精品20吨年头孢中间体项目研究建议书.docx
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精品20吨年头孢中间体项目研究建议书
头孢中间体项目项目建议书
第一章 总论
第二章 产品简介和市场需求预测
第一节 产品名称及概述需求预测
第三章 产品方案及生产规模
第四章 工艺技术方案
第五章 原材料、燃料及动力的供应
第六章 建厂条件和厂址方案
第七章 环境保护及安全、工业卫生
第八章 工厂组织、劳动定员和人员培训
第九章 项目实施规划
第十章 投资估算和资金筹措
第十一章经济评价
第十二章 建议和结论
第一章 总论
头孢菌素简介：
头孢菌素又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素.从1964年礼莱公司上市第一个头孢菌素头孢噻吩以来，到目前为止，已上市品种达60余种。
产量占世界上抗生素产量的60%以上。
头孢菌素与青霉素相比具有抗菌谱较广，耐青霉素酶，疗效高、毒性低，过敏反应少等优点，在抗感染治疗中占有十分重要的地位。
头孢菌素已从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。
在全球畅销药中，抗感染品牌药数量最多。
根据国家经贸委信息中心数据，2003年，全球抗感染药73个品种年销售额322亿美元。
2000年国内抗生素销售总额137亿元。
目前头孢菌素类品种如下：
序号
第一代
第二代
第三代
第四代
1
头孢噻吩
（Cefalotin）
头孢丙烯
（Cefprozil）
头孢噻肟
（Cefotaxime）
头孢吡肟
（cefepime）
2
头孢噻吩（Cefalordiine）
头孢呋肟
（Cefuroxime）
拉他头孢
（Latamoxef）
头孢匹罗
（Cefpirome）
3
头孢唑啉
（Cefazolin）
头孢西丁
（Cefoxitin）
头孢肟唑
（Ceftizoxime）
头孢立定
（Cefclidin）
4
头孢吡啉
（Cefapirin）
头孢羟唑
（Cefamandole）
头孢三嗪
（Ceftriaxone）
头孢唑兰
（Cefozopran）
5
头孢氨苄
（Cefalexin）
头孢克罗
（Cefaclor）
头孢甲肟
（Cefmenoxime）
头孢喹诺
（Cefquinome）
6
头孢拉定
（Cefradine）
头孢尼西
（Cefonicid）
头孢地嗪
（Cefodizime）
头孢瑞南
（Cefluprenam）
7
头孢羟氨苄（Cefadroxil）
头孢氨甲苯唑（Ceforanide）
头孢噻林
（Ceftiolene）
BO-1236
8
头孢去甲唑啉（Ceftezole）
头孢替坦
（Cefotetan）
头孢哌酮
（Cefoperazone）
头孢噻利
（Cefoselis）
9
头孢乙氰
（Cefacetril）
头孢替安
（Cefotiam）
先福吡兰
（Cefpiramide）
FK-518
10
头孢氯氮环酮（Cefazedone）
头孢美唑
（Cefatrixine）
头孢泊肟
（Cefpodoxime）
YM-40220
11
头孢三氟唑（Cefazaflur）
头孢氧甲环氨（Cefroxadine）
头孢他美酯
（Cefetametpivoxil）
12
头孢米诺
（Cefminox）
头孢克肟
（Cefixime）
13
头孢唑南（Cefuzonam）
头孢布坦
（Ceftibuten）
14
头孢拉姆
（Ceftetram）
头孢地尼
（Cefdinir）
15
氯碳头孢
（Loracarbef）
16
头孢咪唑（Cefpimizole）
17
头孢磺啶
（Cefsulodin）
18
头孢他啶
（Ceftazidime）
19
头孢特仑酯（Cefterampivoxil）
近年来，我国发展最快的品种是盐酸头孢他美酯原料+片剂+胶囊+干混悬剂，头孢地嗪钠和注射用头孢地嗪钠，头孢替安，头孢匹罗，头孢吡肟，头孢唑兰，头孢塞利，头孢卡品酯，头孢唑肟丙匹酯。
目前我国的头孢菌素正处于发展时期，需求量不断增加，促进了头孢菌素工业生产发展，产量大幅增长，品种不断增加。
第二章产品简介和市场需求预测
第一节产品名称及概述
一、产品基本信息
中文名
头孢地嗪酸
硫酸头孢匹罗
英文名
Cefodizime
Cefpiromesulfate
化学名
（6R,7R）-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[[（5-羧甲基-4-甲基-2
-噻唑基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
1-[7-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并吡啶鎓硫酸盐
结
构
式
分子式
C20H20N6O7S4
C22H22N6O5S2.H2SO4
分子量
584.66
612.67
CASNO.
