每个疗程6周（如表1所示），共9个疗程。
在第1-4疗程内，每周给予本品2次（第1、4、8、11、22、25、29和32天）。
在第5-9疗程内，每周给予本品1次（第1、8、22和29天）。
两次给药至少间隔72小时。
表1未经治疗的多发性骨髓瘤患者给药方案
每周给予本品2次（第1~4个疗程）
周
1
2
3
4
5
6
本品
（1.3mg/m2）
第1天
——
——
第4天
第8天
第11天
休息期
第22天
第25天
第29天
第32天
休息期
美法仑
（9mg/m2）
泼尼松
（60mg/m2）
第1天
第2天
第3天
第4天
——
——
休息期
——
——
——
——
休息期
没周给予本品一次（第5~9个疗程）
周
1
2
3
4
5
6
本品
（1.3mg/m2）
第1天
——
——
第8天
休息期
第22天
第29天
休息期
美法仑
（9mg/m2）
泼尼松
（60mg/m2）
第1天
第2天
第3天
第4天
——
——
休息期
——
——
——
——
休息期
本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整
本品与美法仑、泼尼松联合治疗的任一疗程开始之前，患者应符合以下条件：
▪血小板计数应≥70×109/L，ANC应≥1.0×109/L
▪非血液学毒性应降至1级或基线水平
表2：
本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整
毒性
剂量调整或延迟给药
疗程内的血液学毒性：
如果在前一个疗程内观察到持续的4级中性粒细胞减少或血小板减少，或血小板减少伴出血
考虑在后一个疗程减少美法仑剂量的25%
如果给予本品当日（除第1天外）的血小板计数≤30×109/L或ANC≤0.75×109/L
应停用本品。
如果由于毒性而在连续几个疗程内用了本品
本品的剂量应降低一个剂量水平停（从1.3mg/m2降至1mg/m2，或者从1mg/m2降至0.7mg/m2）
3级及以上的非血液学毒性
停用本品直至毒性症状减轻至1级或基线水平。
然后，以降低一个剂量水平（从1.3mg/m2降至1mg/m2，或从1mg/m2降至0.7mg/m2）重新开始本品治疗。
对于与本品相关的神经痛和/或周围神经病，可根据表3所示维持或调整本品的剂量。
美法仑和泼尼松的有关信息请参见其说明书。
●复发的多发性骨髓瘤患者
成人
单药治疗推荐剂量
本品的推荐剂量为单次注射1.3mg/m2，每周注射2次，连续注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停药10天（即从第12至第21天）。
3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。
对于超过8个疗程的维持治疗，可按标准方案给药，也可以按每周1次、连续给药4周的维持方案（第1、8、15和22天），随后是13天的休息期（第23至35天）
剂量调整以及重新开始治疗
当发生3级非血液学的或任何4级血液学的毒性（不包括下面讨论的神经病变）时，应暂停本品治疗。
一旦毒性症状得到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少25%（例如：
1.3mg/m2降低到1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到0.7mg/m2）。
如果患者发生与本品治疗有关的神经痛或周围感觉神经病变，应按下表推荐的调整剂量进行治疗。
如果患者本身患有严重的神经病变，只有权衡利弊后方可使用本品。
表3：
当发生与本品治疗有关的神经痛或者周围感觉神经病变时推荐的剂量调整
周围神经变病症状和体征的严重程度
用法用量调整
1级（感觉异常或者反射丧失），不伴有疼痛或者功能丧失
不改变
1级，伴有疼痛或者2级（功能障碍，但不影响日常生活）
剂量降至1.0mg/㎡
2级，伴有疼痛或者3级（影响日常生活）
暂停本品的治疗直至毒性症状缓解后恢复本品的的治疗，剂量降至0.7mg/㎡，并且改为每周注射1次。
4级（永久的感觉丧失，功能障碍）
停止本品的治疗。
NCI常见毒性标准
给药方法
