抗慢性心功能不全药.docx

1、抗慢性心功能不全药 商洛职业技术学院教案课程名称药理学专业班级08级三年临床、药学授课教师王生杰授课类型讲授学 时3 章节题目 第二十二章 治疗充血性心力衰竭的药物目的与要求 1.掌握强心苷的作用、临床应用、不良反应及防治。 2.理解其他正性肌力药及减轻心脏负荷药的作用特点及临床应用。重点与难点1.重点：强心苷的药理作用、不良反应及中毒救治。2.难点：（1）强心苷治疗作用机制与中毒机制（2）强心苷对心脏的正性肌力作用 方法与手段 讲授，CAI使用教材及参考书 王开贞、于肯明：药理学，人民卫生出版社，2009.7.六版。 王迎新、于天贵：药理学，人民卫生出版社，2003.2.一版。 教 学 内

2、容辅助手段 时间分配 第二十二章 治疗充血性心力衰竭的药物 多种心血管病心室重构心收缩力、心舒张功能心泵血功能AS缺血、VS淤血充血性心力衰竭（CHF）。 第一节 CHF的病理生理及抗心衰药分类一、CHF的病理生理（一）心功能的改变 1.心收缩性能下降：心室最大上升速度，心肌纤维最大收缩速度。 2.心率：早期心率代偿性加快，使心搏出量；后期失代偿，心率，心输出量。 3.心衰时，左室舒张末压，心前负荷；外周阻力，心后负荷。 （二）结构改变心衰早期： AngII，刺激心肌细胞及胞外基质合成，心肌重构肥厚。心衰后期：恶性发展 细胞肥大、凋亡。 （三）神经内分泌的改变 1.交感神经激活：心衰时，窦弓反

3、射及心内压力感受器敏感性，使交感神经长期处于激活状态，NA。2.RAAS激活: 中、重度心衰，肾素活性,使AngII,收缩血管，外周阻力,并刺激心室肥厚。3精氨酸加压素,作用受体,经过PLC通路，胞内Ca+,收缩血管。4内皮细胞分泌内皮素: 参与心室肥厚的重构。 5肿瘤坏死因子（TNF-a）:有负性肌力作用，使心功能。 6内皮松弛因子（NO）: 能舒张血管，抑制心肌，逆转心血管重构。 7PGI2 : 舒张血管，舒张肾血管,排钠利尿；舒张外周血管,改善心功。 二、抗心衰药分类 1.正性肌力作用药物: 强心苷类； 非强心苷类。 2.减轻心脏负荷药物: 利尿药；血管扩张药（V扩张药:硝酸甘油；A扩张

4、药：肼屈嗪、氨氯地平；V、A扩张药：硝普钠、a受体阻断药）。 3.ACEI和AT1 受体阻断：ACEI，卡托普利等 AT1受体阻断药，氯沙坦 4.1-阻断药： 普萘洛尔、美托洛尔等 5.钙拮抗药： 维拉帕咪、氨氯地平 第二节 正性肌力作用药物一、强心苷类：是一类选择性作用于心肌，加强心肌收缩力的苷类药物。 常用药物有：洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷丙、毒毛旋花苷K等。【来源】洋地黄、铃兰、黄花夹竹桃等 【结构】 强心苷：（1）糖部分：无活性。使苷水溶性，作用时间，C通透性。 （2）苷元部分：甾核 + 不饱和内酯环。活性弱、短。 脂溶性：甾核上-OH数目多,极性强，脂溶性低；-OH数目少,脂溶性高。

5、【分类】 慢效：洋地黄毒苷 1-OH 口服 吸收率90-100% 结合率97% 2h起效 t1/2 5-7d 中效：地高辛 2-OH 口服 吸收率个体差异大 1-2h起效 t1/2 33-36h 快效：毛花苷丙 3-OH 静脉 口服吸收率5% 结合率5% 30min起效 t1/2 30h【药理作用】(一)正性肌力作用: 有三个显著特点: 1.缩短收缩期, 延长舒张期: 强心苷使心肌收缩敏捷有力，最大收缩速率,使收缩期缩短、舒张期延长: 静脉回流；心脏供能；心室充盈心输出量。改善心功能，减轻CHF症状。 2.增加衰竭心脏输出量: 心收缩力每搏量交感,迷走外周血管扩张 心输出量。改善心衰时全身缺血