质量指标
外观类白色结晶行粉末
含量≥97.0%
水分（KF）≤7.0%
旋光度-55~-70°
有关物质≤2%
PH3.5~4.5
透光度Tm≥75%
性状白色或类白色结晶性粉末；
鉴别阳性溶液澄清度（12%）≤1级；色级（12%）≤6，
吸收度（420nm,12%）≤0.120；
水分（KF）≤1.0%；
含量（HPLC）以酸形式计算>80%；
纯度（HPLC）=99.0%，
最大未知峰≤0.5%；
总杂质≤1.0%；
聚合物≤0.2%；
丙酮≤0.3%
类别
第三代具有免疫功能半合成第三代头孢霉素
第四代头孢霉素
包装
本品包装分内外包装，即外包装纸桶内衬牛皮纸袋，袋内再衬黑聚乙烯薄膜袋，内包装为白聚乙烯薄膜袋。
25kg/桶.
贮运
遮光密闭保存。
二、市场分析
1．国外有关该品种的研究与生产现状
中文名
头孢地嗪酸
硫酸头孢匹罗
原研单位
德国赫斯特（Hoest）公司和法国鲁塞尔（Rusell）公司合作开发
德国赫斯特（Hoest）公司
上市情况
1990年3月3日大鹏药品工业公司以Kenicef的商品名、赫斯特日本公司以Neucef的商品名取得许可。
上市国家
韩国、日本、德国和美国
墨西哥、瑞典、法国、德国、日本、韩国、瑞士、芬兰、英国.
2、国内有关该品的研究与生产现状
中文名
头孢地嗪酸
硫酸头孢匹罗
首研单位
河北省药物研究所、山东鲁抗医药集团鲁亚有限公司
上海先锋药业有限公司
已上市单位
山东鲁抗医药股份有限公司，浙江永宁药业股份有限公司
见附表
在研单位
见附表
见附表
附表1国内已上市头孢地嗪单位
附表2国内在研头孢地嗪单位
受理号
药品名称
企业名称
药品类型
申请类型
注册分类
承办日期
头孢地嗪钠
山东鲁抗医药股份有限公司
头孢地嗪钠
浙江永宁制药厂
化药
新药
四
头孢地嗪钠
DaewoongChemicalCo.,Ltd
化药
进口
6
头孢地嗪钠
浙江东盈药业有限公司
化药
已有国家标准
6
头孢地嗪钠
北京德众万全药物技术开发有限公司
化药
进口
空
头孢地嗪钠
空
化药
进口
空
注射用头孢地嗪钠
广州白云山天心制药股份有限公司
化药
已有国家标准
6
注射用头孢地嗪钠
浙江永宁药业股份有限公司
化药
已有国家标准
6
注射用头孢地嗪钠
扬子江药业集团有限公司
化药
已有国家标准
6
注射用头孢地嗪钠
蚌埠市宏业生化制药厂
化药
已有国家标准
6
注射用头孢地嗪钠
海口市制药厂有限公司
化药
已有国家标准
6
注射用头孢地嗪钠
浙江京新药业股份有限公司
化药
已有国家标准
6
注射用头孢地嗪钠
辽宁海思科制药有限公司
化药
已有国家标准
6
注射用头孢地嗪钠
大熊制药株式会社
化药
进口
3.1
注射用头孢地嗪钠
大熊制药株式会社
化药
进口
3.1
注射用头孢地嗪钠氯化钠注射液
北京锐业制药有限公司
化药
新药
5
注射用头孢地嗪钠氯化钠注射液
北京锐业制药有限公司
化药
新药
5
注射用头孢地嗪钠5%葡萄糖注射液
北京锐业制药有限公司
化药
新药
5
注射用头孢地嗪钠5%葡萄糖注射液
北京锐业制药有限公司
化药
新药
5
注射用头孢地嗪钠
广东邦民制药厂有限公司
化药
补充申请
空
注射用头孢地嗪钠
广东邦民制药厂有限公司
化药
补充申请
空
注射用头孢地嗪钠－氯化钠注射液
中山联合伟华药业有限公司
化药
新药
5
注射用头孢地嗪钠－葡萄糖注射液
中山联合伟华药业有限公司
化药
新药
5
注射用头孢地嗪钠
大熊制药株式会社
化药
进口
3.1
注射用头孢地嗪钠
