大容量注射剂车间风险分析.doc
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风险编号
记录整理人
时间
风险评估项目
大容量注射剂车间风险评估
负责人
小组成员：
大容量注射剂车间风险评估
1目的：
描述公司大容量注射剂车间进行风险评估所使用的方法及所获结果；风险评估所获结果能够评估确认车间相关潜在风险，以及应采用的控制措施以最大限度地降低风险。
因此，以后验证活动的范围及深度将根据风险评估的结果确定。
2.范围
包括大容量注射剂车间项目所涉及的工艺设备、控制系统及关键设施。
据此，验证主计划范围如下：
2.1安装在该车间的工艺设备（包括其相关控制系统）。
主要工艺设备如下：
配料罐、精洗灌装机、脉动真空灭菌柜、干热灭菌柜、水浴灭菌柜、胶塞清洗机、轧盖机、包装设备。
2.2生产产品所使用的新关键设施：
纯化水、注射用水、纯蒸汽、氮气、压缩空气、空调系统
3风险评估
进行风险评估所用的方法使用FMEA工具。
3.1风险确认：
可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。
3.2风险判断：
包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。
3.2.1风险严重性等级划分：
高：
如果没有进行适当控制和规避，就会造成无法接受、无法解释、无法补救的严重后果的风险。
中：
有一定的危害性，但是可以采用相应措施补救的风险。
低：
危害性比较低，可以采取相应措施予以控制和规避的风险。
3.2.2风险可能性等级划分：
高：
该类风险经常发生，频率比较高。
中：
该类风险有时发生，频率一般。
低：
该类风险较少发生，频率比较低。
3.3.3可发现性等级划分;
低：
不存在能够检测到错误的机制
中：
通过应用每批的常规手动控制或分析，可检测到错误
高：
自动控制装置到位，监测错误或错误明显
3.3风险评价：
高风险：
此为不可接受风险。
必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。
验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行。
中等风险：
此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。
所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。
低风险水平：
此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。
4.风险分析
4.1人流与物流
编号
风险评估项目
风险描述
风险原因
可能性
严重性
可发现性
风险级别
风险控制措施
验证活动
1
人流
进入大容量注射剂车间
未经授权人员进入大容量注射剂车间，厂房有被污染风险
进入控制设计不当
不符合SOP
缺乏培训
高
高
高
高
1外来人员、领导批准控制
2日志中记录人员进入
3操作人员门禁控制
检查车间的门禁进入控制及人流（IQ）
2
未进行正确的更衣或未在更衣室内进行更衣的情况下进入生产车间，产品有被污染的风险
不符合SOP
缺乏培训
高
高
低
高
1设计上只有经过更衣室才能进入车间
2执行SOP到位
3更衣培训
1检查车间的进入控制及人流（IQ）
2确认卫生及更衣SOP
3更衣培训记录到位
3
在未进行更衣的情况下从一个生产区进入另一个不同洁净级别的生产区，厂房及产品有被污染的风险
不符合SOP
