精品20吨年头孢中间体项目研究建议书.docx

1、精品20吨年头孢中间体项目研究建议书头孢中间体项目项目建议书第一章总论第二章产品简介和市场需求预测第一节产品名称及概述需求预测第三章产品方案及生产规模第四章工艺技术方案第五章原材料、燃料及动力的供应第六章建厂条件和厂址方案第七章环境保护及安全、工业卫生第八章工厂组织、劳动定员和人员培训第九章项目实施规划 第十章投资估算和资金筹措第十一章 经济评价第十二章建议和结论第一章总论头孢菌素简介：头孢菌素又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素.从1964年礼莱公司上市第一个头孢菌素头孢噻吩以来，到目前为止，已上市品种达60余种。产量占世界上抗生素产量的60%以上。头孢菌素与青霉素相比具有抗菌谱较广，耐青霉

2、素酶，疗效高、毒性低，过敏反应少等优点，在抗感染治疗中占有十分重要的地位。头孢菌素已从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。在全球畅销药中，抗感染品牌药数量最多。根据国家经贸委信息中心数据，2003年，全球抗感染药73个品种年销售额322亿美元。2000年国内抗生素销售总额137亿元。目前头孢菌素类品种如下：序号第一代第二代第三代第四代1头孢噻吩(Cefalotin)头孢丙烯(Cefprozil)头孢噻肟(Cefotaxime)头孢吡肟(cefepime)2头孢噻吩(Cefalordiine)头孢呋肟(Cefuroxime)拉他头孢(Latamoxef)头孢匹罗(Cefpi

3、rome)3头孢唑啉(Cefazolin)头孢西丁(Cefoxitin)头孢肟唑(Ceftizoxime)头孢立定（Cefclidin）4头孢吡啉(Cefapirin)头孢羟唑(Cefamandole)头孢三嗪(Ceftriaxone)头孢唑兰（Cefozopran）5头孢氨苄(Cefalexin)头孢克罗(Cefaclor)头孢甲肟(Cefmenoxime)头孢喹诺（Cefquinome）6头孢拉定(Cefradine)头孢尼西(Cefonicid)头孢地嗪(Cefodizime)头孢瑞南（Cefluprenam）7头孢羟氨苄(Cefadroxil)头孢氨甲苯唑(Ceforanide)头孢噻

4、林（Ceftiolene）BO-12368头孢去甲唑啉(Ceftezole)头孢替坦(Cefotetan)头孢哌酮(Cefoperazone)头孢噻利（Cefoselis）9头孢乙氰(Cefacetril)头孢替安(Cefotiam)先福吡兰(Cefpiramide)FK-51810头孢氯氮环酮(Cefazedone)头孢美唑(Cefatrixine)头孢泊肟(Cefpodoxime)YM-4022011头孢三氟唑(Cefazaflur)头孢氧甲环氨(Cefroxadine)头孢他美酯（Cefetamet pivoxil）12头孢米诺(Cefminox)头孢克肟(Cefixime)13头孢唑南

5、（Cefuzonam）头孢布坦(Ceftibuten)14头孢拉姆(Ceftetram)头孢地尼（Cefdinir）15氯碳头孢(Loracarbef)16头孢咪唑（Cefpimizole）17头孢磺啶(Cefsulodin)18头孢他啶(Ceftazidime)19头孢特仑酯 （Cefteram pivoxil）近年来，我国发展最快的品种是盐酸头孢他美酯原料+片剂+胶囊+干混悬剂，头孢地嗪钠和注射用头孢地嗪钠，头孢替安，头孢匹罗，头孢吡肟，头孢唑兰，头孢塞利，头孢卡品酯，头孢唑肟丙匹酯。目前我国的头孢菌素正处于发展时期，需求量不断增加，促进了头孢菌素工业生产发展，产量大幅增长，品种不断增加。

6、第二章 产品简介和市场需求预测第一节 产品名称及概述一、产品基本信息中文名头孢地嗪酸硫酸头孢匹罗英文名CefodizimeCefpirome sulfate化学名(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸1-7-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-3-基甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并吡啶鎓硫酸盐结构式分子式C20H20N6O7S4C22H22N6O5S2.H2SO4分子量