6、缺氧症状。 3.降低衰竭心肌耗氧量: 心肌耗氧量取决于心收缩力、心率、心室容积。 强心苷心肌收缩力 每搏量迷走心率 心肌耗氧量 心室容积心肌耗氧量 心缩力,耗氧量不增加,反而减少,是强心苷与肾上腺素的主要区别。 以上三个特点,是强心苷治疗心衰的药理学基础。 (二)负性频率作用 心衰输出量窦弓反射心率。 强心苷输出量窦弓反射迷走神经心率。 心率，舒张期延长：静脉回流；心脏供能；心室充盈；心输出量；减轻心悸症状。因而，改善心功能衰竭症状。 (三)对心肌电生理特性及心电图的影响 1.自律性: (1)窦房结自律性：反射性兴奋迷走，K+外流,膜电位，远离阈电位。 (2)蒲氏f自律性：抑制Na+-K+-A

7、TP酶，跨膜K+浓度差,接近阈电位。 2. ERP:(1)蒲氏纤维ERP： 易引起心律失常。 (2)心房肌、心室肌ERP：心房肌ERP（治疗房扑）。 (3)房室结ERP:治疗房颤。 3.传导性: (1)治疗量: 反射性迷走神经抑制Ca+2 内流抑制房室传导； (2)中毒量: 抑制Na+-K+-ATP酶 C内失K+ 膜电位房室传导阻滞。4.心电图： T波降低，甚至倒置； S-T段降低，呈鱼钩状； P-R延长（抑制房室传导房室传导阻滞）； P-P延长（心率心动过缓）； Q-T间期缩短（复极加快，心室收缩加快）。 P-R延长、P-P延长是强心苷中毒的表现。 (四)利尿作用: 1.强心苷心缩力输出量肾

8、血流量肾小球虑过率利尿。2.强心苷抑制肾小管水重吸收利尿。 （五）神经内分泌 治疗量：兴奋迷走神经，Ach； 抑制交感神经，NA； RAAS；心钠素。【强心机制】1.治疗量: 强心苷 轻度抑制Na+-K+-ATP酶 Na+-K+交换、Na+-Ca+交换胞内Ca+并促进肌浆网Ca+释放 兴奋收缩偶联心肌收缩力。 2.中毒量：显著抑制Na+-K+-ATP酶 胞内缺K+膜电位心律失常。【临床应用】 1.慢性心功能不全:治疗CHF能改善症状，仍为部分CHF的首选药。久用致钙超载，缺乏正性松弛作用，长效差，不延长生存时间，使用受限。伴心房纤颤的CHF,疗效最好；高血压、心瓣膜病CHF,疗效良好；贫血、甲

9、亢、VB1缺乏CHF,疗效差；缩窄性心包炎、主动脉瓣狭窄、二尖瓣狭窄的CHF,无效。 2.某些心律失常:(1)心房纤颤：房率400-600/分心室率 严重循环障碍。强心苷延长房室结ERP,抑制房室传导心室率保护心室。 治疗房颤首选药。但不能恢复窦性节律。(2)心房扑动：房率200-300次/分更易进入心室心室率。强心苷 缩短心房ERP使房扑变为房颤，并抑制房室传导心室率保护心室。 强心苷治疗房扑,停药后,可使部分患者转变为窦性节律。(3)阵发性室上性心动过速 强心苷反射性兴奋迷走神经抑制传导终止发作（少用）。室性心动过速禁用。 【不良反应】发生率20% 。 强心苷安全范围窄，毒性大；合用排钾利

10、尿药,易致低血钾。1.胃肠反应：厌食、恶心、呕吐（催吐化学感受区）、腹泻等。2.神经及视力症状：眩晕、头痛、谵妄、意识障碍；视力模糊、色视。3.心脏毒性： 严重抑制Na+-K+-ATP酶细胞内失钾膜电位自律性心律失常。 （1）过速型心律失常：早搏、二联律、各种心动过速、室颤等。 室性早搏出现最早；室性心动过速最严重。（2）过缓型心律失常：房室传导阻滞； 窦性心动过缓: 60次/分。【中毒的防治】有中毒先兆，及时停药。 1.预防强心苷中毒的措施: (1)避免诱发中毒的各种因素: 低血钾、低血镁、高血钙等。 (2)警惕中毒的先兆: 频繁的室性早搏; 窦性心动过缓: 60次以下/分; 色视。 2.强