本品须用生理盐水完全溶解后在3〜5秒内通过中央静脉导管或外周静脉注射，随后使用注射用0.9%氯化钠溶液冲洗。
不良反应
●复发/难治性多发性骨髓瘤患者的临床试验不良反应总结
在三项临床研究中评价了本品在推荐剂量1.3mg/m2下的疗效和安全性，包括一项随机的地塞米松对照III期试验（M34101-039），治疗669例经1-3线治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤患者；一项单臂、开放性、多中心的II期试验，治疗202例曾接受过2线治疗且近期发现病情恶化的患者（M34100-025）；一项评价本品剂量-效应的II期临床试验，治疗病情恶化或复发或接受过本品1.0mg/m2或1.3mg/m2一线治疗的复发性多发性骨髓瘤患者（M34100-024）。
表4:
在II期和III期治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的临床试验中本品的不良反
身体系统
试验编号
039
（N=331）
024/025
（N=228+）
血液及淋巴系统
血小板减少
115（35%）
97（43%）
贫血
87（26%）
74（32%）
中性粒细胞减少
62（19%）
55（24%）
淋巴细胞减少
15（5%）
11（5%）
全血细胞减少
2（＜1%）
6（3%）
发热性中性粒细胞减少
1（＜1%）
1（＜1%）
心脏系统
心律失常
4（1%）
2（（＜1%）
心动过速
9（3%）
17（7%）
房颤
6（2%）
2（＜1%）
心悸
5（2%）
4（2%）
急性心力衰竭的发生和恶化，包含充血性心力衰竭
7（2%）
8（4%）
肺水肿
6（2%）
3（1%）
心源性休克*
1（＜1%）
-
新出现的左心室射血分数下降
1（＜1%）
-
心房扑动
1（＜1%）
-
心动过缓
3（＜1%）
1（＜1%）
耳和迷路
听力减退
1（＜1%）
1（＜1%）
眼部
视力模糊
9（3%）
25（11%）
结膜感染和刺激感
14（4%）
7（3%）
胃肠道
便秘
140（42%）
97（43%）
腹泻
190（57%）
116（51%）
恶心
190（57%）
145（64%）
呕吐
117（35%）
82（36%）
胃肠道和腹部疼痛，口咽疼痛除外
80（24%）
48（21%）
消化不良
32（10%）
30（13%）
咽喉疼痛
25（8%）
19（8%）
胃食管返流
10（3%）
1（＜1%）
嗳气
2（＜1%）
4（2%）
腹胀
14（4%）
13（6%）
口腔炎和口腔溃疡
24（7%）
10（4%）
吞咽困难
4（1%）
5（2%）
胃肠道出血（上下消化道）*
7（2%）
3（1%）
直肠出血（包括出血性腹泻）
7（2%）
3（1%）
舌部溃疡
2（＜1%）
1（＜1%）
干呕
3（＜1%）
2（＜1%）
上消化道出血
1（＜1%）
-
咳血
1（＜1%）
-
口腔粘膜淤血
3（＜1%）
-
麻痹性肠梗阻
1（＜1%）
2（＜1%）
全身及用药部位
虚弱状态
201（61%）
149（65%）
-虚弱
40（12%）
44（19%）
-乏力
140（42%）
118（52%）
-嗜睡
12（4%）
9（4%）
-不适
13（4%）
2210%）
发热
116（35%）
82（36%）
僵直
37（11%）
27（12%）
下肢浮肿
35（11%）
27（12%）
神经痛
21（6%）
5（2%）
胸痛
26（8%）
16（7%）
注射部位疼痛和刺激
1（<1%）
1（<1%）
注射部位静脉炎
1（<1%）
1（<1%）
肝胆管
高胆红素血症
1（<1%）
-
肝功能检验异常
3（<1%）
2（<1%）
肝炎
2（<1%）在M34101-040试验中‡
-
免疫系统
药物过敏
1（<1%）
1（<1%
传染和感染
上呼吸道感染
26（8%）
41（18%）
鼻咽炎
45（14%）
17（7%）
下呼吸道和肺部感染
48（15%）
29（13%）
肺炎*
21（6%）
23（10%）
带状疱疹（包括多皮区的或弥散性的）
42（13%）
26（11%）
单纯性疱疹
25（8%）
13（6%）
支气管炎
26（8%）
6（3%）
带状疱疹后神经痛
4（1%）
1（<1%）
鼻窦炎
14（4%）
15（7%）
