噬血细胞综合症、MAS和AOSD.pptx

1、噬血细胞综合症、MAS和AOSD,皖南医学院弋矶山医院 风湿免疫科,内科顽疾发热待查,噬血细胞综合症（HLH）巨噬系统活化综合症（MAS）成人斯蒂尔病（AOSD）,噬血细胞综合症（吞噬性淋巴组织细胞 病，HLH）是急性发作的、致死性疾病组织细胞高度活化伴有网状内皮系统激 活继而吞噬血细胞临床特征：发热，肝脾肿大，血细胞减 少，凝血异常，肝功能损害,噬血细胞综合症,1939年Scott报道一例患者，在淋巴网状系统 见组织细胞增殖且吞噬红细胞，称为 histiocytic medullary reticulosis（HMR）1952年，Farquhar报道儿童“家族型吞噬性网 状 细 胞 增 生

2、症”（familial hemophagocytic reticulosis）之后国际组织学会正式命名为“噬血细胞综合 症”（HLH）,1985年Hadchouel报道一例JRA患者并发巨噬细 胞活化继而出现严重并发症，称为macrophage activation syndrome(MAS)1991年Wong报道活动期SLE骨髓中出现反应性 噬血现象，称为急性狼疮噬血细胞综合征1995年之后，各种自身免疫病并发的成人噬血 细胞综合症报道增多,2007年Henter医生把HLH分为基因型（原发性）：儿童或成人晚发获得型（继发性）:成人,原发性（基因型）HLH,儿童常见基因突变导致：家族性HLH

3、，Griscelli综合征2型，X-连锁低丙种球蛋白血症等机制：基因突变导致CTLs和NK细胞不能杀死被 病毒感染的细胞，导致CTLs和NK细胞剧烈活化，产生大量炎症性细胞因子，最终导致吞噬血细 胞现象,获得型（继发性）HLH,感染(感染相关HLH)恶性肿瘤(肿瘤相关HLH)自身免疫病(免疫相关HLH，autoimmune-associated hemophagocytic syndrome)代谢性疾病(高雪病等)免疫抑制治疗和器官、干细胞移植术后,感染(感染相关HLH)：EBV，CMV，B19，腺病毒，HIV、人疱疹病毒。分枝杆菌（SLE常见），结核，青霉属真菌（SS常见）恶性肿瘤(肿瘤相关

4、HLH)淋巴瘤,自身免疫病相关HLH,风湿科报道的MAS，事实上就是免疫相关HLH，属继发性HLH范畴日本报道免疫相关HLH约占所有噬血细胞综合 症的10%通常继发于免疫抑制剂治疗后，或者是自身免 疫病活动或复发,SLE：52.3%AOSD：26.7%DM：6.9%RA：4.3%SSc，MCTD，系统性血管炎(肉芽肿性多血管炎 SS)，AS：各占 0.9%,常见自身免疫相关HLH,自身免疫病相关嗜血细胞综合症,MAS即免疫相关HLH,免疫相关HLH病理生理学,巨噬细胞，NK细胞，细胞毒T细胞参与HLH发生巨噬细胞系抗原呈递细胞巨噬细胞活化后分泌细胞因子，损伤器官NK细胞以非MHC依赖方式直接破

5、坏被感染的细 胞细胞毒T细胞杀死MHC1类依赖的携带有抗原的 自体细胞,Toll-like receptors信号增强抗原递呈作用增强NK细胞、细胞毒T细胞功能缺陷抗原不能有效去除，免疫应答持续激活产生大 量炎性细胞因子：TNF-a,IL-1b,IL-6,IL-8和 INF-，继而出现噬血现象,免疫相关HLH发病机制,发热:IL-1,IL-6升高引起脾肿大：淋巴细胞和巨噬细胞直接浸润血细胞减少：TNF-和IFN-极度升高,直接 吞噬高甘油三酯血症：TNF-水平升高导致脂蛋白 脂肪酶活力减退铁蛋白升高：巨噬细胞通过CD163受体清除血 红素的过程中蓄积形成。超过10,000g/L诊断 敏感性为9