缺乏培训
高
高
低
高
1根据设计，要求经过更衣室进入不同区域
2SOP到位
3洗手及消毒设施到位
1检查车间的进入控制及人流（IQ）
2确认卫生及更衣SOP
3更衣培训记录到位
4
物流
进入大容量注射剂车间
非预期物料进入注射剂车间；
物料进入车间前的清洁空间不足，厂房及产品污染
进入控制设计不当
不符合SOP
缺乏培训
高
高
低
高
1物料进入控制
2SOP到位
1检查车间的进入控制及人流（IQ）
2检查卫生及更衣SOP
3更衣培训记录到位
4.2工艺设备循环设施
编号
风险评估项目
风险描述
风险原因
风险可能性
风险严重性
风险可发现性
风险级别
风险控制措施
验证活动
1
纯化水
纯化水质量不当，C级区设施清洁时污染
设施污染
低
中
高
高
对此设施的周期性取样，在线监测回水流量、电导率
1仪表校准（IQ）
2检查纯化水质量（OQ/PQ）
2
注射用水
注射用水质量不当,
成品中有微粒，成品中化学残留，输液瓶的过量生物负载
设施污染
低
高
高
高
对此设施的周期性取样，在线监测回水流量、电导率、温度
1仪表校准（IQ）
2检查注射用水质量（OQ/PQ）
3
压缩空气
用于洗瓶机洗瓶的压缩空气质量不当，存在颗粒，化学污染，微生物污染
设施污染，使用点过滤器损坏
低
高
中
高
对此设施的周期性取样按规程对过滤器进行完整性测试
1检查压缩空气质量（OQ）
2执行及记录过滤器完整性测试规程到位（OQ）
4
氮气
氮气质量不当，药液充氮保护存在颗粒，化学污染，微生物污染
设施污染，使用点过滤器损坏
低
高
中
高
对此设施的周期性取样按规程对过滤器进行完整性测试
1检查氮气质量（OQ）
2执行及记录过滤器完整性测试规程到位（OQ）
5
纯蒸汽
纯蒸汽质量不当，灭菌时造成污染，灭菌目标不成功
设施污染
低
高
中
高
对此设施的周期性取样
检查纯蒸汽质量（OQ/PQ）
4.3设备
4.3.1洗瓶机及隧道
编号
风险评估项目
风险描述
风险原因
风险可能性
风险严重性
风险可发现性
风险级别
风险控制措施
验证活动
1
输液瓶清洗
输液瓶未完全浸入超声波水中，瓶子位置错误，操作损失，瓶子损毁；未根据所建立清洗程序进行清洗，参数的不恰当调整操作，输液瓶不洁净，存在颗粒、生物负载、内毒素超标，产生交叉污染
不当的设备操作及或设计，不当的工艺参数
高
高
高
高
使用控制系统调整设备，控制一些参数（注射用水温度压力、压缩空气、设备速度、）
1根据要求检查设备的关键组件及模具（IQ）
2确认设施连接及关键仪表的校准（IQ）
3工艺参数的恰当调节（OQ）
4控制系统的逻辑安全和PLC（OQ）
5确认清洁程序及清除颗粒的效率（（OQ/PQ）
2
设备排水
未能将水排尽，死体积脏水回流至洗瓶机，造成微生物污染；排水管与地漏相连
设计错误，存在盲管和排水后污染
低
高
中
中
1目检
2监控压缩空气压力
3排水设空气阻隔
确认排水循环、有无盲管和坡度（IQ）
设备使用完毕后管道排水的不当操作
低
高
高
低
设备使用后排水系统的正确操作（OQ）
3
输液瓶精洗
出口
未能将输液瓶的水控制到最少，洗后输液瓶微生物去除效率低
错误操作
低
中
高
低
1检测洗后输液瓶水滴2监控洗后输液瓶的可见异物、微生物负荷、内毒素
3控制好洗瓶水温、压力
1传感器安装及调试（IQ）
2传感器的适当操作（OQ）
3工艺参数调节（OQ）
4
D级空气进入洗瓶隧道，防护屏设计错误，输液瓶污染
防护屏设计错误
低
高
高
高
控制并监测隧道与周围区域的压差
确认隧道内外压差（OQ）
4.3.2脉动真空灭菌柜
编号
风险评估项目
风险描述
风险原因
风险可能性