大熊制药株式会社
化药
进口
3.1
注射用头孢地嗪钠
山东鲁抗医药集团鲁亚有限公司
化药
新药
空
注射用头孢地嗪钠
广东邦民制药厂有限公司
化药
新药
空
注射用头孢地嗪钠
广东邦民制药厂有限公司
化药
新药
空
注射用头孢地嗪钠
广东邦民制药厂有限公司
化药
新药
空
注射用头孢地嗪钠
山东鲁抗医药股份有限公司鲁原分公司
化药
补充申请
四
注射用头孢地嗪钠
山东鲁抗医药股份有限公司鲁原分公司
化药
补充申请
四
附表3国内已上市头孢匹罗单位
3、市场分析
3-1、头孢地嗪钠市场需求分析
①国内市场分析
头孢地嗪（Cefodizime，CDZ）德国赫斯特公司和法国罗赛尔公司共同开发的属于耐β内酰胺酶的新型广谱半合成头孢菌素，也是目前唯一兼具广谱强力抗菌和免疫调节活性双重作用的头孢类抗生素。
本品于1990年首先在日本上市，目前上市国家有韩国、日本、德国和美国，产品收载于JP14。
我国于1997年批准进口其粉针剂应用于临床，商品名“莫敌”，国内原料药由山东鲁抗医药集团鲁亚有限公司、浙江永宁制药厂、丽珠集团丽珠合成制药、汕头金石抗菌素有限公司4家企业生产，产能以鲁抗集团鲁亚有限公司最大，已具有年产量30吨的规模。
CDZ对各种革兰阳性及阴性菌均具有较强的杀灭作用，同时具有免疫增强作用，是抗生素发展史上的一大飞跃。
头孢地嗪的抗菌活性CDZ对各种细菌均具有良好的抗菌作用，且对伯氏疏螺旋体的杀伤力明显高于头孢曲松和米诺环素。
低于MIC的CDZ仍可有效阻止大肠埃希菌对人体的侵袭性，MIC的1/32浓度时可阻止大肠埃希菌对上皮细胞的粘附性；低于MIC的CDZ仍可改变血细胞的聚集性、疏水性及电泳活性而影响人体的免疫功能，抑制吞噬细胞聚集的同时显著增强其噬菌活性。
对金黄色葡萄球菌、溶血性肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌等细菌具有强大抗菌活性，对这些细菌所产生的β内酰胺酶稳定性好。
2009年国内需求量预计100吨。
②、产品进出口情况
本产品近几年，产品以进口为主，出口数量甚微。
③、国内、外近期、远期需要量的预测
国内目前年需求量100吨/年，预计5年内到300吨/年。
④、目前国内销售价格为230万元/吨。
3.2、头孢匹罗市场需求分析
头孢匹罗是第一个第四代注射用头孢菌素，由德国赫斯特（Hoest）公司开发，1992年在墨西哥、瑞典上市，已在法国、德国、日本、韩国、瑞士、芬兰、英国等国上市，是已知的第三、四代抗菌素中抗G+最强的药物。
抗菌谱包括金葡萄菌G+和绿浓杆菌G-菌，本品抗菌活性较强，对临床分离的MSSA的MIC90为1.56μg/mL,对MRSA的活性与氟氧头孢相同，是四代头孢中最为优良的产品，国内报批制剂的企业很多，市场前景非常看好，国内用量加上出口到日本和韩国的数量月需在4吨以上。
头孢匹罗具备成为大品种的各种潜质,药用机理好，申报厂家多（原料60个生产批文号,制剂133个生产批文号,具备原料药生产能力的不足10家），出口市场好等多种因素，在今后的市场用量中会有很持续的增长，预计年底月需求量在8吨左右。
预计5年内到500吨/年。
第三章产品方案及生产规模
中文名
头孢地嗪酸
硫酸头孢匹罗
生产规模
5吨/年
15吨/年
月产量
1吨/月
3吨/月
生产周期
半年
半年
备选品种：
盐酸头孢他美酯，头孢地尼，头孢噻利，头孢立定，头孢唑兰，头孢喹诺，头孢瑞南,头孢丙烯,头孢美唑、头孢克肟、头孢替尼、头孢布烯、头孢托仑酯、头孢卡品酯.
