大容量注射剂车间风险分析.doc

1、风险编号记录整理人时间风险评估项目大容量注射剂车间风险评估负责人小组成员：大容量注射剂车间风险评估1目的：描述公司大容量注射剂车间进行风险评估所使用的方法及所获结果； 风险评估所获结果能够评估确认车间相关潜在风险，以及应采用的控制措施以最大限度地降低风险。因此，以后验证活动的范围及深度将根据风险评估的结果确定。2.范围包括大容量注射剂车间项目所涉及的工艺设备、控制系统及关键设施。据此，验证主计划范围如下：2.1安装在该车间的工艺设备（包括其相关控制系统）。主要工艺设备如下：配料罐、精洗灌装机、脉动真空灭菌柜、干热灭菌柜、水浴灭菌柜、胶塞清洗机、轧盖机、包装设备。2.2生产产品所使用的新关键设施

2、：纯化水、注射用水、纯蒸汽、氮气、压缩空气、空调系统3风险评估进行风险评估所用的方法使用FMEA工具。3.1 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。3.2 风险判断：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。3.2.1风险严重性等级划分：高：如果没有进行适当控制和规避，就会造成无法接受、无法解释、无法补救的严重后果的风险。中：有一定的危害性，但是可以采用相应措施补救的风险。低：危害性比较低，可以采取相应措施予以控制和规避的风险。3.2.2风险可能性等级划分：高：该类风险经常发生，频率比较高。中：该类风险有时发生，频率一般。低：该类风险较少发生

3、，频率比较低。3.3.3 可发现性等级划分; 低：不存在能够检测到错误的机制 中：通过应用每批的常规手动控制或分析，可检测到错误高：自动控制装置到位，监测错误或错误明显3.3风险评价： 高风险：此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行。 中等风险：此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。 低风险水平：此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。4.风险分析4.1人流与物流编号风险评估项目风险描述风险原因可

4、能性严重性可发现性风险级别风险控制措施验证活动1人流进入大容量注射剂车间未经授权人员进入大容量注射剂车间，厂房有被污染风险进入控制设计不当不符合SOP缺乏培训高高高高1外来人员、领导批准控制2日志中记录人员进入3操作人员门禁控制检查车间的门禁进入控制及人流（IQ）2未进行正确的更衣或未在更衣室内进行更衣的情况下进入生产车间，产品有被污染的风险不符合SOP缺乏培训高高低高1设计上只有经过更衣室才能进入车间2执行SOP到位3更衣培训1检查车间的进入控制及人流（IQ）2确认卫生及更衣SOP3 更衣培训记录到位3在未进行更衣的情况下从一个生产区进入另一个不同洁净级别的生产区，厂房及产品有被污染的风险不

5、符合SOP缺乏培训高高低高1 根据设计，要求经过更衣室进入不同区域2 SOP到位3 洗手及消毒设施到位1检查车间的进入控制及人流（IQ）2确认卫生及更衣SOP3 更衣培训记录到位4物流进入大容量注射剂车间非预期物料进入注射剂车间；物料进入车间前的清洁空间不足，厂房及产品污染进入控制设计不当不符合SOP缺乏培训高高低高1物料进入控制2 SOP到位1检查车间的进入控制及人流（IQ）2检查卫生及更衣SOP3更衣培训记录到位4.2工艺设备循环设施编号风险评估项目风险描述风险原因风险可能性风险严重性风险可发现性风险级别风险控制措施验证活动1 纯化水纯化水质量不当，C级区设施清洁时污染设施污染低中高高对此

6、设施的周期性取样，在线监测回水流量、电导率1仪表校准（IQ）2检查纯化水质量（OQ/PQ）2注射用水注射用水质量不当,成品中有微粒，成品中化学残留，输液瓶的过量生物负载设施污染低高高高对此设施的周期性取样，在线监测回水流量、电导率、温度1仪表校准（IQ）2检查注射用水质量（OQ/PQ）3压缩空气用于洗瓶机洗瓶的压缩空气质量不当，存在颗粒，化学污染，微生物污染设施污染，使用点过滤器损坏低高中高对此设施的周期性取样按规程对过滤器进行完整性测试 1检查压缩空气质量（OQ）2执行及记录过滤器完整性测试规程到位（OQ）4氮气氮气质量不当，药液充氮保护存在颗粒，化学污染，微生物污染设施污染，使用点过滤器损

