肺表面活性物质在早产儿的应用进展.ppt

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肺表面活性物质在早产儿的应用进展,中国，2007年10月Prof.ChristianP.Speer,MD,FRCPEDirectorandChairmanUniversityChildrensHospital,Wrzburg,Germany,是极早早产儿患病和死亡的主要原因在活产婴儿，发病率约为1%在美国每年约有30,00040,000例出生前应用皮质激素可降低发病率及减轻RDS的严重程度RDS在2430周的新生儿中发病率约为50%，大于30周者约为25%,RDS的流行病学,人类肺表面活性物质的组成成分,磷脂:

有多种组分脱辅基蛋白SP-ASP-DSP-BSP-C,先天性免疫,磷脂的吸附和分布,DPPC,PC,PG,PL,chol,protein,人工合成肺表面活性物质治疗肺透明膜病,TETSUROFUJIWARASHOICHICHIDAYOSHITANEWATABE,HARUOMAETATOMOAKIMORITATADAAKIABE,儿科系、麻醉系、外科系,秋田大学医学院，秋田市，日本,Lancet,1980,25,25,25,20,15,25,5,10,15,20,25,30,PIP（cmH2O）,Time（min）,5,10,15,20,25,VT（ml/kg）,TCurstedt,BRobertson,EurJBiochem1987,磷脂+脱辅基蛋白,磷脂,对照,早产兔RDS,天然的肺表面物质制剂（1%SP-B,SP-C）,牛,磷脂,SurfactantTA88%Survanta84%Infasurf（CLSE）95%Alveofact88%,猪,Curosurf99%,合成的肺表面活性物质制剂,ALEC,DPPC,PG,Exosurf,DPPCHexadecanolTyloxapol,DPPC:

二棕榈酰磷脂酰胆碱PG:

磷脂酰甘油KL4（sinapultide）peptide:

人工合成疏水21-氨基酸,Lucinactant（Surfaxin）,PhospholipidsKL4,肺表面活性物质替代疗法的快速效应,氧合的改善对通气要求的改善,CollaborativeEuropeanMulticenterStudyGroup,Pediatrics1988,治疗后天数,治疗后天数,0,1,2,3,4,5,6,0,1,2,3,4,5,6,0,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,平均气道压（cmH2O）,*,*,*,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,吸入氧浓度（FiO2）,*,*,*,*,Exosurf,Longetal.JPediatr.1991;118:

595605,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,FiO2,0,1,2,3,4,5,6,7,Colfoscerilpalmitate（Exosurf）,Airplacebo（N=419）,研究天数,欧洲多中心研究协作组-随机对照研究-,并发症PIE气胸ICHBPD死亡率无BPD存活,Controln=6927（39%）24（35%）38（55%）18（26%）35（51%）18（26%）,Curosurfn=7718（23%）*14（18%）*36（47%）12（16%）24（31%）*42（55%）*,Pediatrics.1988;82:

683691.,*P0.05;*P0.01,PIE,肺间质气肿;ICH,颅内出血;BPD,支气管肺发育不良,治疗研究,预防研究研究,0,0.5,1,1.5,2,0,0.5,1,1.5,2,SpeerCP,HallidayHL,CurrPediatr.1994;4:

59.,气胸,IVH,PDA,BPD,死亡率,死亡或BPD,Oddsratio,天然肺表面活性物质vs对照,IVH,脑室内出血;PDA,动脉导管未闭;BPD,支气管肺发育不良,肺表面活性物质疗效的影响因素,初始剂量时间间隔多次用药应用方式表面活性物质的准备,研究时间Curosurf治疗病人数Pilot1983-8410CEMSG1985-8777Single/Multiple1988-90343Early/Late1989-91135Curosurf41990-922168Prophyl/Rescue（n=3）1989-92671Curosurf/Survanta1991-9233,多中心Curosurf研究,多中心Curosurf研究,研究时间Curosurf治疗病人数Curosurf/CPAP1991-9236Bolus/Sideport1993-95198Highvslowdose1995-96165CPAP/Earlytherapy1996-9860Curosurf/Pumactant1998-99105Curosurf/Survanta2000-05531Curosurf/INSURE1994-05634总计5166,天然肺表面活性物质的初始剂量:

100mg/kg体重,应用表面活性物质的时间间隔,表面活性物质的预防性应用,益处:

改善气体分布减少气压伤害处:

需要更积极的复苏增大效费比,相关风险因子及95%CI,研究,0.5,1.0,2.0,4.0,0.2,降低,升高,风险因子,0.5,1.0,2.0,4.0,0.2,分娩室vs.表面活性物质治疗,Dunn1991,对新生儿死亡率的影响,Egberts1993,Kattwinkel1993,Walti1995,Bevilacqua1996,Soll2001,TYPICALESTIMATE,Kendig1991,Bevilacqua1997,随机对照研究,n=8入选婴儿的数量和胎龄,n=2816,相关风险因子及95%CI,研究,0.5,1.0,2.0,4.0,0.2,降低,升高,风险因子,0.5,1.0,2.0,4.0,0.2,分娩室vs.表面活性物质治疗,Dunn1991,对气胸的影响,Egberts1993,Kattwinkel1993,Walti1995,Bevilacqua1996,Soll2001,TYPICALESTIMATE,Kendig1991,随机对照研究,n=8入选婴儿的数量和胎龄,n=2816,预防性vs救治性Curosurf治疗3个研究的Meta分析,n=671*,*Egbertsetal,Pediatrics1997;*Waltietal,BiolNeonate2002,0,0.5,1,1.5,2,OddsRatio,升高的风险因子,降低的风险因子,严重RDS,死亡率,慢性肺疾病,颅内出血,总计,severe,*,胎龄30周的新生儿预防性及治疗性应用Curosurf后死亡率的比较,SollR,BiolNeonate,1998,治疗,预防,存活（%）,胎龄（周）,24,25,26,27,28,29,0,20,40,60,80,100,“早期及延期治疗的”研究（n=182）单剂Curosurf治疗（200mg/kg）,早期治疗Fio20.4-0.59延期治疗Fio20.6,Bevilacquaetal,JPerinatMed,1993,“早期及延期治疗的”研究（n=182）并发症,*p0.05,治疗早期延期n=86n=96颅内出血分级III-IV7,0%17,9%*死亡率9,3%22,9%*,Bevilacquaetal,JPerinatMed,1993,欧洲多中心研究协作组-单剂vs多剂-（19881990）,Speeretal,Pediatrics1992,并发症单剂多剂n=176n=167气胸18%9%*死亡率21%13%*无BPD存活67%73%,*p0.05*0.01,4个有关Curosurf的研究,在评估28天的预后时发现Curosurf300mg/kg与600mg/kg效果一样好,Hallidayetal.,ArchDisChild,1993,0,0,0,5,10,15,20,20,40,60,80,100,分钟,SaO%MABP,mmHG,PaCO2kPa,120,MABP,SaO2,PaCO2,血压（mmHg）,Segereretal,PediatrRes1993,表面活性物质注入后时间（分钟）,0,2,5,10,15,20,30,40,50,60,20,40,60,80,100,120,140,推注（200mg/kg,n=6）,滴注44（200mg/kg,n=4）,表面活性物质推注vs慢慢滴注（猪）,PaO2（mmHg）,Segereretal,PediatrRes1993,0,2,5,10,15,20,30,40,50,60,0,100,200,300,400,500,600,推注（200mg/kg,n=6）,滴注44（200mg/kg,n=4）,表面活性物质注入后时间（分钟）,表面活性物质推注vs慢慢滴注（猪）,5s,10s,10s,15s,25s,20s,30s,40s,50s,Curosurf注入:

第1分钟,Ingimarssonetal,BiolNeonate,2000,2min,4min,6min,8min,12min,16min,20min,24min,8min,Curosurf注入:

2-24分钟,Valls-i-Soleretal（SpanishSurfactantColl.Group）Pediatrics1998,Curosurf给药次数的随机比较单剂推注vs双腔管1分钟内滴入,n=198,单剂推注双腔管滴入缺氧时间40%18%效果+并发症（+）（+）,*Verderetal,NEnglJMed,1994,表面活性物质治疗及NCPAP*,1剂Curosurf（200mg/kg）有中度RDS的早产儿用NCPAP后续机械通气的需求降低,5个研究的Meta分析结果,相关风险因子和95%CI,预后（#研究的数量）,早期活性物质,选择性活性物质,0.5,1.0,2.0,4.0,0.2,降低,升高,风险因子,0.5,1.0,2.0,4.0,0.2,气漏（4）,4%8%,死亡率（3）,PDA（3）,44%45%,肺出血（3）,BPD（28天时仍需吸氧）（3）,6%3%,IVH（任何级别）（3）,7%8%,表面活性物质的使用（5）,100%63%,需机械通气（5）,37%56%,3%3%,1%3%,确保,n=322,n=312,CochraneControlledTrialRegister（2005）,结论早期表面活性物质替代治疗并拔管给NCPAP与延期选择性地表面活性物质替代治疗及持续机械通气并在低水平通气支持时拔管比较，有以下发现:

机械通气的需求下降气漏综合征的发生率下降需治疗的PDA风险增高外源性表面活性物质的使用增加两组机械通气的时间一样,天然表面活性物质及Exosurf的疗效比较,7个随机研究,3756早产儿,气漏,死亡率,0,1,2,Oddsratio,0.52,0.8,HallidayHL.Drugs.1996;51:

226237.,倾向于合成,倾向于天然,Ainsworthetal.Lancet.2000;355:

13871392.,Pumactant（Alec）和Poractantalfa（Curosurf）在胎龄小于2529周新生儿中的使用比较,Pumactant（n=100）31%,Poractantalfa（n=99）14%*,研究在早期即被终止,死亡率,*P=0.006,表面活性物质天然vs天然-预防研究,InfasurfSurvanta*（n=180）（n=194）pRDS（%）43440.92气漏（%）13100.4172小时预后:

平均FiO20.320.320.90平均MAP5.85.50.26未发现死亡或BPD或其他任何指标有差异,除非600g*,Bloometal.Pediatrics1997,Survantavs.Infasurf预防性研究的死亡率,Adaptedfrom:

Bloometal,Pediatrics1997,到出院,600g,P=0.66,P=0.007,P=0.06,36周仍给氧,14,63,33,8,26,31,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,%,Infasurf,Survanta,SurvantavsInfasurf预防性研究,n=749胎龄23周,0天-29周,6天,指标Group1Group2n（%）n（%）存活且无给氧*195（52）196（52）存活且接受氧疗128（34）124（33）死亡45（12）49（13）*纠正胎龄36周时的状态本研究在开始纳入病人32个月后由于没达到纳入目标而被中止.Bloometal,Pediatrics,2005,SurvantavsInfasurf预防性研究,n=1361出生体重400-2000g,指标Group1Group2n（%）n（%）存活且无给氧*395（59）391（57）存活且接受氧疗205（31）210（31）死亡70（10）77（11）*纠正胎龄36周时的状态本研究在开始纳入病人32个月后由于没达到纳入目标而被中止.Bloometal,Pediatrics,2005,Curosurfvs.Survanta,*,p0.5p0.01p0.001,=Curosurf,=Survanta,*,*,*,*,*,a/Aratio,时间（hours）,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0:

0,1:

00,2:

00,3:

00,4:

00,5:

00,6:

00,Speeretal,ArchDisChild1995,Curosurfvs.Survanta救治研究FiO2的变化,Speeretal,ArchDisChild1995,FiO2,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,时间（days）,=Curosurf=Survanta,*,p0.5p0.01,*,*,Curosurfvs.Survanta救治研究呼吸机压力,Speeretal,1995,MAP（cmH2O）,时间（days）,时间（days）,PIP（cmH2O）,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,2,4,6,8,10,12,14,16,Speeretal.ArchDisChild1995,死亡及BPD发生率无差异,Curosurfvs.Survanta救治研究（3）,RamanathanRetal.,AmJPerinatol2004,*,*,*,*=p0.05,第一剂表面活性物质后的平均FiO2vs时间曲线（n=293）,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0,1,2,3,4,5,6,给药后小时数,Curosurf100,Curosurf200,Survanta100,CurosurfvsSurvanta对新生儿死亡率的影响,Curosurf200mg/kg,Curosurf100mg/kg,Survanta100mg/kg,0%,1%,2%,3%,4%,5%,6%,7%,8%,9%,10%,RamanathanRetal.,AmJPerinatol2004,Meta-分析CurosurfvsSurvanta死亡率,救治研究CUROSURFSURVANTASpeer19951/335/40Chrishanti1999*5/173/10Ramanathan20043/998/98Ramanathan2004*6/968/98Nicoski20030/302/30Baroutis20055/276/2620/302（6,7%）32/302（10,5%）,*100mg/kgCurosurf,OR0.55（0.31-0.98CI）,CUROSURFvs.SURVANTA,对死亡率的影响,预后,RiskDifference,（95%CI）,0.5,1.0,2.0,4.0,0.2,降低,增高,风险因子,相关风险因子及95%CI,0.5,1.0,2.0,4.0,0.2,死亡率（5）,-0.05（-0.09,0.00）,CUROSURF100mg/kg（3）,-0.02（-0.10,0.05）,CUROSURF200mg/kg（3）,-0.07（-0.12,-0.02）,Halliday,BiolNeonate2005,Lucinactant、Colfoscerilpalmitate及Beractant预防极早早产儿RDS（600g-1250g）的多中心,随机,盲法研究,Moyaetal,Pediatrics2005,Lucinactant（n=527）ColfoscerilPalmitate（n=509）Beractant（n=258）结果:

用Lucinactant的患儿RDS及BPD的发生率比用Colfosceril的要少,但并不少于用Beractant的患儿。

Lucinactant、Colfoscerilpalmitate及Beractant预防极早早产儿RDS（600g-1250g）的多中心,随机,盲法研究,Moyaetal,Pediatrics2005,局限性:

-研究中Lucinactant与Beractant检验效能不够-巴西,智利,墨西哥,厄瓜多尔,匈牙利,巴拿马,波兰,俄罗斯,乌拉圭有50个中心参与-参与率以及各中心的预后范围没有提供-给药剂量及药液容量差别非常大-研究/偏倚的独立性-Lucinactant在储存时会变成胶状，所以在使用前必须要加热到44C并用力摇晃,体重6001250g的早产儿RDS的预防Surfaxin（n=119）vsCurosurf（n=124）,预后无差异方法学方面有很大局限性-研究在纳入病人数达到50%的样本量时中止,估算的样本量n=500-错误的样本量估算,不合适的检验效能-参与率及20个中心的预后范围没提供-研究/偏倚的独立性,Sinhaetal,Pediatrics2005,生后肺表面活性物质治疗的建议,新生儿40%的氧浓度进行机械通气时给早期治疗更成熟的患儿，有RDS并需要用50-60%的氧浓度机械通气时给延期治疗,天然表面活性物质制剂,急性慢性,副作用,无脱辅基蛋白失去敏感性神经系统的远期预后无差异（治疗/对照）慢性病毒感染?

结论:

肺表面活性物质的治疗,最初生产的药物仅仅用于新生儿的治疗是过去20年里新生儿用药的一个主要突破新生RDS死亡率及气漏均下降了约50%婴儿的整体死亡率下降了6%（生命的第1年）远期随访肺及神经系统发育问题无增加高疗效-代价比的治疗有许多潜在的用处正在研究之中,