6、0%，特异性96%,免疫相关HLH临床表现,高sIL-2R：淋巴细胞活化产生血凝障碍：巨噬细胞分泌纤溶酶原激活物，促 使纤溶酶原转化为纤溶酶，继而降解纤维蛋白 原。巨噬细胞吞噬纤维蛋白降解产物肝脏肿大、转氨酶升高、高胆红素血症：淋巴 细胞和组织细胞直接浸润肝脏导致,噬血现象：免疫相关HLH患者少见，疾病早期 骨髓活检可能正常或非特异表现（一系或多系 造血细胞增多或减少），晚期可能在骨髓中出 现噬血现象脑脊液：细胞数增多（淋巴细胞、组织细胞），蛋白增多。离心沉淀可能发现吞噬现象,脑脊液中噬血细胞骨髓中噬血细胞,皮疹（6%-65%）：全身性红斑性斑丘疹，全身 性红皮病，脂膜炎，麻疹样红斑，瘀点，紫

7、癜皮疹与淋巴细胞浸润皮肤有关，皮肤组织也可 见到吞噬现象肺部：肺泡和间质可出现广泛毛玻璃样变，导 致急性呼吸衰竭,诊断：HLH-2004标准，5条,发热脾肿大血细胞减少，至少影响两系：HB90g/L，PLT100109/L，中性粒细胞1.0109/L高铁蛋白血症（500ug/L）高甘油三酯血症（3.0mmol/L）和/或低纤维蛋白原 血症（1.5 g/L）骨髓、脾脏、肝、或淋巴结发现噬血现象（免疫相关HLH中并不常见）sIL-2R（sCD25)显著升高（2,400U/mL）NK细胞减低或丧失,HLH治疗,未经治疗的HLH平均生存期2个月MSCs移植对各型HLH都可能有效HLH-94方案可能对免

8、疫相关HLH有效：前8周DXM10mg/m2，2周后减至半量，之后递减。VP-16每周两次，8周后CSA，脑脊液异常者MTX 鞘内注射。8周后定期DXM冲击治疗至HSCT,SLE并发HLH,肝、脾、淋巴结肿大不常见（40%）CRP可以正常或降低平均SFe 1683g/l，约24%患者不出现高铁蛋白 血症(500g/l)血清AST,LDH,CRP 轻度升高骨穿或活检：噬血细胞，组织噬血细胞等Favara：“如果仔细检查三张骨髓涂片、每片 见不到2个以上的噬血细胞，则难以诊断HLH”,SLE并发HLH治疗,首选糖皮质激素：单独使用有效率50%IVIGCTX（0.5g-1g per pulse）Cs

9、A（2-5mg/kg/d）TNF拮抗剂，IL-1，IL-6拮抗剂激素联用免疫抑制剂（CTX，CsA，IVIG）疗效 较单用好HLH-94方案可以试用，但风险也大血浆交换,SLE并发HLH预后,SLE继发HLH死亡率：40%死亡原因：多脏器功能衰竭大出血（SLE活动和噬血细胞综合征本身）男性、贫血(Hb8g/dl，OR3.74)是风险因素,AOSD并发HLH,19.3%的AOSD患者在诊断后一个月并发HLH,其 中只有33%存在噬血现象多发生在疾病活动时或感染后AOSD和HLH临床表现重叠，血细胞减少可鉴别发生HLH的AOSD患者，更加容易出现肝、脾和 淋巴结肿大，但是咽痛较少发生平均SFe为1

10、4879g/l,AOSD并发HLH诱因：活动(75%)感染(18.8%)：急性咽炎，急性肾盂肾炎药物(6.3%)：抗生素无显著诱因者，半数出现两系或三系血细胞减 少进而死亡，有诱因患者多数治疗好转,AOSD并发RHS患者的实验室检查,预测AOSD发生HLH危险因素,PLT170 mg/dL）低纤维蛋白原血症（493 mg/dL）贫血肝脏肿大血小板减低、贫血、肝肿大：三项中出现两项 或以上容易发生HLH,转入ICU糖皮质激素冲击治疗（主要手段）MTX最常用AZA，HCQ，SSZ，LEFIVIGanti-TNF抗菌素通常考虑使用,AOSD并发HLH治疗,AOSD继发HLH预后,死亡率：20%以上死亡原因：多脏器功能衰竭大出血,预测AOSD继发HLH死亡的危险因素：,血小板降低：PLT40109/L纤维蛋白原降低：1.5g/LLDH显著升高：1000U/L,HLH，MAS，AOSD三者临床相似，有时难 以区别，诊断按照各自分类标准考虑免疫相关HLH凶险，仔细甄别激素，IVIG安全有效TNF拮抗剂在排除感染后慎用激素起效准备抽减时考虑CTX,小结,