7、坏低高中高对此设施的周期性取样按规程对过滤器进行完整性测试1检查氮气质量（OQ）2执行及记录过滤器完整性测试规程到位（OQ）5纯蒸汽纯蒸汽质量不当，灭菌时造成污染，灭菌目标不成功设施污染低高中高对此设施的周期性取样检查纯蒸汽质量（OQ/PQ）4.3 设备4.3.1 洗瓶机及隧道编号风险评估项目风险描述风险原因风险可能性风险严重性风险可发现性风险级别风险控制措施验证活动1输液瓶清洗输液瓶未完全浸入超声波水中，瓶子位置错误，操作损失，瓶子损毁；未根据所建立清洗程序进行清洗，参数的不恰当调整操作，输液瓶不洁净，存在颗粒、生物负载、内毒素超标，产生交叉污染不当的设备操作及或设计，不当的工艺参数高高高高

8、使用控制系统调整设备，控制一些参数（注射用水温度压力、压缩空气、设备速度、）1根据要求检查设备的关键组件及模具（IQ）2确认设施连接及关键仪表的校准(IQ)3工艺参数的恰当调节（OQ）4控制系统的逻辑安全和PLC(OQ)5确认清洁程序及清除颗粒的效率（OQ/PQ）2设备排水未能将水排尽，死体积脏水回流至洗瓶机，造成微生物污染；排水管与地漏相连设计错误，存在盲管和排水后污染低高中中1目检2监控压缩空气压力3排水设空气阻隔确认排水循环、有无盲管和坡度（IQ）设备使用完毕后管道排水的不当操作低高高低设备使用后排水系统的正确操作（OQ）3输液瓶精洗出口未能将输液瓶的水控制到最少，洗后输液瓶微生物去除效

9、率低错误操作低中高低1检测洗后输液瓶水滴2监控洗后输液瓶的可见异物、微生物负荷、内毒素3控制好洗瓶水温、压力1传感器安装及调试（IQ）2传感器的适当操作（OQ）3工艺参数调节（OQ）4D级空气进入洗瓶隧道，防护屏设计错误，输液瓶污染防护屏设计错误低高高高控制并监测隧道与周围区域的压差确认隧道内外压差（OQ）4.3.2脉动真空灭菌柜编号风险评估项目风险描述风险原因风险可能性风险严重性风险可发现性风险级别风险控制措施验证活动1耐压密封性存在安全隐患及存在灭菌死角密封性不好，泄漏；存在安全隐患及灭菌死角。中高高中在灭菌柜运行确认时，要进行耐压气密性验证。灭菌柜确认(IQ/OQ)2灭菌工艺温度温度控制

10、与显示存在零点漂移，灭菌FH值不准温控器零点漂移高高低高用于控制的探头与用于记录的探头分开设置，最冷点温度应大于设计温度1确认温度探头的校准（IQ）2确认调节灭菌温度及激活3报警控制系统正确性（OQ）4灭菌图确认灭菌柜冷点（PQ）3压力灭菌压力不当，未达到纯蒸汽环境。未能灭菌工艺参数不当高高低高灭菌柜上安装压力表，显示柜内压力1确认压力探头校准(IQ)2确认调节灭菌柜压力及激活警报系统的控制（OQ）4时间灭菌时间不准确导致灭菌效果不合格灭菌器计时器不准确高高低高在运行确认和日常运行阶段使用标准计时器对照设备计时器的精确度，不合格及时调整或更换。1确认计时器的校准 (IQ)2确认调节灭菌柜时间及

11、激活警报系统的控制（OQ）5热分布存在灭菌死角热分布不均匀高高低高确定灭菌柜空载及满载时热分布的均匀性，最冷点温度应大于设定温度。1灭菌柜空载确认冷点(OQ)2满载时确认热分布的均匀性3确认灭菌工艺效率(OQ/PQ)6真空度不能达到灭菌标准真空达不到，蒸汽变水时释热效率降低中高低中真空泵效率要达到要求。做为日常监控项目。真空度确认(IQ/OQ/PQ)7互锁D级区门打开时，C级区的门打开，C级区污染设备性能、设计不当低高高中互锁性能，两门不可同时开启灭菌柜互锁确认(OQ/PQ)4.3.3 干热灭菌柜编号风险评估项目风险描述风险原因风险可能性风险严重性风险可发现性风险级别风险控制措施验证活动1温度