第四章工艺技术方案
第一节工艺技术方案的选择
中文名
头孢地嗪酸
硫酸头孢匹罗
文献资料
（1）头孢噻肟酸（或钠）与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸（MMTA）在碱性条件下缩合，生成头孢地嗪酸；
（2）7-ACA与MMTA在碱性条件下缩合，生成TACS，TACS与AE三氮唑活性酯反应，成头孢地嗪酸。
项目工艺
7-ACA与MMTA在碱性条件下缩合，生成TACS，TACS与AE活性酯反应，成头孢地嗪酸。
1.7-ACA硅烷化反应，再与三甲基碘硅烷反应，3位碘代。
反应体系直接加入环戊烯并吡啶，后处理后得到7-ACP产品.
2.7-ACP与AE活性酯反应，经过脱色处理，成硫酸盐，在丙酮中析晶得产品。
第二节生产工艺
一、工艺原理
1、C10H12N2O5S（7-ACA）+C6H7NO2S2（MMTA）-----C14H15N3O5S3（7-TACS）+CH3COOH
272.27189.26401.5360
2、C14H15N3O5S3（7-TACS）+C13H10N4O2S3（AEME）----C20H20N6O7S4（DS）+C7H5NS2
401.53350.43584.60
二、头孢地嗪生产工艺
17-TACS的制备
1000L反应罐中加水480.2kg,MMTA（C6H7NO2S2=189.26）20.3KG,用33%NaOH调节PH值，搅拌升温至70℃左右，开启吸收装置，加人含7-ACA（C10H12N2O5S=272.27）29.23kg的水溶液，用NaOH调节PH值，保温反应1小时；反应结束，加活性炭45min，降温至30℃过滤，滤液冷经过滤器，用盐水控温进行柱分离。
至25℃左右，用15%H2SO4细调PH3.9-4.0，析出白色结晶，慢慢搅拌1h，静止养晶1h，过滤，滤饼依次用冷的去离子水50L、乙醇50L搅拌洗涤，抽干，35℃真空干燥。
得类白色结晶粉末7-TACS（C14H15N3O5S3=401.53）（31.0Kg,72.0%）.
2、头孢地嗪酸的制备
2000L反应罐中加人三氯甲烷775kg,7-TACS31KG，滴加三乙胺（C6H15N=101），搅拌下加人AE-活性酯（C13H10S3N4O2=350）45.5Kg，降温至5～7C左右，反应3小时。
反应结束，用冰水萃取，活性碳脱色，树脂处理，加入活性炭脱色，冷却至25℃，过滤，滤液冷至5℃左右用15%H2SO4调pH5.0，过滤，滤饼用丙酮（200L×2）洗涤，抽干，50℃真空干燥。
得头孢地嗪（C20H20N6O7S4=584.66）的类白色结晶性粉末（40Kg，87.45%）
3、原料消耗
原料名称
消耗（kg/t）
7ACA
730.75
MMTA
507.5
AE活性酯
1137.5
三氯甲烷
7750
丙酮
4000
三乙胺
20
乙醇
1250
硫酸98%
153
氢氧化钠99%
127
活性炭
220
二、头孢匹罗的合成工艺
（一）工艺原理
146.38253.81200.9
2、C3H9ISi（TMAEASiI）+C10H12N2O5S（7-ACA）+C8H9N+HCl+H2O
200.9272.27119.16
----C16H17N3O3S.HCl.H2O（7-ACP）+C6H18Si
396.54146.38
3.C16H17N3O3S.HCl.H2O+C13H10S3N4O2+H2SO4----C22H22N6O5S2.H2SO4。
H2O
396.5435098630.67
（二）制备工艺
1、中间体7-ACP的合成
1-1．三甲基碘硅烷的制备
在配有搅拌器、温度计、氮气导管及恒压滴加罐的500L反应罐中，首先用N2赶尽反应罐中的空气，再加入100LCH2C12和68KgI2（I2=253.81），加热升温至25℃，慢慢滴加39.2Kg六甲基二硅烷（C6H18Si=146.38），温度控制25～30℃。
加完后，继续在该温度范围内搅拌反应1.5h，得到三甲基碘硅烷（C3H9ISi=200.9）107.22kg。
1-2．7-ACP的合成
①在配有搅拌器、温度计、氮气导管及恒压滴加罐的1500L反应罐中，加入41.86Kg7-ACA（C10H12N2O5S=272.27）、103.5LCH2CI2，搅拌冷却至-7℃左右。