风险严重性
风险可发现性
风险级别
风险控制措施
验证活动
1
耐压密封性
存在安全隐患及存在灭菌死角
密封性不好，泄漏；存在安全隐患及灭菌死角。
中
高
高
中
在灭菌柜运行确认时，要进行耐压气密性验证。
灭菌柜确认（IQ/OQ）
2
灭菌工艺
温度
温度控制与显示存在零点漂移，灭菌FH值不准
温控器零点漂移
高
高
低
高
用于控制的探头与用于记录的探头分开设置，最冷点温度应大于设计温度
1确认温度探头的校准（IQ）
2确认调节灭菌温度及激活
3报警控制系统正确性（OQ）
4灭菌图确认灭菌柜冷点（PQ）
3
压力
灭菌压力不当，未达到纯蒸汽环境。
未能灭菌
工艺参数不当
高
高
低
高
灭菌柜上安装压力表，显示柜内压力
1确认压力探头校准（IQ）
2确认调节灭菌柜压力及激活警报系统的控制（OQ）
4
时间
灭菌时间不准确导致灭菌效果不合格
灭菌器计时器不准确
高
高
低
高
在运行确认和日常运行阶段使用标准计时器对照设备计时器的精确度，不合格及时调整或更换。
1确认计时器的校准（IQ）
2确认调节灭菌柜时间及激活警报系统的控制（OQ）
5
热分布
存在灭菌死角
热分布不均匀
高
高
低
高
确定灭菌柜空载及满载时热分布的均匀性，最冷点温度应大于设定温度。
1灭菌柜空载确认冷点（OQ）
2满载时确认热分布的均匀性
3确认灭菌工艺效率（OQ/PQ）
6
真空度
不能达到灭菌标准
真空达不到，蒸汽变水时释热效率降低
中
高
低
中
真空泵效率要达到要求。
做为日常监控项目。
真空度确认（IQ/OQ/PQ）
7
互锁
D级区门打开时，C级区的门打开，C级区污染
设备性能、设计不当
低
高
高
中
互锁性能，两门不可同时开启
灭菌柜互锁确认（OQ/PQ）
4.3.3干热灭菌柜
编号
风险评估项目
风险描述
风险原因
风险可
能性
风险严重性
风险可发现性
风险级别
风险控制措施
验证活动
1
温度控制
温度控制与显示存在零点漂移时，灭菌FH值不准
温控器零点漂移
高
高
低
高
用于控制的探头与用于记录的探头分别设置；
关键点上安装温度探头
1确认温度探头的校准（IQ）
2警报控制系统正确性（OQ）
3灭菌图确认灭菌柜冷点（PQ）
2
灭菌时间
灭菌时间不准确导致灭菌效果不合格
灭菌器计时器不准确
高
高
低
高
在运行确认和日常运行阶段使用标准计时器对照设备计时器的精确度，不合格及时调整或更换。
1确认计时器的校准（IQ）
2确认调节灭菌柜时间及激活警报系统的控制（OQ）
3
热分布
存在灭菌死角
热分布不均匀
高
高
低
高
确定灭菌柜空载及满载时热分布均匀性，最冷点温度应大于设计温度。
1灭菌柜空载确认冷点（OQ）
2满载时确认热分布的均匀性
3确认灭菌工艺效率（OQ/PQ）
4
互锁
C级区门打开时，B级区的门打开，B级区污染
设备性能、设计不当
中
高
低
中
互锁设计
灭菌柜互锁确认（OQ/PQ）
4.3.5水浴灭菌柜
编号
风险评估项目
风险描述
风险原因
风险可能性
风险严重性
风险可发现性
风险级别
风险控制措施
验证活动
1
耐压密封性
存在安全隐患及存在灭菌死角
密封性不好，泄漏时，存在安全隐患及灭菌死角。
中
高
高
中
在灭菌柜运行确认时，要进行耐压气密性验证。
灭菌柜确认（IQ/OQ）
2
热分布
存在灭菌死角
热分布不均匀
高
高
低
高
确定灭菌柜空载及满载时热分布均匀，最冷点温度应大于设定温度。
取样时，最冷点必须取样。
1灭菌柜空载确认冷点（OQ）
2满载时确认热分布的均匀性
3
灭菌效果
灭菌物品未能完全杀灭微生物
可能温度分布不均，或灭菌时间不够
高
高
低
高