12、控制温度控制与显示存在零点漂移时，灭菌FH值不准温控器零点漂移高高低高用于控制的探头与用于记录的探头分别设置；关键点上安装温度探头1确认温度探头的校准（IQ）2警报控制系统正确性（OQ）3灭菌图确认灭菌柜冷点（PQ）2灭菌时间灭菌时间不准确导致灭菌效果不合格灭菌器计时器不准确高高低高在运行确认和日常运行阶段使用标准计时器对照设备计时器的精确度，不合格及时调整或更换。1确认计时器的校准 (IQ)2确认调节灭菌柜时间及激活警报系统的控制（OQ）3热分布存在灭菌死角热分布不均匀高高低高确定灭菌柜空载及满载时热分布均匀性，最冷点温度应大于设计温度。1灭菌柜空载确认冷点(OQ)2满载时确认热分布的均匀性

13、3确认灭菌工艺效率(OQ/PQ)4互锁C级区门打开时，B级区的门打开，B级区污染设备性能、设计不当中高低中互锁设计灭菌柜互锁确认(OQ/PQ)4.3.5水浴灭菌柜编号风险评估项目风险描述风险原因风险可能性风险严重性风险可发现性风险级别风险控制措施验证活动1耐压密封性存在安全隐患及存在灭菌死角密封性不好，泄漏时，存在安全隐患及灭菌死角。中高高中在灭菌柜运行确认时，要进行耐压气密性验证。灭菌柜确认(IQ/OQ)2热分布存在灭菌死角热分布不均匀高高低高确定灭菌柜空载及满载时热分布均匀，最冷点温度应大于设定温度。取样时，最冷点必须取样。1灭菌柜空载确认冷点(OQ)2满载时确认热分布的均匀性3灭菌效果灭

14、菌物品未能完全杀灭微生物可能温度分布不均，或灭菌时间不够高高低高确保灭菌柜控制温度为最冷点温度，11530分钟灭菌时，F0值大于8。确认灭菌工艺效率(OQ/PQ)4温度控制因温度控制与显示为一个，故存在其零点漂移时，灭菌F0值不准问题温控器零点漂移高高低高用于控制的探头与用于记录的探头分开设置。1确认温度探头的校准（IQ）2确认调节灭菌温度及激活3报警控制系统正确性（OQ）4灭菌图确认灭菌柜冷点（PQ）5真空检漏的真空度未能检出已轻微泄漏的产品真空度太小，不能达到-0.08MPa高高低高通过摸拟检漏来检验真空度达到标准要求。每次生产时监控真空度。真空度确认(IQ/OQ/PQ)6灭菌时间灭菌时间

15、不准确导致灭菌效果不合格灭菌器计时器不准确低低低低在运行确认和日常运行阶段使用标准计时器对照设备计时器的精确度，不合格及时调整或更换。1确认计时器的校准 (IQ)2确认调节灭菌柜时间及激活警报系统的控制（OQ）7防止混淆灭菌前和灭菌后产品混淆未设计隔离措施、或前后门可同时打开低高低中在设计确认中设计灭菌柜门互锁。并将灭菌前后严格分开分设房间。灭菌前室和灭菌后室隔离确认(IQ)4.3.6外包线编号风险评估项目风险描述风险原因风险可能性风险严重性风险可发现性风险级别风险控制措施验证活动1输液瓶贴标签、打印标签缺失，输液瓶未贴签，未打批号等标识设备性能、设计不当高高低高设置标签传感器1确认设备能够贴

16、标签于每个输液瓶（OQ）2确认传感器性能（OQ）2标签信息（批号、有效期）不清晰或错误，标识不当，缺乏生产批次的可跟踪性设备性不当高高低高批次生产前进行目检，以确认批号及有效期，在线控制验证生产工艺4包装盒使用其它产品的说明书，或说明书缺失，包装盒或内含物损坏；至产品标识不当，缺乏病患所需信息。设备性能、设计不当，使用错误包装盒或说明书的人为失误高高低高包装操作开始时时行目检，包装工艺中时行在线控制1确认将说明书放置于包装盒内2包装线性能确认4.4配料罐与过滤系统4.4.1清洁工艺编号风险评估项目风险描述风险原因风险可能性风险严重性风险可发现性风险级别风险控制措施验证活动1设备清洁配料罐过滤系

