噬血细胞综合症、MAS和AOSD.pptx

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噬血细胞综合症、MAS和AOSD,皖南医学院弋矶山医院风湿免疫科,内科顽疾发热待查,噬血细胞综合症（HLH）巨噬系统活化综合症（MAS）成人斯蒂尔病（AOSD）,噬血细胞综合症（吞噬性淋巴组织细胞病，HLH）是急性发作的、致死性疾病组织细胞高度活化伴有网状内皮系统激活继而吞噬血细胞临床特征：

发热，肝脾肿大，血细胞减少，凝血异常，肝功能损害,噬血细胞综合症,1939年Scott报道一例患者，在淋巴网状系统见组织细胞增殖且吞噬红细胞，称为histiocyticmedullaryreticulosis（HMR）1952年，Farquhar报道儿童“家族型吞噬性网状细胞增生症”（familialhemophagocyticreticulosis）之后国际组织学会正式命名为“噬血细胞综合症”（HLH）,1985年Hadchouel报道一例JRA患者并发巨噬细胞活化继而出现严重并发症，称为macrophageactivationsyndrome（MAS）1991年Wong报道活动期SLE骨髓中出现反应性噬血现象，称为急性狼疮噬血细胞综合征1995年之后，各种自身免疫病并发的成人噬血细胞综合症报道增多,2007年Henter医生把HLH分为基因型（原发性）：

儿童或成人晚发获得型（继发性）:

成人,原发性（基因型）HLH,儿童常见基因突变导致：

家族性HLH，Griscelli综合征2型，X-连锁低丙种球蛋白血症等机制：

基因突变导致CTLs和NK细胞不能杀死被病毒感染的细胞，导致CTLs和NK细胞剧烈活化，产生大量炎症性细胞因子，最终导致吞噬血细胞现象,获得型（继发性）HLH,感染（感染相关HLH）恶性肿瘤（肿瘤相关HLH）自身免疫病（免疫相关HLH，autoimmune-associatedhemophagocyticsyndrome）代谢性疾病（高雪病等）免疫抑制治疗和器官、干细胞移植术后,感染（感染相关HLH）：

EBV，CMV，B19，腺病毒，HIV、人疱疹病毒。

分枝杆菌（SLE常见），结核，青霉属真菌（SS常见）恶性肿瘤（肿瘤相关HLH）淋巴瘤,自身免疫病相关HLH,风湿科报道的MAS，事实上就是免疫相关HLH，属继发性HLH范畴日本报道免疫相关HLH约占所有噬血细胞综合症的10%通常继发于免疫抑制剂治疗后，或者是自身免疫病活动或复发,SLE：

52.3%AOSD：

26.7%DM：

6.9%RA：

4.3%SSc，MCTD，系统性血管炎（肉芽肿性多血管炎SS），AS：

各占0.9%,常见自身免疫相关HLH,自身免疫病相关嗜血细胞综合症,MAS即免疫相关HLH,免疫相关HLH病理生理学,巨噬细胞，NK细胞，细胞毒T细胞参与HLH发生巨噬细胞系抗原呈递细胞巨噬细胞活化后分泌细胞因子，损伤器官NK细胞以非MHC依赖方式直接破坏被感染的细胞细胞毒T细胞杀死MHC1类依赖的携带有抗原的自体细胞,Toll-likereceptors信号增强抗原递呈作用增强NK细胞、细胞毒T细胞功能缺陷抗原不能有效去除，免疫应答持续激活产生大量炎性细胞因子：

TNF-a,IL-1b,IL-6,IL-8和INF-，继而出现噬血现象,免疫相关HLH发病机制,发热:

IL-1,IL-6升高引起脾肿大：

淋巴细胞和巨噬细胞直接浸润血细胞减少：

TNF-和IFN-极度升高,直接吞噬高甘油三酯血症：

TNF-水平升高导致脂蛋白脂肪酶活力减退铁蛋白升高：

巨噬细胞通过CD163受体清除血红素的过程中蓄积形成。

超过10,000g/L诊断敏感性为90%，特异性96%,免疫相关HLH临床表现,高sIL-2R：

淋巴细胞活化产生血凝障碍：

巨噬细胞分泌纤溶酶原激活物，促使纤溶酶原转化为纤溶酶，继而降解纤维蛋白原。

巨噬细胞吞噬纤维蛋白降解产物肝脏肿大、转氨酶升高、高胆红素血症：

淋巴细胞和组织细胞直接浸润肝脏导致,噬血现象：

免疫相关HLH患者少见，疾病早期骨髓活检可能正常或非特异表现（一系或多系造血细胞增多或减少），晚期可能在骨髓中出现噬血现象脑脊液：

细胞数增多（淋巴细胞、组织细胞），蛋白增多。

离心沉淀可能发现吞噬现象,脑脊液中噬血细胞骨髓中噬血细胞,皮疹（6%-65%）：

全身性红斑性斑丘疹，全身性红皮病，脂膜炎，麻疹样红斑，瘀点，紫癜皮疹与淋巴细胞浸润皮肤有关，皮肤组织也可见到吞噬现象肺部：

肺泡和间质可出现广泛毛玻璃样变，导致急性呼吸衰竭,诊断：

HLH-2004标准，5条,发热脾肿大血细胞减少，至少影响两系：

HB90g/L，PLT100109/L，中性粒细胞1.0109/L高铁蛋白血症（500ug/L）高甘油三酯血症（3.0mmol/L）和/或低纤维蛋白原血症（1.5g/L）骨髓、脾脏、肝、或淋巴结发现噬血现象（免疫相关HLH中并不常见）sIL-2R（sCD25）显著升高（2,400U/mL）NK细胞减低或丧失,HLH治疗,未经治疗的HLH平均生存期2个月MSCs移植对各型HLH都可能有效HLH-94方案可能对免疫相关HLH有效：

前8周DXM10mg/m2，2周后减至半量，之后递减。

VP-16每周两次，8周后CSA，脑脊液异常者MTX鞘内注射。

8周后定期DXM冲击治疗至HSCT,SLE并发HLH,肝、脾、淋巴结肿大不常见（40%）CRP可以正常或降低平均SFe1683g/l，约24%患者不出现高铁蛋白血症（500g/l）血清AST,LDH,CRP轻度升高骨穿或活检：

噬血细胞，组织噬血细胞等Favara：

“如果仔细检查三张骨髓涂片、每片见不到2个以上的噬血细胞，则难以诊断HLH”,SLE并发HLH治疗,首选糖皮质激素：

单独使用有效率50%IVIGCTX（0.5g-1gperpulse）CsA（2-5mg/kg/d）TNF拮抗剂，IL-1，IL-6拮抗剂激素联用免疫抑制剂（CTX，CsA，IVIG）疗效较单用好HLH-94方案可以试用，但风险也大血浆交换,SLE并发HLH预后,SLE继发HLH死亡率：

40%死亡原因：

多脏器功能衰竭大出血（SLE活动和噬血细胞综合征本身）男性、贫血（Hb8g/dl，OR3.74）是风险因素,AOSD并发HLH,19.3%的AOSD患者在诊断后一个月并发HLH,其中只有33%存在噬血现象多发生在疾病活动时或感染后AOSD和HLH临床表现重叠，血细胞减少可鉴别发生HLH的AOSD患者，更加容易出现肝、脾和淋巴结肿大，但是咽痛较少发生平均SFe为14879g/l,AOSD并发HLH诱因：

活动（75%）感染（18.8%）：

急性咽炎，急性肾盂肾炎药物（6.3%）：

抗生素无显著诱因者，半数出现两系或三系血细胞减少进而死亡，有诱因患者多数治疗好转,AOSD并发RHS患者的实验室检查,预测AOSD发生HLH危险因素,PLT170mg/dL）低纤维蛋白原血症（493mg/dL）贫血肝脏肿大血小板减低、贫血、肝肿大：

三项中出现两项或以上容易发生HLH,转入ICU糖皮质激素冲击治疗（主要手段）MTX最常用AZA，HCQ，SSZ，LEFIVIGanti-TNF抗菌素通常考虑使用,AOSD并发HLH治疗,AOSD继发HLH预后,死亡率：

20%以上死亡原因：

多脏器功能衰竭大出血,预测AOSD继发HLH死亡的危险因素：

血小板降低：

PLT40109/L纤维蛋白原降低：

1.5g/LLDH显著升高：

1000U/L,HLH，MAS，AOSD三者临床相似，有时难以区别，诊断按照各自分类标准考虑免疫相关HLH凶险，仔细甄别激素，IVIG安全有效TNF拮抗剂在排除感染后慎用激素起效准备抽减时考虑CTX,小结,