肺表面活性物质在早产儿的应用进展.ppt

1、肺表面活性物质在早产儿的应用进展,中国，2007年10月 Prof.Christian P.Speer,MD,FRCPEDirectorand ChairmanUniversity Childrens Hospital,Wrzburg,Germany,是极早早产儿患病和死亡的主要原因 在活产婴儿，发病率约为 1%在美国每年约有30,000 40,000 例 出生前应用皮质激素可降低发病率及减轻RDS的严重程度 RDS 在 24 30 周的新生儿中发病率约为50%，大于30周者约为25%,RDS的流行病学,人类肺表面活性物质的组成成分,磷脂:有多种组分脱辅基蛋白SP-ASP-DSP-BSP-C,

2、先天性免疫,磷脂的吸附和分布,DPPC,PC,PG,PL,chol,protein,人工合成肺表面活性物质治疗肺透明膜病,TETSURO FUJIWARASHOICHI CHIDAYOSHITANE WATABE,HARUO MAETATOMOAKI MORITATADAAKI ABE,儿科系、麻醉系、外科系,秋田大学医学院，秋田市，日本,Lancet,1980,25,25,25,20,15,25,5,10,15,20,25,30,PIP(cmH2O),Time(min),5,10,15,20,25,VT(ml/kg),T Curstedt,B Robertson,Eur J Biochem

3、1987,磷脂+脱辅基蛋白,磷脂,对照,早产兔 RDS,天然的肺表面物质制剂(1%SP-B,SP-C),牛,磷脂,Surfactant TA88%Survanta84%Infasurf(CLSE)95%Alveofact88%,猪,Curosurf 99%,合成的肺表面活性物质制剂,ALEC,DPPC,PG,Exosurf,DPPCHexadecanolTyloxapol,DPPC:二棕榈酰磷脂酰胆碱PG:磷脂酰甘油KL4(sinapultide)peptide:人工合成疏水21-氨基酸,Lucinactant(Surfaxin),PhospholipidsKL4,肺表面活性物质替代疗法的快速

4、效应,氧合的改善对通气要求的改善,Collaborative European Multicenter Study Group,Pediatrics 1988,治疗后天数,治疗后天数,0,1,2,3,4,5,6,0,1,2,3,4,5,6,0,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,平均气道压(cmH2O),*,*,*,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,吸入氧浓度(FiO2),*,*,*,*,Exosurf,Long et al.J Pediatr.1991;118:595605,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,FiO2

5、,0,1,2,3,4,5,6,7,Colfosceril palmitate(Exosurf),Air placebo(N=419),研究天数,欧洲多中心研究协作组-随机对照研究-,并发症PIE气胸ICHBPD死亡率无BPD存活,Control n=6927(39%)24(35%)38(55%)18(26%)35(51%)18(26%),Curosurf n=77 18(23%)*14(18%)*36(47%)12(16%)24(31%)*42(55%)*,Pediatrics.1988;82:683691.,*P 0.05;*P 0.01,PIE,肺间质气肿;ICH,颅内出血;BPD,支气管

6、肺发育不良,治疗研究,预防研究研究,0,0.5,1,1.5,2,0,0.5,1,1.5,2,Speer CP,Halliday HL,Curr Pediatr.1994;4:59.,气胸,IVH,PDA,BPD,死亡率,死亡或 BPD,Odds ratio,天然肺表面活性物质 vs 对照,IVH,脑室内出血;PDA,动脉导管未闭;BPD,支气管肺发育不良,肺表面活性物质疗效的影响因素,初始剂量时间间隔多次用药应用方式表面活性物质的准备,研究 时间 Curosurf 治疗病人数Pilot 1983-84 10CEMSG 1985-87 77Single/Multiple 1988-90 343E

7、arly/Late 1989-91 135Curosurf 4 1990-922168Prophyl/Rescue(n=3)1989-92 671Curosurf/Survanta 1991-92 33,多中心 Curosurf 研究,多中心 Curosurf 研究,研究 时间 Curosurf治疗病人数Curosurf/CPAP 1991-92 36Bolus/Side port 1993-95 198High vs low dose 1995-96 165CPAP/Early therapy 1996-98 60Curosurf/Pumactant 1998-99 105Curosurf/