确保灭菌柜控制温度为最冷点温度，115℃30分钟灭菌时，F0值大于8。
确认灭菌工艺效率（OQ/PQ）
4
温度控制
因温度控制与显示为一个，故存在其零点漂移时，灭菌F0值不准问题
温控器零点漂移
高
高
低
高
用于控制的探头与用于记录的探头分开设置。
1确认温度探头的校准（IQ）
2确认调节灭菌温度及激活
3报警控制系统正确性（OQ）
4灭菌图确认灭菌柜冷点（PQ）
5
真空检漏的真空度
未能检出已轻微泄漏的产品
真空度太小，不能达到-0.08MPa
高
高
低
高
通过摸拟检漏来检验真空度达到标准要求。
每次生产时监控真空度。
真空度确认（IQ/OQ/PQ）
6
灭菌时间
灭菌时间不准确导致灭菌效果不合格
灭菌器计时器不准确
低
低
低
低
在运行确认和日常运行阶段使用标准计时器对照设备计时器的精确度，不合格及时调整或更换。
1确认计时器的校准（IQ）
2确认调节灭菌柜时间及激活警报系统的控制（OQ）
7
防止混淆
灭菌前和灭菌后产品混淆
未设计隔离措施、或前后门可同时打开
低
高
低
中
在设计确认中设计灭菌柜门互锁。
并将灭菌前后严格分开分设房间。
灭菌前室和灭菌后室隔离确认（IQ）
4.3.6外包线
编号
风险评估项目
风险描述
风险原因
风险可能性
风险严重性
风险可发现性
风险级别
风险控制措施
验证活动
1
输液瓶贴标签、打印
标签缺失，输液瓶未贴签，未打批号等标识
设备性能、设计不当
高
高
低
高
设置标签传感器
1确认设备能够贴标签于每个输液瓶（OQ）
2确认传感器性能（OQ）
2
标签信息（批号、有效期）不清晰或错误，标识不当，缺乏生产批次的可跟踪性
设备性不当
高
高
低
高
批次生产前进行目检，以确认批号及有效期，在线控制
验证生产工艺
4
包装盒
使用其它产品的说明书，或说明书缺失，包装盒或内含物损坏；至产品标识不当，缺乏病患所需信息。
设备性能、设计不当，使用错误包装盒或说明书的人为失误
高
高
低
高
包装操作开始时时行目检，包装工艺中时行在线控制
1确认将说明书放置于包装盒内
2包装线性能确认
4.4配料罐与过滤系统
4.4.1清洁工艺
编号
风险评估项目
风险描述
风险原因
风险可能性
风险严重性
风险可发现性
风险级别
风险控制措施
验证活动
1
设备清洁
配料罐
过滤系统
清洁方法系统未能清洁整个内表面
不当的清洁规程
未遵循清洁规程
造成设备污染、交叉污染
清洁规程的设计不当
员工使用方法的不当
高
高
低
高
清洁工艺完成后进行目检
批准清洁方法
周期性清洁监测
记录并在工艺结束时审核工艺参数
1制定清洁规程，规定清洁步骤和时间
2确认清洁方法，经过批准并培训到位（IQ）
3确认清洁方法能够清洁整个内表面（IQ）
4验证清洁方法
2
关键设备清洁时间
生产后清洁前时间
设备未能在所建立时间前进行清洁，产品残留于设备中，交叉污染
未遵循清洁规程
高
高
高
高
1根据规程记录关键参数
2待清洁设备标识
建立设备待清洁最长时间（清洁验证）
3
设备清洁后灭菌前时间
设备未能在所建立时间前进行灭菌，设备潮湿，微生物滋生
未遵循清洁规程
高
高
高
高
根据规程关键参数
待清洁设备标识
建立已清洁设备的清洁有效期（清洁验证）
4.4.2灭菌工艺
编号
风险评估项目
风险描述
风险原因
风险可能性
风险严重性
风险可发现性
风险级别
风险控制措施
验证活动
1
灭菌温度
灭菌温度设计不合理，温度波动大于预期值，未能灭菌，产品污染
参数设计不合理，或温度表读数下正确
中
高
低
高
严格按操作规程操作，温度表在校验期内，待温度达到后开始记时
1确认温度探头的校准（IQ）
2确认调节灭菌温度及激活