7、584.66612.67CAS NO.质量指标外观 类白色结晶行粉末含量97.0%水分（KF）7.0%旋光度-55-70有关物质2%PH3.54.5透光度Tm75%性 状 白色或类白色结晶性粉末；鉴 别 阳性溶液澄清度（12%）1级；色 级 (12%)6，吸收度(420nm, 12%)0.120；水 分 (KF) 1.0%；含 量 (HPLC) 以酸形式计算 80%；纯度 (HPLC) =99.0%，最大未知峰0.5%；总杂质1.0%；聚合物0.2%；丙酮0.3%类别第三代具有免疫功能半合成第三代头孢霉素第四代头孢霉素包装本品包装分内外包装，即外包装纸桶内衬牛皮纸袋，袋内再衬黑聚乙烯薄膜袋，内

8、包装为白聚乙烯薄膜袋。25kg/桶.贮运遮光密闭保存。二、市场分析1国外有关该品种的研究与生产现状中文名头孢地嗪酸硫酸头孢匹罗原研单位德国赫斯特(Hoest)公司和法国鲁塞尔(Rusell)公司合作开发德国赫斯特(Hoest)公司上市情况1990年3月3日大鹏药品工业公司以Kenicef的商品名、赫斯特日本公司以Neucef的商品名取得许可。上市国家韩国、日本、德国和美国墨西哥、瑞典、法国、德国、日本、韩国、瑞士、芬兰、英国.2、国内有关该品的研究与生产现状中文名头孢地嗪酸硫酸头孢匹罗首研单位河北省药物研究所、山东鲁抗医药集团鲁亚有限公司上海先锋药业有限公司已上市单位山东鲁抗医药股份有限公司，

9、浙江永宁药业股份有限公司见附表在研单位见附表见附表附表1 国内已上市头孢地嗪单位附表2 国内在研头孢地嗪单位受理号药品名称企业名称药品类型申请类型注册分类承办日期头孢地嗪钠山东鲁抗医药股份有限公司头孢地嗪钠浙江永宁制药厂化药新药四头孢地嗪钠Daewoong Chemical Co., Ltd化药进口6头孢地嗪钠浙江东盈药业有限公司化药已有国家标准6头孢地嗪钠北京德众万全药物技术开发有限公司化药进口空头孢地嗪钠空化药进口空注射用头孢地嗪钠广州白云山天心制药股份有限公司化药已有国家标准6注射用头孢地嗪钠浙江永宁药业股份有限公司化药已有国家标准6注射用头孢地嗪钠扬子江药业集团有限公司化药已有国家标准

10、6注射用头孢地嗪钠蚌埠市宏业生化制药厂化药已有国家标准6注射用头孢地嗪钠海口市制药厂有限公司化药已有国家标准6注射用头孢地嗪钠浙江京新药业股份有限公司化药已有国家标准6注射用头孢地嗪钠辽宁海思科制药有限公司化药已有国家标准6注射用头孢地嗪钠大熊制药株式会社化药进口3.1注射用头孢地嗪钠大熊制药株式会社化药进口3.1注射用头孢地嗪钠氯化钠注射液北京锐业制药有限公司化药新药5注射用头孢地嗪钠氯化钠注射液北京锐业制药有限公司化药新药5注射用头孢地嗪钠5%葡萄糖注射液北京锐业制药有限公司化药新药5注射用头孢地嗪钠5%葡萄糖注射液北京锐业制药有限公司化药新药5注射用头孢地嗪钠广东邦民制药厂有限公司化药补