咽炎
6（2%）
2（<1%）
口腔念珠菌病
6（2%）
3（1%）
尿道感染
13（4%）
14（6%）
插管相关感染
10（3%）
6（3%）
败血症和菌血症*
9（3%）
9（4%）
胃肠炎
7（2%）
-
损伤、中毒和并发症
插管相关并发症
7（2%）
8（4%）
检查
ALT升高
3（<1%）
10（4%）
AST升高
5（2%）
12（5%）
碱性磷酸酶升高
6（2%）
8（4%）
GGT升高
1（<1%）
4（2%）
代谢及营养
食欲减退和厌食
112（34%）
99（43%）
脱水
24（7%）
42（18%）
高血糖
5（2%）
16（7%）
低血糖
7（2%）
4（2%）
低钠血症
8（2%）
18（8%）
肌肉骨骼和结缔组织
肢体痛
50（15%）
59（26%）
肌痛
39（12%）
32（14%）
关节痛
45（14%）
60（26%）
良性、恶性和未明确的肿物（包括囊肿和息肉）
肿瘤溶解综合征
2（<1%）-在M34101-040试验中‡
-
神经系统
周围神经病变§
120（36%）
84（37%）
感觉异常和感觉障碍
91（27%）
53（23%）
头晕，不包括眩晕
45（14%）
48（21%）
头痛
85（26%）
63（28%）
味觉障碍
17（5%）
29（13%）
多发性神经病变
9（3%）
1（<1%）
晕厥
8（2%）
17（7%）
惊厥
4（1%）
-
意识丧失
2（<1%）
-
味觉丧失
2（<1%）
-
精神病性障碍
焦虑
31（9%）
32（14%）
肾脏和泌尿系统
肾损伤和衰竭
21（6%）
21（9%）
排尿困难
2（1%）
3（1%）
血尿
5（2%）
4（2%）
呼吸系统、胸、膈
鼻出血
21（6%）
23（10%）
咳嗽
70（21%）
39（17%）
呼吸困难
65（20%）
50（22%）
运动性呼吸困难
21（6%）
18（8%）
胸腔积液
4（1%）
9（4%）
流涕
4（1%）
14（6%））
咳血
3（<1%）
2（<1%）
皮肤及皮下组织
皮疹（瘙痒，红斑性和有白细胞破裂性脉管炎表现）
61（18%）
47（21%）
荨麻疹
7（2%）
5（2%）
血管
低血压
20（6%）
27（12%）
体位性/直立性低血压
14（4%）
8（4%）
瘀斑
6（2%）
7（3%）
脑出血*
1（<1%）
-
注：
+所有228名患者接受本品的剂量为1.3mg/m2
*包括死亡在内
‡一项本品以1.3mg/m2推荐剂量治疗多发性骨髓瘤的研究，患者曾接受过至少4种疗法或在方案M34101-039中接受高剂量地塞米松后病情恶化
§包括MedDRAHLT字典中所有“周围神经病变NEC”的术语
●未经治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验不良反应总结
下表列出了在一项前瞻性III期研究中，未经治疗的340例多发性骨髓瘤患者，本品（1.3mg/m2）合用MP联合疗法【美法仑（9mg/m2）和泼尼松（60mg/m2）】的安全性数据。
表5:
在本品合用MP联合疗法的试验中，≥10%的患者报告的治疗中出现的与药物相关的不良事件
本品合用MP组
（n=340）
MP组
（n=337）
MedDRA系统器官分类
总计
毒性等级
n（%）
总计
毒性等级
n（%）
不良反应名称
n（%）
3
≥4
n（%）
3
≥4
血液及淋巴系统
血小板减少
164（48）
60（18）
57（17）
140（42）
48（14）
39（12）
中性粒细胞减少
160（47）
101（30）
33（10）
143（42）
77（23）
42（12）
贫血
109（32）
41（12）
4
（1）
156（46）
61（18）
18（5）
白细胞减少
108（32）
64（19）
8
（2）
93（28）
53（16）
11（3）
淋巴细胞减少
78（23）
46（14）
17（5）
51（15）
26（8）
7
（2）
消化系统
恶心
134（39）
10（3）
0
70（21）
1（<1）
0
腹泻
119（35）
19（6）
2
（1）
20（6）
1（<1）
0
呕吐
87（26）
13（4）
0
41（12）
2
（1）
0
便秘
77（23）
2
（1）