17、统清洁方法系统未能清洁整个内表面不当的清洁规程未遵循清洁规程造成设备污染、交叉污染清洁规程的设计不当员工使用方法的不当高高低高清洁工艺完成后进行目检批准清洁方法周期性清洁监测记录并在工艺结束时审核工艺参数1制定清洁规程，规定清洁步骤和时间2确认清洁方法，经过批准并培训到位(IQ)3确认清洁方法能够清洁整个内表面(IQ)4验证清洁方法2关键设备清洁时间生产后清洁前时间设备未能在所建立时间前进行清洁，产品残留于设备中，交叉污染未遵循清洁规程高高高高1根据规程记录关键参数2待清洁设备标识建立设备待清洁最长时间（清洁验证）3设备清洁后灭菌前时间设备未能在所建立时间前进行灭菌，设备潮湿，微生物滋生未遵循

18、清洁规程高高高高根据规程关键参数待清洁设备标识建立已清洁设备的清洁有效期（清洁验证）4.4.2灭菌工艺编号风险评估项目风险描述风险原因风险可能性风险严重性风险可发现性风险级别风险控制措施验证活动1灭菌温度灭菌温度设计不合理，温度波动大于预期值，未能灭菌，产品污染参数设计不合理，或温度表读数下正确中高低高严格按操作规程操作，温度表在校验期内，待温度达到后开始记时1确认温度探头的校准（IQ）2确认调节灭菌温度及激活3报警控制系统正确性（OQ）4灭菌图确认灭菌柜冷点（PQ）2灭菌压力灭菌压力不够或过高压力不够达不到灭菌效果，过高存在安全隐患高高低高严格按规程操作，监控灭菌压力，安装安全阀1确认压力探

19、头校准(IQ)2确认调节灭菌柜压力及激活警报系统的控制（OQ）3灭菌时间工艺参数不当，灭菌时间不准确导致灭菌效果不合格灭菌计时器不准确，未校验高高低高严格按规程操作，使用计时器1确认计时器的校准 (IQ)2确认调节灭菌柜时间及激活警报系统的控制（OQ）3确认灭菌工艺效率（PQ）4灭菌死角灭菌存在死角，主要是罐底及过滤器前后端灭菌不彻底，微生物污染 高高低高灭菌时过滤器两侧接上旁通，开始灭菌时开罐底排放阀阀排净残水1确认能排净罐低残水2确认两侧旁通保护滤器压力（PQ）3确认灭菌工艺效率（PQ）5CIP完成清洁用水排水高高低高目检确认配送系统：排水管，无盲管、坡度(IQ)6设备系统SIP灭菌SIP

20、系统未能对整个设备进行灭菌，为遵循灭菌程序；或规程不当。设备没有灭菌SIP设计不当（时间、温度等）；控制系统程序不正确。高高低高1灭菌工艺完成后审核并记录设备压力和工艺参数2周期性再验证1仪表校准（IQ）2控制系统验证3确认SIP顺序（OQ）4确认灭菌工艺效率（PQ）6SIP完成排水设备潮湿设计不当，死体积中微生物滋生确认配送系统：排水管，无盲管、坡度(IQ)、空气隔断维护灭菌状态设备缺乏灭菌性，设备没有灭菌外部空气进入灭菌设备；灭菌时间和压力不够灭菌工艺完成后审核并记录设备压力和工艺参数1仪表的正确安装和校准（IQ）2确认报警（OQ）4.4.3生产工艺编号风险评估项目风险描述风险原因风险可能

21、性风险严重性风险可发现性风险级别风险控制措施验证活动1配料罐内加入原料原料暴露于非控制区，颗粒或微生物污染规程不当或未遵循顺序，加入量与所建立量不同，至配方不当维护不当或缺乏高效过滤器的完整性中高中高配料罐区的高效过滤器关键参数的控制系统周期性再验证，悬浮粒子及微生物监测1验证HVAC（IQ/OQ）2验证HVAC控制系统（IQ/OQ）3确认维护项目到位工艺参数不当，加料操作控制不当，上料顺序不正确高高低高上料操作控制，在批记录中记录步骤及关键参数1仪表校准（IQ）2验证生产工艺2溶液制备不当的操作参数（时间、搅拌速度、温度、PH值等），成品不符合质量参数参数不当，控制系统不当，仪表测量不当低高