搅拌下滴加69KgN，N-二乙基苯胺（C10H15N=149.23），温度上升，控制在-5℃左右，搅拌15min。
在N2保护下，滴加三甲基碘硅烷（C3H9ISi=200.9）（61.5kg），反应温度控制在0～5℃，搅拌反应2h。
在此温度范围内，慢慢再滴加73.28Kg2,3-环戊烯并吡啶（C8H9N=119.16），在4℃下密封隔夜保存。
第二天缓慢升温至l4℃，搅拌反应2.5h，得到棕青色透明溶液（C14H26N2O3SI2Si2）。
②在2000L反应罐中，加入138L（130.34kg）的DMF（C3H7NO=73）和69L浓盐酸（HCl=36.5），搅拌冷却至0℃，将上述棕青色透明溶液缓慢加入该混合液中，搅拌反应10min。
向其中加入92L水，搅拌10min后，再较快加入1150L（908.4kg）丙酮（C3H6O=70），产生大量的晶体。
搅拌约1h后，冰水冷却，抽滤，滤饼用1150L（V酮／V水=5：
1）分3次洗涤，再用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶体7-ACP（C16H17N3O3S..HCl.H2O）60.6Kg。
2．头孢匹罗的合成在2000L反应罐中，加入470L（417.92Kg）四氢呋喃（C4H8O=72）（THF）和314L水，搅拌冷却至0℃.加入60.6Kg7-ACP、78.2KgAEME（C13H10S3N4O2=350），在搅拌下，于20～25min内滴加18.5Kg三乙胺（C6H15N=101）和157L（139.6kg）THF混合液，滴加过程温度不能超过5℃，加完之后，搅拌30min。
缓慢升温至25℃左右，再搅拌反应4h。
反应液用470L（423kg）乙酸乙酯（C8H8O2=136）分两次萃取，合并水相，用活性炭脱色。
在5℃左右，溶液用20％硫酸（51.24Kg）调节pH值至1～2，抽滤除去固体。
在搅拌下，向滤液中滴加乙醇至出现大量的晶体，继续搅拌1h。
冷却、抽滤，用乙醇淋洗，用H2SO4常压干燥，得到白色晶体80Kg，即头孢匹罗硫酸盐（C22H22N6O5S2.H2SO4。
H2O
（三）、原料消耗
原料名称
批投料量
消耗（kg/t）
7ACA
66.64
833
六甲基二硅胺烷
62.4
780
二乙基苯胺
78.4
980
三甲基碘硅烷
68
850
环戊烯并吡啶
36
450
AE活性酯
80
1000
二氯甲烷
800
10000
丙酮
800
10000
DMF
728
9100
三乙胺
160
2000
甲醇
40
500
盐酸
147.2
1840
硫酸
36.8
460
四氢呋喃
9.6
120
活性炭
40
500
BYA-107氧化铝
5000
第二节 物料平衡和消耗定额
一、装置物料平衡方案
序号
名称
规格
分子式
分子量
年耗量
t/a
密度
1
7-ACA
≥99.5%
C10H12N2O5S
272
16
2
MMAT
≥98%
C6H7NO2S2
189.18
6
3
AE活性酯
≥99%
C13H10S3N4O2
350
21
4
二氯甲烷
≥99%
CH2Cl2
85
75
1.3266
5
三乙胺
98%
C6H15N
101
30
0.725
6
盐酸
20%
HCL
36.5
28
7
丙酮
98.0%
C3H6O
70
193
0.79
8
碳酸钠
99.0%
Na2CO3
106
0.375
10
乙酸乙酯
≥99%
C8H8O2
136
21
0.9
11
乙醇
≥95%
C2H6O
46
6.25
12
活性碳
≥99%
9
13
六甲基二硅烷
≥99%
（CH3）6Si2
146.38
11.7
0.774
14
N,N-二乙基苯胺
≥99%
C10H15N
149.23
14.7
0.96
15
三甲基碘硅烷
≥99%
C3H9ISi
200.09
12.75
16
2,3-环戊烯并吡啶
≥99%
C8H9N
119.16
6.75
0．9
17
BYA-107氧化铝
≥99%
2.5
18
四氢呋喃
≥99%
C4H8O
72
1．8
0.8892
19
三氯甲烷
99%
CHCl3
119.39
100
1.489
二、装置动力平衡方案
名称
单位
升级会员 