0
14（4）
0
0
上腹痛
34（10）
1（<1）
0
20（6）
0
0
神经系统
周围神经病变
156（46）
42（12）
2
（1）
4
（1）
0
0
神经痛
117（34）
27（8）
2
（1）
1（<1）
0
0
感觉异常
42（12）
6
（2）
0
4
（1）
0
0
全身和用药部位
疲乏
85（25）
19（6）
2
（1）
48（14）
4
（1）
0
虚弱
54（16）
18（5）
0
23（7）
3
（1）
0
发热
53（16）
4
（1）
0
19（6）
1（<1）
1（<1）
感染
带状疱疹
39（11）
11（3）
0
9（3）
4
（1）
0
代谢和营养
食欲减退
64（19）
6
（2）
0
19（6）
0
0
皮肤及皮下组织
皮疹
38（11）
2
（1）
0
7
（2）
0
0
精神病性障碍
失眠
35（10）
（<1）
0
21（6）
0
0
带状疱疹的复发
医生应考虑对使用本品的患者给予抗病毒预防性治疗。
在参加III期研究的未经治疗的多发性骨髓瘤患者中，与MP治疗组相比，带状疱疹的复发在本品合用MP组的患者中更常见（分别为4%和14%）。
在本品合用MP治疗组中，26%的患者接受了抗病毒预防，带状疱疹在未接受预防性用药的患者中发生率为17％，而在接受预防性治疗的患者中为3％。
●中国患者的不良反应
此项未经治疗的多发性骨髓瘤研究的入选41例中国患者，其中20例被随机分入本品联合MP治疗组，21例被随机分入MP治疗组。
表6列出了中国患者在治疗中出现的药物相关不良事件。
表6：
中国患者在治疗中出现的与药物相关的不良事件
MP组
本品合用MP组
MedDRA系统器官分类
中国患者
n=21
总体
n=337
中国患者
n=20
总体
n=340
治疗时出现不良事件的受试者总数n（%）
21（100）
326（97）
20（100）
338（99）
血液及淋巴系统
18（86）
259（77）
20（100）
279（82）
心脏
3（14）
48（14）
3（15）
59（17）
先天性、家族性及遗传性疾病
0
0
0
1（<1）
耳和前庭器官
0
18（5）
0
38（11）
内分泌系统
0
2
（1）
1（5）
10（3）
眼部
0
28（8）
1（5）
73（21）
胃肠道
9（43）
185（55）
18（90）
262（77）
全身和用药部位
8（38）
199（59）
16（80）
239（70）
肝胆管
2（10）
27（8）
5（25）
31（9）
免疫系统
1（5）
6
（2）
0
5
（1）
传染和感染
10（48）
182（54）
13（65）
234（69）
损伤、中毒和并发症
0
40（12）
0
40（12）
临床检查
2（10）
21（6）
1（5）
32（9）
代谢和营养
6（29）
124（37）
10（50）
159（47）
肌肉骨骼和结缔组织
5（24）
151（45）
7（35）
172（51）
良性、恶性和未明确的肿瘤（包括囊肿和息肉）
0
4
（1）
0
7
（2）
神经系统
4（19）
122（36）
13（65）
253（74）
精神病性障碍
4（19）
76（23）
0
112（33）
肾脏和泌尿系统
4（19）
62（18）
2（10）
54（16）
生殖系统和乳腺
1（5）
15（4）
1（5）
21（6）
呼吸系统、胸、膈
5（24）
123（36）
8（40）
133（39）
皮肤及皮下组织
1（5）
80（24）
8（40）
140（41）
外科手术及医学治疗
0
3
（1）
0
7
（2）
血管
1（5）
69（20）
6（30）
112（33）
●套细胞淋巴瘤患者的临床试验不良反应总结
在一项II期临床研究中评价了155例套细胞淋巴瘤患者接受本品的推荐剂量1.3mg/m2的安全性。
本品在套细胞淋巴瘤患者中的总体安全性与在多发性骨髓瘤患者中观察到的相似。
在上述两类患者群中明显的区别为：
虽然套细胞淋巴瘤患者出现外周神经病变、皮疹和瘙痒的报告率高于多发性骨髓瘤患者，但多发性骨髓瘤患者出现血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、呕吐和发热报告率高于套细胞淋巴瘤患者
●上市后经验
