抗慢性心功能不全药.docx

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抗慢性心功能不全药

商洛职业技术学院教案

课程名称

药理学

专业班级

08级三年临床、药学

授课教师

王生杰

授课类型

讲授

学时

3

章节题目

第二十二章治疗充血性心力衰竭的药物

目的

与

要求

1.掌握强心苷的作用、临床应用、不良反应及防治。

2.理解其他正性肌力药及减轻心脏负荷药的作用特点及临床应用。

重点

与

难点

1.重点：

强心苷的药理作用、不良反应及中毒救治。

2.难点：

（1）强心苷治疗作用机制与中毒机制

（2）强心苷对心脏的正性肌力作用

方法

与手段

讲授，CAI

使用教材

及参考书

王开贞、于肯明：

药理学，人民卫生出版社，2009.7.六版。

王迎新、于天贵：

药理学，人民卫生出版社，2003.2.一版。

教学内容

辅助手段时间分配

第二十二章治疗充血性心力衰竭的药物

多种心血管病→心室重构→心收缩力↓、心舒张功能↓→心泵血功能↓→

AS缺血、VS淤血→充血性心力衰竭（CHF）。

第一节CHF的病理生理及抗心衰药分类

一、CHF的病理生理

（一）心功能的改变

1.心收缩性能下降：

心室最大上升速度↓，心肌纤维最大收缩速度↓。

2.心率：

早期心率代偿性加快，使心搏出量↑；后期失代偿，心率↑，

心输出量↓。

3.心衰时，左室舒张末压↑，心前负荷↑；外周阻力↑，心后负荷↑。

（二）结构改变

心衰早期：

AngII↑，刺激心肌细胞及胞外基质合成，心肌重构肥厚。

心衰后期：

恶性发展→细胞肥大、凋亡。

（三）神经内分泌的改变

1.交感神经激活：

心衰时，窦弓反射及心内压力感受器敏感性↓，使

交感神经长期处于激活状态，NA↑。

2.RAAS激活:

中、重度心衰，肾素活性↑,使AngII↑,收缩血管，外周阻力↑,并刺激心室肥厚。

3．精氨酸加压素↑,作用受体,经过PLC通路，胞内Ca++↑,收缩血管。

4．内皮细胞分泌内皮素:

参与心室肥厚的重构。

5．肿瘤坏死因子（TNF-a）:

有负性肌力作用，使心功能↓。

6．内皮松弛因子（NO）:

能舒张血管，抑制心肌，逆转心血管重构。

7．PGI2:

舒张血管，舒张肾血管,排钠利尿；舒张外周血管,改善心功。

二、抗心衰药分类

1.正性肌力作用药物:

①强心苷类；②非强心苷类。

2.减轻心脏负荷药物:

①利尿药；②血管扩张药（V扩张药:

硝酸甘油；A扩张药：

肼屈嗪、氨氯地平；V、A扩张药：

硝普钠、a受体阻断药）。

3.ACEI和AT1受体阻断：

①ACEI，卡托普利等

②AT1受体阻断药，氯沙坦

4.ß1-阻断药：

普萘洛尔、美托洛尔等

5.钙拮抗药：

维拉帕咪、氨氯地平

第二节正性肌力作用药物

一、强心苷类：

是一类选择性作用于心肌，加强心肌收缩力的苷类药物。

常用药物有：

洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷丙、毒毛旋花苷K等。

【来源】洋地黄、铃兰、黄花夹竹桃等

【结构】

强心苷：

（1）糖部分：

无活性。

使苷水溶性↑，作用时间，C通透性↑。

（2）苷元部分：

甾核+不饱和内酯环。

活性弱、短。

脂溶性：

甾核上-OH数目多,极性强，脂溶性低；-OH数目少,脂溶性高。

【分类】

慢效：

洋地黄毒苷1-OH口服吸收率90-100%结合率97%2h起效t1/25-7d

中效：

地高辛2-OH口服吸收率个体差异大1-2h起效t1/233-36h

快效：

毛花苷丙3-OH静脉口服吸收率5%结合率5%30min起效t1/230h

【药理作用】

（一）正性肌力作用:

有三个显著特点:

1.缩短收缩期,延长舒张期:

强心苷使心肌收缩敏捷有力，最大收缩

速率↑,使收缩期缩短、舒张期延长:

①静脉回流↑；②心脏供能↑；③心室充盈↑④心输出量↑。

改善心功能，减轻CHF症状。

2.增加衰竭心脏输出量:

心收缩力↑→每搏量↑→交感↓,迷走↑→

外周血管扩张→心输出量↑。

改善心衰时全身缺血缺氧症状。

3.降低衰竭心肌耗氧量:

心肌耗氧量取决于心收缩力、心率、心室容积。

强心苷→心肌收缩力↑—→每搏量↑—→迷走↑—→心率↓

↓↓↓

心肌耗氧量↑心室容积↓————→心肌耗氧量↓↓

心缩力↑,耗氧量不增加,反而减少,是强心苷与肾上腺素的主要区别。

以上三个特点,是强心苷治疗心衰的药理学基础。

（二）负性频率作用

心衰→输出量↓→窦弓反射→心率↑↑。

强心苷→输出量↑→窦弓反射→迷走神经↑→心率↓↓。

心率↓，舒张期延长：

①静脉回流↑；②心脏供能↑；③心室充盈↑；

④心输出量↑；⑤减轻心悸症状。

因而，改善心功能衰竭症状。

（三）对心肌电生理特性及心电图的影响

1.自律性:

（1）窦房结自律性↓：

反射性兴奋迷走，K+外流↑,膜电位↑，远离阈电位。

（2）蒲氏f自律性↑：

抑制Na+-K+-ATP酶，跨膜K+浓度差↓,接近阈电位。

2.ERP:

（1）蒲氏纤维ERP↓：

→易引起心律失常。

（2）心房肌、心室肌ERP↓：

心房肌ERP↓（治疗房扑）。

（3）房室结ERP↑:

治疗房颤。

3.传导性:

（1）治疗量:

反射性迷走神经↑→抑制Ca+2内流→抑制房室传导；

（2）中毒量:

抑制Na+-K+-ATP酶→C内失K+→膜电位↓→房室传导阻滞。

4.心电图：

①T波降低，甚至倒置；

②S-T段降低，呈鱼钩状；

③P-R延长（抑制房室传导→房室传导阻滞）；

④P-P延长（心率↓→心动过缓）；

⑤Q-T间期缩短（复极加快，心室收缩加快）。

P-R延长、P-P延长是强心苷中毒的表现。

（四）利尿作用:

1.强心苷→心缩力↑→输出量↑→肾血流量↑→肾小球虑过率↑→利尿。

2.强心苷→抑制肾小管水重吸收→利尿。

（五）神经内分泌治疗量：

①兴奋迷走神经，Ach↑；②抑制交感神经，NA↓；③RAAS↓；④心钠素↑。

【强心机制】

1.治疗量:

强心苷→轻度抑制Na+-K+-ATP酶→Na+-K+交换↓、Na+-Ca++交换↑→胞内Ca++↑→并促进肌浆网Ca++释放→兴奋收缩偶联↑→心肌收缩力↑。

2.中毒量：

显著抑制Na+-K+-ATP酶→胞内缺K+→膜电位↓→心律失常。

【临床应用】

1.慢性心功能不全:

治疗CHF能改善症状，仍为部分CHF的首选药。

久用致钙超载，缺乏正性松弛作用，长效差，不延长生存时间，使用受限。

①伴心房纤颤的CHF,疗效最好；

②高血压、心瓣膜病CHF,疗效良好；

③贫血、甲亢、VB1缺乏CHF,疗效差；

④缩窄性心包炎、主动脉瓣狭窄、二尖瓣狭窄的CHF,无效。

2.某些心律失常:

（1）心房纤颤：

房率400-600/分→心室率↑↑→严重循环障碍。

强心苷→延长房室结ERP,抑制房室传导→心室率↓→保护心室。

治疗房颤首选药。

但不能恢复窦性节律。

（2）心房扑动：

房率200-300次/分→更易进入心室→心室率↑↑。

强心苷→缩短心房ERP→使房扑变为房颤，并抑制房室传导→心室率↓→保护心室。

强心苷治疗房扑,停药后,可使部分患者转变为窦性节律。

（3）阵发性室上性心动过速

强心苷→反射性兴奋迷走神经→抑制传导→终止发作（少用）。

室性心动过速禁用。

【不良反应】发生率20%。

强心苷安全范围窄，毒性大；合用排钾利尿药,易致低血钾。

1.胃肠反应：

厌食、恶心、呕吐（催吐化学感受区）、腹泻等。

2.神经及视力症状：

眩晕、头痛、谵妄、意识障碍；视力模糊、色视。

3.心脏毒性：

严重抑制Na+-K+-ATP酶→细胞内失钾→膜电位↓→自律性↑→心律失常。

（1）过速型心律失常：

早搏、二联律、各种心动过速、室颤等。

室性早搏出现最早；室性心动过速最严重。

（2）过缓型心律失常：

①房室传导阻滞；

②窦性心动过缓:

﹤60次/分。

【中毒的防治】有中毒先兆，及时停药。

1.预防强心苷中毒的措施:

（1）避免诱发中毒的各种因素:

低血钾、低血镁、高血钙等。

（2）警惕中毒的先兆:

①频繁的室性早搏;

②窦性心动过缓:

﹤60次以下/分;

③色视。

2.强心苷中毒的治疗:

（1）过速型心律失常:

①停用强心苷及排钾利尿药；

②补钾（口服、静脉滴注，阻止强心苷与Na+-K+-ATP酶结合）；

③选用抗心律失常药:

首选苯妥英钠,其与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶；

严重心动过速、室颤，选用利多卡因。

④危及生命的重度中毒:

静注地高辛抗体Fab片段,结合、中和地高辛，使其与酶脱离。

20分钟见效，80mg地高辛抗体Fab片段拮抗1mg地高辛。

（2）过缓型心律失常:

选用阿托品治疗。

【给药方法】

1．传统法:

先给全效量→后维持量。

全效量:

短时间内给足剂量的强心苷,以获得最大疗效的剂量。

（1）缓给法：

①给药3-4天达全效量；

②口服地高辛0.5mg,6h后给半量至全效量（1.25-2.5mg）；

③用于：

慢性、轻度心衰病例。

（2）速给法：

①给药24小时达全效量；

②注射毒K或西地兰；

③适于：

急性、重度病人。

达到全效量的指征:

①心率减慢至70～80次/分；

②呼吸困难减轻,紫绀消除；

③肺部湿性罗音开始消退；

④尿量增加、水肿消退；

⑤心衰体征明显改善。

强心苷给药达全效量、获得最大疗效后,改为维持量。

（3）逐日恒量给药法：

慢性轻度病例：

逐日恒量口服地高辛0.25-0.375mg/d，6-7天达稳态

有效浓度。

地高辛t1/2=36h,5个t1/2达稳态浓度。

危重病例：

地高辛1-2mg/次，5min静注。

【常用强心苷制剂特点】

洋地黄毒苷：

口服2小时显效,8-12小时作用达高峰,t1/2=5-7天，

生物利用度近100%，全效量0.8-1.2mg,维持量0.05-0.1mg。

现少用。

地高辛:

口服,t1/2=36小时，全效量1.25-1.5mg,维持量0.25-0.5mg。

去乙酰毛花苷（西地兰）：

静注，10-30分显效,1-2小时作用达高峰,t1/2=30小时,全效量1-1.2mg,适用于急性病例。

毒毛花苷K：

静注，5-10分钟见效。

t1/2=21小时,适用于急性病例。

二、非强心苷类正性肌力药

（一）β受体激动剂

扎莫特罗

1.选择性激动β1受体,心肌收缩力增强,使心功能升级,改善心衰症状。

2.用于:

轻、中度心衰,取得了较好疗效。

（二）多巴胺类药物

多巴酚丁胺

1.选择性激动β1受体,心肌收缩力增强,心输出量增加,左室充盈压下降,室壁张力降低,心肌耗氧量不增加。

2.用于:

顽固性心衰、心肌梗塞后心衰、急性左心衰竭。

但治疗严重

CHF,死亡率↑，不作常规治疗。

（三）磷酸二酯酶抑制剂

米力农（milrinone）

1.抑制磷酸二酯酶-Ш（PDE-III），减少cAMP灭活，使细胞内cAMP↑，促Ca++内流,心收缩力增强。

血管内平滑肌细胞内cAMP↑,动、静脉血管扩张。

2.仅短期静脉滴注,用于顽固性心衰及急性左心衰竭。

3.治疗：

严重CHF,明显改善心脏收缩-舒张功能，缓解症状。

但病死率高。

维司力农（vesnarinone）

1.抑制磷酸二酯酶-Ш,细胞内cAMP↑；提高心肌细胞对Ca++的敏感性。

2.用途:

同米利农。

第三节减轻心脏负荷药

一、利尿药

氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯

1.作用:

①利尿:

消肿,并降低心脏前负荷；

②扩血管:

降压,降低心脏后负荷。

2.用于轻、中度心衰:

①轻度CHF:

单用利尿药效果良好；

②中、重CHF:

需合用ACEI,强心苷；

③严重CHF，（急性肺水肿:

全身浮肿、腹水），氢氯噻嗪无效，需用强效利尿药，或合用螺内酯。

利尿药是治疗CHF常用辅助药，适用于消除水肿、充血和淤血。

无水肿、充血和淤血症状者不用。

二、血管扩张药

扩张静脉，降低前负荷，扩张动脉，降低心后负荷，降低心肌耗氧量，改善心脏功能。

（一）静脉血管扩张药：

硝酸甘油

1.作用:

扩张静脉血管﹥扩张动脉血管。

①扩张静脉，降低前负荷，右房压↓，缓解肺充血和呼吸困难；

②扩张动脉，降低心后负荷，增加心输出量；

③扩冠脉，冠脉流量↑。

2.适用于:

伴冠心病及肺淤血症状明显的心衰患者。

（二）动脉血管扩张药：

硝苯地平、氨氯地平

1.作用:

阻滞Ca++通道,抑制Ca++内流。

主要扩张动脉血管。

（1）扩小动脉,外周阻力↓,心脏后负荷↓,↑心输出量,改善血流动力学；

（2）逆转左室肥厚作用相似ACEI；

（3）减轻心肌细胞Ca++超负荷,保护心肌细胞；

2.应用:

适应于高血压合并CHF的治疗,其它原因的心衰不用。

肼屈嗪

1.作用:

扩小动脉，外周阻力↓，心输出量↑；同时,肾血流量↑。

2.用于:

肾功能不全或不能耐受ACEI的心衰患者。

合用硝酸异山梨酯,

明显降低病死率。

（三）V、A.血管扩张药

硝普钠

1.作用:

扩张小静脉,减轻心脏前负荷；扩张小动脉,减轻心脏后负荷，

降低心肌耗氧量,改善心功能。

2.适于:

急性心肌梗塞及高血压所致的左心功能衰竭。

哌唑嗪

1.作用:

选择性阻断а1受体,扩张小动脉、小静脉，减轻心脏前后负荷，

增加心输出量。

2.用于：

易产生耐受性,治疗慢性心衰长期疗效不佳。

第四节肾素-血管紧张素系统抑制药

一、血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI）

卡托普利、依那普利

ACEI能明显改善CHF症状及血流动力学，防止或逆转心室肥厚，降低病死率，是治疗高血压和CHF的重要药。

【治疗CHF作用】

1．抑制血管紧张素I转化酶：

AngII生成↓,抑制其对心血管的刺激作用。

2．抑制缓激肽水解；促进NO、PGI2生成，扩血管作用增强。

3．改善血流动力学：

扩血管,外周阻力↓，肺楔压↓，心输出量↑，改善心收缩-舒张功能，缓解症状。

4．逆转心肌重构肥厚:

CHF早期就有心肌肥厚，影响心收缩-舒张功能，心肌肥厚是CHF的主要危险因子:

（1）AngII→细胞内DNA,RNA及蛋白质合成↑→心肌细胞增生及纤维化；

（2）AngII→刺激细胞核内原癌基因c-myc,c-fos的转录表达→促细胞

生长增殖及重构肥厚。

ACEI低于降压的剂量,能有效防止和逆转心血管重构肥厚。

【应用】ACEI是治疗CHF的基础药，常与利尿药、强心苷合用。

①轻度心衰,可单独应用；

②中、重度心衰,可与利尿药、β受体阻断剂、强心苷合用。

二、血管紧张素II受体（AT1）阻断药

氯沙坦、缬沙坦

1.作用：

选择性阻断AT1受体，拮抗AngII对心血管的作用，逆转心肌肥

厚、左室重构、心肌纤维化,改善心功能,疗效与ACEI相似

2.无咳嗽、血管神经性水肿。

第五节其它治疗CHF药物

交感活性↑,在CHF发病过程中产生重要作用。

1975年最先报道，β阻断药治疗CHF，研究证实，病情恶化前早期使用，可降低死亡率，提高生活质量。

β受体阻断药:

美托洛尔、卡维洛尔

【作用与机制】

（1）阻断β1受体,降低交感张力，减轻心脏负荷；减慢心率,↓耗氧量；

（2）抑制RAAS，逆转心室重构,进一步减轻心脏负荷；

（3）上调β1受体，提高β1受体对儿茶酚胺的敏感性,改善心脏收缩功能。

（4）减慢心率，心肌灌流量↑，增加心肌能源;

（5）防止心肌细胞内Ca++超负荷,保护心肌细胞。

【应用】适于Ⅱ-Ⅲ级CHF患者为宜。

目前尚不作为一线药。

【注意事项】

（1）小剂量开始，严密观察下增量，需3个月奏效；剂量过大加重心衰。

（2）要合用利尿药、ACE、地高辛等基础药。

（3）严重心动过缓、心衰、传导阻滞、低血压、支气管哮喘禁用或慎用。

小结

教案末页

教学

小结

1.强心苷的作用、临床应用、不良反应及防治。

2.其他正性肌力药及减轻心脏负荷药的作用特点及临床应用。

思考题

或

作业题

1.强心苷中毒的表现有哪些？

如何防治中毒？

2.强心苷对哪些原因引起的慢性心功能不全疗效好？

3.强心苷对正常心脏和衰竭心脏的心肌耗氧量有何影响？

为什么？

教学

后记

重点：

强心苷的作用、临床应用、不良反应及防治及减轻心脏

负荷药的作用特点及临床应用。