11、充申请空注射用头孢地嗪钠广东邦民制药厂有限公司化药补充申请空注射用头孢地嗪钠氯化钠注射液中山联合伟华药业有限公司化药新药5注射用头孢地嗪钠葡萄糖注射液中山联合伟华药业有限公司化药新药5注射用头孢地嗪钠大熊制药株式会社化药进口3.1注射用头孢地嗪钠大熊制药株式会社化药进口3.1注射用头孢地嗪钠山东鲁抗医药集团鲁亚有限公司化药新药空注射用头孢地嗪钠广东邦民制药厂有限公司化药新药空注射用头孢地嗪钠广东邦民制药厂有限公司化药新药空注射用头孢地嗪钠广东邦民制药厂有限公司化药新药空注射用头孢地嗪钠山东鲁抗医药股份有限公司鲁原分公司化药补充申请四注射用头孢地嗪钠山东鲁抗医药股份有限公司鲁原分公司化药补充申请

12、四附表3 国内已上市头孢匹罗单位3、市场分析3-1、头孢地嗪钠市场需求分析国内市场分析 头孢地嗪（Cefodizime，CDZ）德国赫斯特公司和法国罗赛尔公司共同开发的属于耐内酰胺酶的新型广谱半合成头孢菌素，也是目前唯一兼具广谱强力抗菌和免疫调节活性双重作用的头孢类抗生素。本品于1990年首先在日本上市，目前上市国家有韩国、日本、德国和美国，产品收载于JP14。我国于1997年批准进口其粉针剂应用于临床，商品名“莫敌”，国内原料药由山东鲁抗医药集团鲁亚有限公司、浙江永宁制药厂、丽珠集团丽珠合成制药、汕头金石抗菌素有限公司4家企业生产，产能以鲁抗集团鲁亚有限公司最大，已具有年产量30吨的规模。C

13、DZ对各种革兰阳性及阴性菌均具有较强的杀灭作用，同时具有免疫增强作用，是抗生素发展史上的一大飞跃。头孢地嗪的抗菌活性CDZ对各种细菌均具有良好的抗菌作用，且对伯氏疏螺旋体的杀伤力明显高于头孢曲松和米诺环素。低于MIC的CDZ仍可有效阻止大肠埃希菌对人体的侵袭性，MIC的1/32浓度时可阻止大肠埃希菌对上皮细胞的粘附性；低于MIC的CDZ仍可改变血细胞的聚集性、疏水性及电泳活性而影响人体的免疫功能，抑制吞噬细胞聚集的同时显著增强其噬菌活性。对金黄色葡萄球菌、溶血性肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌等细菌具有强大抗菌活性，对这些细菌所产生的内酰胺酶稳定性好。2009年国内需求量预

14、计100吨。、产品进出口情况 本产品近几年，产品以进口为主，出口数量甚微。、国内、外近期、远期需要量的预测国内目前年需求量100吨/年，预计5年内到300吨/年。、目前国内销售价格为230万元/吨。3.2、头孢匹罗市场需求分析 头孢匹罗是第一个第四代注射用头孢菌素，由德国赫斯特(Hoest)公司开发，1992年在墨西哥、瑞典上市，已在法国、德国、日本、韩国、瑞士、芬兰、英国等国上市，是已知的第三、四代抗菌素中抗G+最强的药物。抗菌谱包括金葡萄菌G+和绿浓杆菌G-菌，本品抗菌活性较强，对临床分离的MSSA的MIC90为1.56g/mL,对MRSA的活性与氟氧头孢相同，是四代头孢中最为优良的产品，

15、国内报批制剂的企业很多，市场前景非常看好，国内用量加上出口到日本和韩国的数量月需在4吨以上。头孢匹罗具备成为大品种的各种潜质,药用机理好，申报厂家多(原料60个生产批文号,制剂133个生产批文号,具备原料药生产能力的不足10家)，出口市场好等多种因素，在今后的市场用量中会有很持续的增长，预计年底月需求量在8吨左右。预计5年内到500吨/年。第三章 产品方案及生产规模中文名头孢地嗪酸硫酸头孢匹罗生产规模5吨/年15吨/年月产量1吨/月3吨/月生产周期半年半年备选品种 ：盐酸头孢他美酯，头孢地尼，头孢噻利，头孢立定，头孢唑兰，头孢喹诺，头孢瑞南,头孢丙烯,头孢美唑、头孢克肟、头孢替尼、头孢布烯、头