3报警控制系统正确性（OQ）
4灭菌图确认灭菌柜冷点（PQ）
2
灭菌压力
灭菌压力不够或过高
压力不够达不到灭菌效果，过高存在安全隐患
高
高
低
高
严格按规程操作，监控灭菌压力，安装安全阀
1确认压力探头校准（IQ）
2确认调节灭菌柜压力及激活警报系统的控制（OQ）
3
灭菌时间
工艺参数不当，灭菌时间不准确导致灭菌效果不合格
灭菌计时器不准确，未校验
高
高
低
高
严格按规程操作，使用计时器
1确认计时器的校准（IQ）
2确认调节灭菌柜时间及激活警报系统的控制（OQ）
3确认灭菌工艺效率（PQ）
4
灭菌死角
灭菌存在死角，主要是罐底及过滤器前后端
灭菌不彻底，微生物污染
高
高
低
高
灭菌时过滤器两侧接上旁通，开始灭菌时开罐底排放阀阀排净残水
1确认能排净罐低残水
2确认两侧旁通保护滤器压力（PQ）
3确认灭菌工艺效率（PQ）
5
CIP完成
清洁用水排水
高
高
低
高
目检
确认配送系统：
排水管，无盲管、坡度（IQ）
6
设备系统SIP
灭菌
SIP系统未能对整个设备进行灭菌，为遵循灭菌程序；或规程不当。
设备没有灭菌
SIP设计不当（时间、温度等）；控制系统程序不正确。
高
高
低
高
1灭菌工艺完成后审核并记录设备压力和工艺参数
2周期性再验证
1仪表校准（IQ）
2控制系统验证
3确认SIP顺序（OQ）
4确认灭菌工艺效率（PQ）
6
SIP完成
排水
设备潮湿
设计不当，死体积中微生物滋生
确认配送系统：
排水管，无盲管、坡度（IQ）、空气隔断
维护灭菌状态
设备缺乏灭菌性，
设备没有灭菌
外部空气进入灭菌设备；灭菌时间和压力不够
灭菌工艺完成后审核并记录设备压力和工艺参数
1仪表的正确安装和校准（IQ）
2确认报警（OQ）
4.4.3生产工艺
编号
风险评估项目
风险描述
风险原因
风险可能性
风险严重性
风险可发现性
风险级别
风险控制措施
验证活动
1
配料罐内加入原料
原料暴露于非控制区，颗粒或微生物污染
规程不当或未遵循顺序，加入量与所建立量不同，至配方不当
维护不当或缺乏高效过滤器的完整性
中
高
中
高
配料罐区的高效过滤器关键参数的控制系统
周期性再验证，悬浮粒子及微生物监测
1验证HVAC（IQ/OQ）
2验证HVAC控制系统（IQ/OQ）
3确认维护项目到位
工艺参数不当，加料操作控制不当，上料顺序不正确
高
高
低
高
上料操作控制，在批记录中记录步骤及关键参数
1仪表校准（IQ）
2验证生产工艺
2
溶液制备
不当的操作参数（时间、搅拌速度、温度、PH值等），成品不符合质量参数
参数不当，控制系统不当，仪表测量不当
低
高
高
高
调整控制系统，在批记录中记录步骤及关键参数
1仪表校准（IQ）
2确认设备基本操作（上料、加热、冷却等）（OQ）
3工艺参数的适当控制与记录
4验证生产工艺
3
溶液过滤
缺乏过滤器，过滤器完整性不当，过滤参数不当（压力、过滤器表征等）；产品未经过滤，产品未经灭菌
过滤器不到位或位置下正确，过滤器阻塞或不适合的过滤器，完整性缺乏，参数不当。
中
高
高
高
1过滤前后进行过滤器完整性测试
2终端两级0.22um除菌滤器串联
3记录并审核批记录中的工艺参数
1确认过滤器使用规程到位（IQ）
2过滤器完整性测试（IQ）
3验证生产工艺
4
保留时间
配料罐缺乏所建立的保留条件（压力等）
颗粒或微生物污染溶液
配料罐排气阀过滤器维护不当或错误
低
高
中
高
排气过滤器的周期性维护
1仪表校准（IQ）
2确认排气过滤器使用规程到位（IQ）
3排气过滤器完整性测试（IQ）
溶液沉淀或降解（缺乏批均一性）
溶液保留时间长于所建立的保留时间，备件错误
低
高
高
高