8、Survanta 2000-05 531Curosurf/INSURE 1994-05 634总计 5166,天然肺表面活性物质的初始剂量:,100 mg/kg 体重,应用表面活性物质的时间间隔,表面活性物质的预防性应用,益处:改善气体分布 减少气压伤害处:需要更积极的复苏 增大效费比,相关风险因子及 95%CI,研究,0.5,1.0,2.0,4.0,0.2,降低,升高,风险因子,0.5,1.0,2.0,4.0,0.2,分娩室 vs.表面活性物质治疗,Dunn 1991,对新生儿死亡率的影响,Egberts 1993,Kattwinkel 1993,Walti 1995,Bevilacqua

9、1996,Soll 2001,TYPICAL ESTIMATE,Kendig 1991,Bevilacqua 1997,随机对照研究,n=8入选婴儿的数量和胎龄,n=2816,相关风险因子及 95%CI,研究,0.5,1.0,2.0,4.0,0.2,降低,升高,风险因子,0.5,1.0,2.0,4.0,0.2,分娩室 vs.表面活性物质治疗,Dunn 1991,对气胸的影响,Egberts 1993,Kattwinkel 1993,Walti 1995,Bevilacqua 1996,Soll 2001,TYPICAL ESTIMATE,Kendig 1991,随机对照研究,n=8入选婴儿的数

10、量和胎龄,n=2816,预防性 vs 救治性Curosurf治疗3个研究的Meta分析,n=671*,*Egberts et al,Pediatrics 1997;*Walti et al,Biol Neonate 2002,0,0.5,1,1.5,2,Odds Ratio,升高的风险因子,降低的风险因子,严重 RDS,死亡率,慢性肺疾病,颅内出血,总计,severe,*,胎龄30 周的新生儿预防性及治疗性应用Curosurf后死亡率的比较,Soll R,Biol Neonate,1998,治疗,预防,存活(%),胎龄(周),24,25,26,27,28,29,0,20,40,60,80,10

11、0,“早期及延期治疗的”研究(n=182)单剂 Curosurf 治疗(200mg/kg),早期治疗 Fio2 0.4-0.59延期治疗Fio2 0.6,Bevilacqua et al,J Perinat Med,1993,“早期及延期治疗的”研究(n=182)并发症,*p 0.05,治疗 早期 延期 n=86 n=96颅内出血分级 III-IV 7,0%17,9%*死亡率 9,3%22,9%*,Bevilacqua et al,J Perinat Med,1993,欧洲多中心研究协作组-单剂 vs 多剂-(1988 1990),Speer et al,Pediatrics 1992,并发症

12、 单剂 多剂 n=176 n=167 气胸 18%9%*死亡率 21%13%*无 BPD存活 67%73%,*p 0.05*0.01,4 个有关Curosurf 的研究,在评估 28 天的预后时发现 Curosurf 300 mg/kg 与 600 mg/kg 效果一样好,Halliday et al.,Arch Dis Child,1993,0,0,0,5,10,15,20,20,40,60,80,100,分钟,SaO%MABP,mm HG,PaCO2 kPa,120,MABP,SaO2,PaCO2,血压(mmHg),Segerer et al,Pediatr Res 1993,表面活性物质

13、注入后时间（分钟）,0,2,5,10,15,20,30,40,50,60,20,40,60,80,100,120,140,推注(200 mg/kg,n=6),滴注44(200 mg/kg,n=4),表面活性物质推注 vs 慢慢滴注（猪）,PaO2(mmHg),Segerer et al,Pediatr Res 1993,0,2,5,10,15,20,30,40,50,60,0,100,200,300,400,500,600,推注(200 mg/kg,n=6),滴注 44(200 mg/kg,n=4),表面活性物质注入后时间（分钟）,表面活性物质推注 vs 慢慢滴注（猪）,5 s,10 s,10