依据全球上市后本品的用药经验，自发报告的不良反应列于表7中。
不良反应根据发生频率分为：
很常见（≥1/10）；常见（≥1/100，且<1/10）；少见（≥1/1000，且<1/100）；罕见（≥1/10000，且<1/1000）；极罕见（<1/10000，包括个别病例）。
如下自发报告的不良反应数据并不能精确评价在临床试验和流行病学研究中得出的发生率。
并不代表临床试验或流行病学研究中所示的真实发生率。
表7上市后不良反应报告
血液及淋巴系统
罕见
弥漫性血管内凝血
心脏疾病
罕见
完全房室传导阻滞、急性心包填塞
耳和前庭器官
罕见
双侧耳聋
眼部
罕见
眼部疱疹
胃肠道系统
罕见
缺血性结肠炎、急性胰腺炎
感染
罕见
疱疹型脑膜炎、感染性休克
免疫系统
罕见
血管性水肿
神经系统
罕见
脑病、自主神经病、可逆性后脑白质脑病综合征
呼吸系统，胸，膈
罕见
急性弥漫性浸润性肺部疾病
肺动脉高血压症
皮肤及皮下组织
极罕见
重症多形红斑（Stevens-JohnsonSyndrome）和中毒性表皮坏死松解症
罕见
急性发热性嗜中性皮肤病（Sweet’sSyndrome）
禁忌
对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。
注意事项
应在有抗肿瘤药物使用经验的医生监督下使用，且应在使用本品的过程中频繁地监测全血细胞计数（CBC）。
本品为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。
总体上，本品单药治疗的安全性特点与联合美法仑和泼尼松的治疗方案观察到的相似。
●周围神经病变
使用本品治疗可能会导致周围神经病变，主要影响感觉神经，但是也有伴或不伴周围感觉神经病变的严重运动神经病变的报道。
以前就存在周围神经病变症状（脚或手有麻木、疼痛或灼烧感）或周围神经病变体征的患者在使用本品治疗期间神经病变的症状（包括≥3级）可能加重。
建议监测此类患者神经病变的症状，如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感或神经痛。
如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重，本品的剂量和治疗方案则需要进行调整。
在一项单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中随着剂量的调整，有51%的2级及2级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失。
在一项多发性骨髓瘤的II期试验中，因2级神经病变而退出或有3级及3级以上周围神经病变的患者中有73%报告周围神经病变改善或消失。
在套细胞淋巴瘤中尚未对周围神经病变的长期转归进行过研究。
●低血压
在单药治疗多发性骨髓瘤的II期和III期试验中，低血压（直立性或体位性及未特殊说明的低血压）的发生率为11%至12％。
此现象在整个治疗过程中均能观察到。
如果已知患者有晕厥的病史、服用能导致低血压的药物或者脱水，建议慎用本品。
可以通过调整抗高血压药物、补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。
●心脏疾病
有发生急性充血性心衰或恶化，并且/或者发生左心室射血分数降低的报告，其中包括无左心室射血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。
应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行密切监测。
一项单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中，硼替佐米组突发心脏疾病的发生率为15%，地塞米松组为13%。
两组心力衰竭（急性肺水肿、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水肿）的发生率相似，分别为5%和4%。
有发生QT间期延长的个别案例
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