22、高高调整控制系统，在批记录中记录步骤及关键参数1仪表校准（IQ）2确认设备基本操作（上料、加热、冷却等）（OQ）3工艺参数的适当控制与记录4验证生产工艺3溶液过滤缺乏过滤器，过滤器完整性不当，过滤参数不当（压力、过滤器表征等）；产品未经过滤，产品未经灭菌过滤器不到位或位置下正确，过滤器阻塞或不适合的过滤器，完整性缺乏，参数不当。中高高高1过滤前后进行过滤器完整性测试2终端两级0.22um除菌滤器串联3记录并审核批记录中的工艺参数1确认过滤器使用规程到位（IQ）2过滤器完整性测试（IQ）3验证生产工艺4保留时间配料罐缺乏所建立的保留条件（压力等）颗粒或微生物污染溶液配料罐排气阀过滤器维护不当或错

23、误低高中高排气过滤器的周期性维护1仪表校准（IQ）2确认排气过滤器使用规程到位（IQ）3排气过滤器完整性测试（IQ）溶液沉淀或降解（缺乏批均一性）溶液保留时间长于所建立的保留时间，备件错误低高高高根据规程记录关键时间控制并记录保留参数1仪表校准（IQ）2建立并验证每种溶液的最长保留时间4.5灌装机4.5.1清洁工艺编号风险评估项目风险描述风险原因风险可能性风险严重性风险可发现性风险级别风险控制措施验证活动1设备清洁缓冲罐、过滤系统清洁方法系统未能清洁整个内表面不当的清洁规程未遵循清洁规程造成设备污染清洁规程的设计不当员工使用方法的不当高高低高1清洁工艺完成后进行目检2批准清洁方法3周期性清洁监

24、测4记录并在工艺结束时审核工艺参数1制定清洁规程，规定清洁步骤和时间2确认清洁方法经批准并培训到位（IQ）3确认清洁方法能够清洁整个内表面（IQ）4验证清洁方法2关键设备清洁时间生产后清洁前时间设备未能在所建立时间前进行清洁未遵循清洁规程高高高高根据规程关键参数待清洁设备标识建立设备待清洁最长时间（清洁验证）3设备清洁后的灭菌时间设备未能在所建立时间前进行灭菌未遵循清洁规程高高高高根据规程关键参数待清洁设备标识建立已清洁设备的清洁有效期（清洁验证）4.5.2生产工艺编号风险评估项目风险描述风险原因风险可能性风险严重性风险可发现性风险级别风险控制措施验证活动1输液瓶中的溶液剂量和灌装速度设备设备

25、性能出错与其它设备失调，缺乏可行性，灌装时间大于设定点设备性能、设计不当，工艺参数不当高高低高调整控制系统1确认机器正确安装（IQ）2确认设备及每套模具的正确运行（OQ）3确认灌装速度（OQ）4确认控制系统的逻辑安全（OQ）5模具更换相关规程到位6验证生产工艺2剂量剂量不当，药液缺乏，导致产品装量不合格参数不当，加料泵性能不当，在线控制不当中高高中工艺控制并调整加料量1仪表校准（IQ）2控制系统控制定量及灌装操作（OQ）3确认传感器性能（OQ）4验证生产工艺3压塞跳塞，压塞下料不顺设备参数不当胶塞规格缺陷胶塞灭菌时间和温度高高高高加强培训，调整设备性能参数1确认压塞操作性能（OQ）2确认硅油加

26、入量3确认灭菌时间和温度4验证生产工艺4.6 公用工程系统4.6.1纯化水编号风险评估项目风险描述风险原因风险可能性风险严重性风险可发现性风险级别风险控制措施验证活动1设计材质不适于纯化水，与材质相互作用或材质有利于微生物活动而导致的水污染制备及配送系统设计不当低高中高规程规定取样方案1确认与水接触组件使用恰当材质（IQ）2确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ）2安装中存在盲管，生物膜滋生导致的水污染制备及配送系统的设计不当低高低高规程规定取样方案1确认制备中心及回路中不存在死体积（IQ）2确认排水系统的安装及管道坡度（IQ）3水与非控制环境接触，颗粒或微生物引起的水污染制备及配系统的设计不当低高低高规程规定取样方案1确认每个储罐的通气阀均有绝对过滤器（IQ）4工艺参数流量流量不足，生物膜滋生导致的水污染制备及配送系统的设计不当，工艺参数不当高高低高安装流量计和压力计，调整控制系统，规程规定取样方案1确认关键仪表的校准2确认控制系统性能及警报激活（OQ）3确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ）5消毒工艺消毒工艺不当，消毒温度不当，消毒效率低，微生物水污染消毒工艺设计