14、 s,15 s,25 s,20 s,30 s,40 s,50 s,Curosurf 注入:第1分钟,Ingimarsson et al,Biol Neonate,2000,2 min,4 min,6 min,8 min,12 min,16 min,20 min,24 min,8 min,Curosurf 注入:2-24 分钟,Valls-i-Soler et al(Spanish Surfactant Coll.Group)Pediatrics 1998,Curosurf 给药次数的随机比较单剂推注vs双腔管1分钟内滴入,n=198,单剂推注 双腔管滴入 缺氧时间 40%18%效果+并发症(+

15、)(+),*Verder et al,N Engl J Med,1994,表面活性物质治疗及NCPAP*,1 剂 Curosurf(200mg/kg)有中度RDS的早产儿用NCPAP后续机械通气的需求降低,5个研究的Meta分析结果,相关风险因子和95%CI,预后(#研究的数量),早期活性物质,选择性活性物质,0.5,1.0,2.0,4.0,0.2,降低,升高,风险因子,0.5,1.0,2.0,4.0,0.2,气漏(4),4%8%,死亡率(3),PDA(3),44%45%,肺出血(3),BPD(28天时仍需吸氧)(3),6%3%,IVH(任何级别)(3),7%8%,表面活性物质的使用(5),1

16、00%63%,需机械通气(5),37%56%,3%3%,1%3%,确 保,n=322,n=312,Cochrane Controlled Trial Register(2005),结 论早期表面活性物质替代治疗并拔管给NCPAP与延期选择性地表面活性物质替代治疗及持续机械通气并在低水平通气支持时拔管比较，有以下发现:机械通气的需求下降 气漏综合征的发生率下降 需治疗的PDA 风险增高 外源性表面活性物质的使用增加 两组机械通气的时间一样,天然表面活性物质及 Exosurf 的疗效比较,7个随机研究,3756 早产儿,气漏,死亡率,0,1,2,Odds ratio,0.52,0.8,Hallid

17、ay HL.Drugs.1996;51:226237.,倾向于合成,倾向于天然,Ainsworth et al.Lancet.2000;355:13871392.,Pumactant(Alec)和Poractant alfa(Curosurf)在胎龄小于 2529 周新生儿中的使用比较,Pumactant(n=100)31%,Poractant alfa(n=99)14%*,研究在早期即被终止,死亡率,*P=0.006,表面活性物质 天然 vs 天然-预防研究,InfasurfSurvanta*(n=180)(n=194)pRDS(%)43 44 0.92气漏(%)13 10 0.4172小时

18、预后:平均 FiO2 0.32 0.32 0.90平均 MAP 5.8 5.5 0.26未发现死亡或BPD或其他任何指标有差异,除非 600 g*,Bloom et al.Pediatrics 1997,Survanta vs.Infasurf 预防性研究的死亡率,Adapted from:Bloom et al,Pediatrics 1997,到出院,600 g,P=0.66,P=0.007,P=0.06,36 周仍给氧,14,63,33,8,26,31,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,%,Infasurf,Survanta,Survanta vs Infa

19、surf预防性研究,n=749胎龄 23 周,0 天-29周,6 天,指标 Group 1Group 2 n(%)n(%)存活且无给氧*195(52)196(52)存活且接受氧疗 128(34)124(33)死亡 45(12)49(13)*纠正胎龄 36 周时的状态 本研究在开始纳入病人32个月后由于没达到纳入目标而被中止.Bloom et al,Pediatrics,2005,Survanta vs Infasurf预防性研究,n=1361出生体重400-2000 g,指标 Group 1Group 2 n(%)n(%)存活且无给氧*395(59)391(57)存活且接受氧疗 205(31)

20、210(31)死亡 70(10)77(11)*纠正胎龄 36 周时的状态 本研究在开始纳入病人32个月后由于没达到纳入目标而被中止.Bloom et al,Pediatrics,2005,Curosurf vs.Survanta,*,p0.5p0.01p0.001,=Curosurf,=Survanta,*,*,*,*,*,a/A ratio,时间(hours),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0:0,1:00,2:00,3:00,4:00,5:00,6:00,Speer et al,Arch Dis Child 1995,Curosurf vs.Survanta 救治研究 F

21、iO2的变化,Speer et al,Arch Dis Child 1995,FiO2,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,时间(days),=Curosurf=Survanta,*,p0.5p0.01,*,*,Curosurf vs.Survanta 救治研究 呼吸机压力,Speer et al,1995,MAP(cm H2O),时间(days),时间(days),PIP(cm H2O),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,0,1,2,