11、心苷中毒的治疗: （1）过速型心律失常:停用强心苷及排钾利尿药；补钾（口服、静脉滴注，阻止强心苷与Na+-K+-ATP酶结合）；选用抗心律失常药: 首选苯妥英钠,其与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶；严重心动过速、室颤， 选用利多卡因。危及生命的重度中毒: 静注地高辛抗体Fab片段, 结合、中和地高辛，使其与酶脱离。20分钟见效，80mg地高辛抗体Fab片段拮抗1mg地高辛。 (2) 过缓型心律失常: 选用阿托品治疗。 【给药方法】 1传统法: 先给全效量后维持量。 全效量: 短时间内给足剂量的强心苷,以获得最大疗效的剂量。 （1）缓给法： 给药3-4天达全效量； 口服地高辛0.5mg, 6h

12、后给半量至全效量（1.25-2.5mg）； 用于：慢性、轻度心衰病例。（2）速给法： 给药24小时达全效量； 注射毒K或西地兰；适于：急性、重度病人。 达到全效量的指征: 心率减慢至7080次/分； 呼吸困难减轻,紫绀消除； 肺部湿性罗音开始消退； 尿量增加、水肿消退； 心衰体征明显改善。 强心苷给药达全效量、获得最大疗效后,改为维持量。 （3）逐日恒量给药法： 慢性轻度病例： 逐日恒量口服地高辛0.25-0.375mg/d，6-7天达稳态有效浓度。地高辛t1/2 = 36h, 5个t1/2达稳态浓度。 危重病例：地高辛1-2mg/次，5min静注。 【常用强心苷制剂特点】 洋地黄毒苷：口服2

13、小时显效,8-12小时作用达高峰, t1/2 =5-7天，生物利用度近100%，全效量0.8-1.2mg,维持量0.05-0.1mg。现少用。 地高辛: 口服, t1/2 =36小时，全效量1.25-1.5mg, 维持量0.25-0.5mg。 去乙酰毛花苷（西地兰）： 静注，10-30分显效 , 1-2小时作用达高峰, t1/2 =30小时,全效量1-1.2mg,适用于急性病例。 毒毛花苷K：静注，5-10分钟见效。t1/2 =21小时, 适用于急性病例。 二、非强心苷类正性肌力药 (一)受体激动剂 扎莫特罗 1.选择性激动1受体,心肌收缩力增强,使心功能升级,改善心衰症状。 2.用于:轻、中

14、度心衰,取得了较好疗效。(二)多巴胺类药物多巴酚丁胺1.选择性激动1受体, 心肌收缩力增强,心输出量增加,左室充盈压下降,室壁张力降低,心肌耗氧量不增加。2.用于: 顽固性心衰、心肌梗塞后心衰、急性左心衰竭。但治疗严重CHF,死亡率，不作常规治疗。 (三)磷酸二酯酶抑制剂米力农（milrinone）1.抑制磷酸二酯酶-(PDE-III)，减少cAMP灭活，使细胞内cAMP，促Ca+ 内流,心收缩力增强。血管内平滑肌细胞内cAMP,动、静脉血管扩张。2.仅短期静脉滴注,用于顽固性心衰及急性左心衰竭。 3.治疗：严重CHF,明显改善心脏收缩-舒张功能，缓解症状。但病死率高。 维司力农（vesnar

15、inone）1. 抑制磷酸二酯酶-, 细胞内cAMP；提高心肌细胞对Ca+的敏感性。2.用途:同米利农。 第三节 减轻心脏负荷药一、利尿药 氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯1.作用:利尿: 消肿,并降低心脏前负荷；扩血管: 降压,降低心脏后负荷。 2.用于 轻、中度心衰:轻度CHF: 单用利尿药效果良好；中、重CHF: 需合用ACEI,强心苷； 严重CHF，（急性肺水肿:全身浮肿、腹水），氢氯噻嗪无效，需用强效利尿药，或合用螺内酯。利尿药是治疗CHF常用辅助药，适用于消除水肿、充血和淤血。无水肿、充血和淤血症状者不用。二、血管扩张药 扩张静脉，降低前负荷，扩张动脉，降低心后负荷，降低心肌耗氧量，改善心