16、孢托仑酯、头孢卡品酯.第四章 工艺技术方案第一节 工艺技术方案的选择中文名头孢地嗪酸硫酸头孢匹罗文献资料 (1)头孢噻肟酸(或钠)与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸(MMTA)在碱性条件下缩合，生成头孢地嗪酸；(2)7-ACA 与MMTA 在碱性条件下缩合，生成TACS，TACS与AE三氮唑活性酯反应，成头孢地嗪酸。项目工艺7-ACA 与MMTA 在碱性条件下缩合，生成TACS，TACS与AE活性酯反应，成头孢地嗪酸。1.7-ACA硅烷化反应，再与三甲基碘硅烷反应，3位碘代。反应体系直接加入环戊烯并吡啶，后处理后得到7-ACP产品.2.7-ACP与AE活性酯反应，经过脱色处理，成硫酸盐，在丙酮

17、中析晶得产品。第二节 生产工艺一、工艺原理1、C10H12N2O5S（7-ACA）+ C6H7NO2S2(MMTA)-C14H15N3O5S3(7-TACS)+CH3COOH 272.27 189.26 401.53 602、C14H15N3O5S3(7-TACS)+ C13H10N4O2S3（AEME）- C20H20N6O7S4(DS)+C7H5NS2 401.53 350.43 584.60 二、头孢地嗪生产工艺1 7-TACS的制备1000L反应罐中加水480.2kg,MMTA（C6H7NO2S2=189.26）20.3 KG,用33%NaOH调节PH值，搅拌升温至70左右，开启吸收装

18、置，加人含7-ACA(C10H12N2O5S=272.27)29.23kg的水溶液，用NaOH调节PH值，保温反应1小时；反应结束，加活性炭45min，降温至30过滤，滤液冷经过滤器，用盐水控温进行柱分离。至25左右，用15%H2SO4细调PH3.9-4.0，析出白色结晶，慢慢搅拌1h，静止养晶1h，过滤，滤饼依次用冷的去离子水50L、乙醇50L搅拌洗涤，抽干，35真空干燥。得类白色结晶粉末7-TACS(C14H15N3O5S3=401.53)(31.0Kg,72.0%).2、头孢地嗪酸的制备 2000L反应罐中加人三氯甲烷775kg,7-TACS 31 KG，滴加三乙胺(C6H15N=101

19、)，搅拌下加人AE-活性酯（C13H10S3N4O2=350）45.5Kg，降温至57 C左右，反应3小时。反应结束，用冰水萃取，活性碳脱色，树脂处理，加入活性炭脱色，冷却至25 ，过滤，滤液冷至5左右用15% H2SO4调pH5.0，过滤，滤饼用丙酮(200L2)洗涤，抽干，50真空干燥。得头孢地嗪(C20H20N6O7S4=584.66)的类白色结晶性粉末(40Kg，87.45% ) 3、原料消耗原料名称消耗（kg/t）7ACA730.75MMTA507.5AE活性酯1137.5三氯甲烷7750丙酮4000三乙胺20乙醇1250硫酸98%153氢氧化钠99%127活性炭220二、头孢匹罗的

20、合成工艺（一）工艺原理 146.38 253.81 200.92、C3H9ISi(TMAEASiI) +C10H12N2O5S（7-ACA）+ C8H9N+HCl+H2O 200.9 272.27 119.16 -C16H17N3O3S.HCl.H2O（7-ACP）+ C6H18Si 396.54 146.383.C16H17N3O3S.HCl.H2O+C13H10S3N4O2+H2SO4- C22H22N6O5S2.H2SO4。H2O 396.54 350 98 630.67 (二)制备工艺1、中间体7-ACP的合成1-1三甲基碘硅烷的制备在配有搅拌器、温度计、氮气导管及恒压滴加罐的500