22、3,4,5,6,7,8,9,10,0,2,4,6,8,10,12,14,16,Speer et al.Arch Dis Child 1995,死亡及BPD发生率无差异,Curosurf vs.Survanta 救治研究(3),Ramanathan R et al.,Am J Perinatol 2004,*,*,*,*=p 0.05,第一剂表面活性物质后的平均 FiO2 vs 时间曲线(n=293),0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0,1,2,3,4,5,6,给药后小时数,Curosurf 100,Curosurf 200,Survanta 100,Curosurf vs Su

23、rvanta对新生儿死亡率的影响,Curosurf200mg/kg,Curosurf100mg/kg,Survanta100mg/kg,0%,1%,2%,3%,4%,5%,6%,7%,8%,9%,10%,Ramanathan R et al.,Am J Perinatol 2004,Meta-分析Curosurf vs Survanta死亡率,救治研究 CUROSURF SURVANTASpeer 19951/335/40Chrishanti 1999*5/173/10 Ramanathan 20043/998/98Ramanathan 2004*6/968/98Nicoski 20030/3

24、02/30Baroutis 20055/276/26 20/302(6,7%)32/302(10,5%),*100 mg/kg Curosurf,OR 0.55(0.31-0.98 CI),CUROSURF vs.SURVANTA,对死亡率的影响,预后,Risk Difference,(95%CI),0.5,1.0,2.0,4.0,0.2,降低,增高,风险因子,相关风险因子及 95%CI,0.5,1.0,2.0,4.0,0.2,死亡率(5),-0.05(-0.09,0.00),CUROSURF 100 mg/kg(3),-0.02(-0.10,0.05),CUROSURF 200 mg/kg(

25、3),-0.07(-0.12,-0.02),Halliday,Biol Neonate 2005,Lucinactant、Colfosceril palmitate 及Beractant 预防极早早产儿 RDS(600g-1250g)的多中心,随机,盲法研究,Moya et al,Pediatrics 2005,Lucinactant(n=527)Colfosceril Palmitate(n=509)Beractant(n=258)结果:用 Lucinactant 的患儿 RDS 及 BPD的发生率比用Colfosceril 的要少,但并不少于用Beractant 的患儿。,Lucinact

26、ant、Colfosceril palmitate 及Beractant 预防极早早产儿 RDS(600g-1250g)的多中心,随机,盲法研究,Moya et al,Pediatrics 2005,局限性:-研究中 Lucinactant 与 Beractant 检验效能不够-巴西,智利,墨西哥,厄瓜多尔,匈牙利,巴拿马,波兰,俄罗斯,乌拉圭有50个中心参与-参与率以及各中心的预后范围没有提供-给药剂量及药液容量差别非常大-研究/偏倚的独立性-Lucinactant 在储存时会变成胶状，所以在使用前必须要加热到44C 并用力摇晃,体重 600 1250 g 的早产儿 RDS的预防 Surfa

27、xin(n=119)vs Curosurf(n=124),预后无差异 方法学方面有很大局限性-研究在纳入病人数达到50%的样本量时中止,估算的样本量 n=500-错误的样本量估算,不合适的检验效能-参与率及20个中心的预后范围没提供-研究/偏倚的独立性,Sinha et al,Pediatrics 2005,生后肺表面活性物质治疗的建议,新生儿 40%的氧浓度进行机械通气时给早期治疗更成熟的患儿，有RDS 并需要用 50-60%的氧浓度机械通气时给延期治疗,天然表面活性物质制剂,急性 慢性,副作用,无 脱辅基蛋白失去敏感性 神经系统的远期预后无差异(治疗/对照)慢性 病毒感染?,结 论:肺表面活性物质的治疗,最初生产的药物仅仅用于新生儿的治疗是过去20年里新生儿用药的一个主要突破新生RDS死亡率及气漏均下降了约 50%婴儿的整体死亡率下降了 6%(生命的第1年)远期随访肺及神经系统发育问题无增加高疗效-代价比的治疗有许多潜在的用处正在研究之中,