16、脏功能。 （一）静脉血管扩张药： 硝酸甘油 1.作用: 扩张静脉血管扩张动脉血管。 扩张静脉，降低前负荷，右房压，缓解肺充血和呼吸困难； 扩张动脉，降低心后负荷，增加心输出量； 扩冠脉，冠脉流量 。 2.适用于: 伴冠心病及肺淤血症状明显的心衰患者。 （二）动脉血管扩张药： 硝苯地平、氨氯地平 1.作用: 阻滞Ca+ 通道,抑制Ca+ 内流。主要扩张动脉血管。 (1)扩小动脉,外周阻力,心脏后负荷,心输出量,改善血流动力学； (2)逆转左室肥厚作用相似ACEI； (3)减轻心肌细胞Ca+ 超负荷,保护心肌细胞； 2.应用: 适应于高血压合并CHF的治疗,其它原因的心衰不用。 肼屈嗪1.作用:

17、扩小动脉，外周阻力，心输出量；同时,肾血流量。 2.用于:肾功能不全或不能耐受 ACEI的心衰患者。合用硝酸异山梨酯,明显降低病死率。 （三）V、A.血管扩张药 硝普钠1.作用: 扩张小静脉,减轻心脏前负荷；扩张小动脉,减轻心脏后负荷，降低心肌耗氧量,改善心功能。2.适于:急性心肌梗塞及高血压所致的左心功能衰竭。 哌唑嗪 1.作用:选择性阻断1 受体,扩张小动脉、小静脉，减轻心脏前后负荷，增加心输出量。 2.用于：易产生耐受性,治疗慢性心衰长期疗效不佳。 第四节 肾素-血管紧张素系统抑制药一、血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI）卡托普利、依那普利ACEI能明显改善CHF症状及血流动力学，防止或

18、逆转心室肥厚，降低病死率，是治疗高血压和CHF的重要药。 【治疗CHF作用】1抑制血管紧张素I转化酶：AngII生成,抑制其对心血管的刺激作用。2抑制缓激肽水解；促进NO、PGI2生成，扩血管作用增强。3改善血流动力学：扩血管,外周阻力，肺楔压，心输出量，改善心收缩-舒张功能，缓解症状。4逆转心肌重构肥厚: CHF早期就有心肌肥厚，影响心收缩-舒张功能，心肌肥厚是CHF的主要危险因子: （1）AngII细胞内DNA,RNA及蛋白质合成心肌细胞增生及纤维化； （2）AngII刺激细胞核内原癌基因c-myc,c-fos的转录表达促细胞生长增殖及重构肥厚。 ACEI低于降压的剂量,能有效防止和逆转心

19、血管重构肥厚。【应用】ACEI是治疗CHF的基础药，常与利尿药、强心苷合用。轻度心衰,可单独应用；中、重度心衰,可与利尿药、受体阻断剂、强心苷合用。 二、血管紧张素II受体(AT1)阻断药 氯沙坦、缬沙坦 1.作用：选择性阻断AT1 受体，拮抗AngII对心血管的作用，逆转心肌肥厚、左室重构、心肌纤维化,改善心功能,疗效与ACEI相似2.无咳嗽、血管神经性水肿。 第五节 其它治疗CHF药物 交感活性,在CHF发病过程中产生重要作用。1975年最先报道，阻断药治疗CHF，研究证实，病情恶化前早期使用，可降低死亡率，提高生活质量。 受体阻断药: 美托洛尔、卡维洛尔【作用与机制】（1）阻断1 受体,

20、降低交感张力，减轻心脏负荷；减慢心率,耗氧量；（2）抑制RAAS，逆转心室重构, 进一步减轻心脏负荷； （3）上调1受体，提高1受体对儿茶酚胺的敏感性,改善心脏收缩功能。 （4）减慢心率，心肌灌流量，增加心肌能源; (5)防止心肌细胞内Ca+ 超负荷,保护心肌细胞。【应用】适于-级CHF患者为宜。目前尚不作为一线药。【注意事项】 （1）小剂量开始，严密观察下增量，需3个月奏效；剂量过大加重心衰。 （2）要合用利尿药、ACE、地高辛等基础药。 （3）严重心动过缓、心衰、传导阻滞、低血压、支气管哮喘禁用或慎用。 小结教 案 末 页教学小结1.强心苷的作用、临床应用、不良反应及防治。2.其他正性肌力药及减轻心脏负荷药的作用特点及临床应用。思考题或作业题1.强心苷中毒的表现有哪些？如何防治中毒？2.强心苷对哪些原因引起的慢性心功能不全疗效好？3.强心苷对正常心脏和衰竭心脏的心肌耗氧量有何影响？为什么？教学后记 重点：强心苷的作用、临床应用、不良反应及防治及减轻心脏负荷药的作用特点及临床应用。