根据规程记录关键时间控制并记录保留参数
1仪表校准（IQ）
2建立并验证每种溶液的最长保留时间
4.5灌装机
4.5.1清洁工艺
编号
风险评估项目
风险描述
风险原因
风险可能性
风险严重性
风险可发现性
风险级别
风险控制措施
验证活动
1
设备清洁
缓冲罐、过滤系统
清洁方法系统未能清洁整个内表面
不当的清洁规程
未遵循清洁规程
造成设备污染
清洁规程的设计不当
员工使用方法的不当
高
高
低
高
1清洁工艺完成后进行目检
2批准清洁方法
3周期性清洁监测
4记录并在工艺结束时审核工艺参数
1制定清洁规程，规定清洁步骤和时间
2确认清洁方法经批准并培训到位（IQ）
3确认清洁方法能够清洁整个内表面（IQ）
4验证清洁方法
2
关键设备清洁时间
生产后清洁前时间
设备未能在所建立时间前进行清洁
未遵循清洁规程
高
高
高
高
根据规程关键参数
待清洁设备标识
建立设备待清洁最长时间（清洁验证）
3
设备清洁后的灭菌时间
设备未能在所建立时间前进行灭菌
未遵循清洁规程
高
高
高
高
根据规程关键参数
待清洁设备标识
建立已清洁设备的清洁有效期（清洁验证）
4.5.2生产工艺
编号
风险评估项目
风险描述
风险原因
风险可能性
风险严重性
风险可发现性
风险级别
风险控制措施
验证活动
1
输液瓶中的溶液剂量和灌装速度
设备
设备性能出错与其它设备失调，缺乏可行性，灌装时间大于设定点
设备性能、设计不当，工艺参数不当
高
高
低
高
调整控制系统
1确认机器正确安装（IQ）
2确认设备及每套模具的正确运行（OQ）
3确认灌装速度（OQ）
4确认控制系统的逻辑安全（OQ）
5模具更换相关规程到位
6验证生产工艺
2
剂量
剂量不当，药液缺乏，导致产品装量不合格
参数不当，加料泵性能不当，在线控制不当
中
高
高
中
工艺控制并调整加料量
1仪表校准（IQ）
2控制系统控制定量及灌装操作（OQ）
3确认传感器性能（OQ）
4验证生产工艺
3
压塞
跳塞，压塞下料不顺
设备参数不当
胶塞规格缺陷
胶塞灭菌时间和温度
高
高
高
高
加强培训，调整设备性能参数
1确认压塞操作性能（OQ）
2确认硅油加入量
3确认灭菌时间和温度
4验证生产工艺
4.6公用工程系统
4.6.1纯化水
编号
风险评估项目
风险描述
风险原因
风险可能性
风险严重性
风险可发现性
风险级别
风险控制措施
验证活动
1
设计
材质不适于纯化水，与材质相互作用或材质有利于微生物活动而导致的水污染
制备及配送系统设计不当
低
高
中
高
规程规定取样方案
1确认与水接触组件使用恰当材质（IQ）
2确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ）
2
安装中存在盲管，生物膜滋生导致的水污染
制备及配送系统的设计不当
低
高
低
高
规程规定取样方案
1确认制备中心及回路中不存在死体积（IQ）
2确认排水系统的安装及管道坡度（IQ）
3
水与非控制环境接触，颗粒或微生物引起的水污染
制备及配系统的设计不当
低
高
低
高
规程规定取样方案
1确认每个储罐的通气阀均有绝对过滤器（IQ）
4
工艺参数
流量
流量不足，生物膜滋生导致的水污染
制备及配送系统的设计不当，工艺参数不当
高
高
低
高
安装流量计和压力计，调整控制系统，规程规定取样方案
1确认关键仪表的校准
2确认控制系统性能及警报激活（OQ）
3确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ）
5
消毒工艺
消毒工艺不当，消毒温度不当，消毒效率低，微生物水污染
消毒工艺设计
升级会员 