21、L反应罐中，首先用N2赶尽反应罐中的空气，再加入100L CH2C12和68K gI2(I2=253.81)，加热升温至25 ，慢慢滴加39.2K g六甲基二硅烷(C6H18Si=146.38)，温度控制2530。加完后，继续在该温度范围内搅拌反应1.5 h，得到三甲基碘硅烷(C3H9ISi=200.9)107.22kg。1-27-ACP的合成在配有搅拌器、温度计、氮气导管及恒压滴加罐的1500 L反应罐中，加入41.86K g7-ACA(C10H12N2O5S=272.27)、103.5L CH2CI2，搅拌冷却至-7左右。搅拌下滴加69K gN，N-二乙基苯胺(C10H15N=149.23

22、)，温度上升，控制在-5左右，搅拌15 min。在N2保护下，滴加三甲基碘硅烷(C3H9ISi=200.9) (61.5kg)，反应温度控制在05 ，搅拌反应2 h。在此温度范围内，慢慢再滴加73.28K g2,3-环戊烯并吡啶(C8H9N=119.16)，在4下密封隔夜保存。第二天缓慢升温至l4 ，搅拌反应2.5 h，得到棕青色透明溶液(C14H26N2O3SI2Si2)。在2000L反应罐中，加入138 L(130.34kg)的DMF(C3H7NO=73)和69L浓盐酸(HCl=36.5)，搅拌冷却至0 ，将上述棕青色透明溶液缓慢加入该混合液中，搅拌反应10 min。向其中加入92 L水，

23、搅拌10 min后，再较快加入1150 L(908.4kg)丙酮(C3H6O=70)，产生大量的晶体。搅拌约1 h后，冰水冷却，抽滤，滤饼用1150L( V酮V水 =5：1)分3次洗涤，再用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶体7-ACP(C16H17N3O3S.HCl.H2O)60.6Kg。2头孢匹罗的合成在2000L反应罐中，加入470 L(417.92Kg)四氢呋喃(C4H8O=72)(THF)和314L水，搅拌冷却至0.加入60.6K g7-ACP、78.2K gAEME(C13H10S3N4O2=350)，在搅拌下，于2025 min内滴加18.5Kg三乙胺(C6H15N=101)和157

24、L(139.6kg) THF混合液，滴加过程温度不能超过5 ，加完之后，搅拌30 min。缓慢升温至25 左右，再搅拌反应4 h。反应液用470L(423kg)乙酸乙酯(C8H8O2=136)分两次萃取，合并水相，用活性炭脱色。在5左右，溶液用20硫酸(51.24Kg)调节pH值至12，抽滤除去固体。在搅拌下，向滤液中滴加乙醇至出现大量的晶体，继续搅拌1 h。冷却、抽滤，用乙醇淋洗，用H2SO4常压干燥，得到白色晶体80 Kg，即头孢匹罗硫酸盐(C22H22N6O5S2.H2SO4。H2O（三）、原料消耗原料名称批投料量消耗（kg/t）7ACA66.64833六甲基二硅胺烷62.4 780二乙

25、基苯胺78.4980三甲基碘硅烷68850环戊烯并吡啶36450AE活性酯801000二氯甲烷80010000丙酮80010000DMF7289100三乙胺1602000甲醇40500盐酸147.21840硫酸36.8460四氢呋喃9.6120活性炭40500BYA-107氧化铝5000第二节物料平衡和消耗定额一、装置物料平衡方案序号名称规格分子式分子量年耗量t/a密度17-ACA99.5%C10H12N2O5S272162MMAT98%C6H7NO2S2189.1863AE活性酯99%C13H10S3N4O2350214二氯甲烷99%CH2Cl285751.32665三乙胺98%C6H15N

26、101300.7256盐酸20%HCL36.5287丙酮98.0%C3H6O701930.798碳酸钠99.0%Na2CO31060.37510乙酸乙酯99%C8H8O2136210.911乙醇95%C2H6O466.2512活性碳99%913六甲基二硅烷99%（CH3）6Si2146.3811.70.77414N,N-二乙基苯胺99%C10H15N149.2314.70.9615三甲基碘硅烷99%C3H9ISi200.0912.75162,3-环戊烯并吡啶99%C8H9N119.166.750917BYA-107氧化铝99%2.518四氢呋喃99%C4H8O72180.889219三氯甲烷99%CHCl3119.391001.489二、 装置动力平衡方案名 称单位