药业新观察第1季度.pdf

1、 图片版权：汤森路透 THE ONES TO WATCH 药业新观察药业新观察 全球药物研发重大进展季度报告 2009 年第一季度 汤森路透（Thomson Reuters）凭借其世界顶级制药竞争性情报解决方案Thomson Pharma 提供的战略性数据，为本季度变更临床研究阶段、获得批准及上市的最有前景的药物，给出了专家评议。汤森路透科技与医疗集团 此将授予汤森路透科技与医疗集团（THOMSON SCIENTIFIC LIMITED）本报告付梓之时，铺天盖地的重大新闻报道是甲型流感病毒 H1N1 的突然出现和迅猛扩散，该病毒最早于 2009 年 4 月在美国被鉴别出来，并可追溯到墨西哥的一

2、次季节性流感爆发。评估这场流行病的真实意义为时尚早，但说 H1N1 给制药行业带来更大压力绝不为过。政治性曝光或许恰好对该行业有利，增加了资助，推动了科研，但此次爆发亦表明公众对治愈方法迫不及待，并且容易陷入恐慌。本季度看点中无一药物与 H1N1 直接相关是自然之中的事。但我们确实见识了病毒的影响。Intercell USA 公司原来拟于四月份开始一项旅行者腹泻疫苗贴剂的 III 期试验，对象是到墨西哥和危地马拉旅行的志愿者，但现在不得不推迟了。Thomson Reuters 拿出自身的知识和技术，加入了这场战斗，对抗流感进一步流行。我们乐意提供关于流感的所有疾病简述的免费下载，这些疾病简述直

3、接利用研究药物数据库 Prous Science Integrity 中丰富的信息和知识编撰而成，未经删节，并且每日更新。下载地址： Prous Science Integrity 中的疾病简述是特定疾病或障碍的药物治疗现状和未来趋势的动态执行概述，提供了有关疾病的重要真实信息，如风险因素、患病率和发病率、发病情况、死亡数字和治疗费用等，以及诊断、预防和治疗等方面的相关药物研发结构化科研途径。它们从机理（靶标或作用机制）上揭示目前在研药物治疗作用，以及将来潜在的治疗方法。我公司网站上免费下载的每日流感疾病简述，与其他 H1N1 网站上信息的不同之处在于，前者侧重于目前处于研发流程或已上市的药物

4、和疫苗。它将药物研发途径加入此主题，所提供的信息是为制药行业和学术界科学人员而设计，而非他处可见的医学或流行病学途径。我们希望免费开放这些资料，给研究人员提供所需信息，为他们努力限制疾病扩散加重给予更好的支持。与此同时，正常的研究业务仍在继续，所有常年性重大杀手如糖尿病和癌症，皆为本期看点的重头戏仍如影随形。因此让我们近距离来看看 2009 年第一季度上市或获批、以及进入各临床研究阶段的五个最具前景的药物品种。关于 Thomson Pharma、Thomson Pharma Partnering 及 Prous Science Integrity 的更多信息，请发电子邮件至： PHARMA M

5、ATTERS|THE ONES TO WHATCH PHARMA MATTERS|THE ONES TO WHATCH 五个已经上市或正在审批的最具前景药物品种五个已经上市或正在审批的最具前景药物品种 药物药物 疾病疾病 公司公司 StelaraTM 斑块状银屑病 Centocor GelniqueTM 膀胱过度活动症 Watson Pharmaceuticals PriligyTM 早泄 ALZA Corp Valdoxan 重性抑郁障碍 Servier、Novartis Uloric 高尿酸血症 Teijin、Ipsen、Takeda 据估计，欧洲患有斑块状银屑病的人多达 3%，这种慢性炎

6、症性疾病会导致皮肤细胞过度增生。在这一数字当中，20-30%的病例被认为是严重病例。StelaraTM 或许可提供帮助，这种可注射的单克隆抗体具有一种新的作用机制，由 Centocor（Johnson&Johnson 下属子公司）研制。其靶标是细胞因子白介素-12 和白介素-23 的 p40 亚单位，这两种自然形成的蛋白质是免疫应答的重要调节因子，被认为与某些免疫介导炎症疾病有关，其中包括斑块状银屑病。2009 年 1 月，EMEA 批准了该药治疗对其他系统治疗无效或不宜使用其他系统治疗的成人慢性中重度斑块状银屑病。次月 Stelara 在欧洲上市。美国的审批还在进行之中。Centocor 公

7、司 2007 年 11 月向 FDA 递交了 BLA，但 FDA 在 2008 年 12 月发出了一封完整答复，要求补充信息，包括风险评估和减药策略。无需补充临床前或临床研究。膀胱活动过度症的特点是突然不由自主地要小便，单单美国就有多达 3300 万人患此病。该市场的价值可高达每年 18 亿美元。Watson Pharmaceuticals 宣称其公司生产的奥昔布宁局部用凝胶 GelniqueTM，是第一个、也是唯一一个有效治疗膀胱活动过度症的局部用凝胶，为当前可用的口服治疗药物提供了一个诱人的替代选择。FDA 在 2009 年 1 月批准了该制剂。这种凝胶透明、无色、无味且干燥迅速。使用剂量

8、为一克，每天一次，涂敷于大腿、腹部、上臂及肩膀。由于其活性成分是透皮给药，故与口服用奥昔布宁（Ditropan，另一种仿制药）不同，不经过肝脏代谢途径。这会导致一些轻微的副作用，如口干及便秘。PHARMA MATTERS|THE ONES TO WHATCH 达泊西汀原是 Eli Lilly 公司 1992 年研制的一种抗抑郁药，但 2000 年 12 月被 Johnson&Johnson 公司的另一家子公司 ALZA Corp 收于门下，拟用于治疗泌尿生殖疾病及早泄。该药名为 PriligTM，是一种口服的选择性 5-HT 摄取抑制剂，2009 年 2 月获得了芬兰和瑞典的监管审批，用于治疗

9、早泄，这是第一种用于此适应症的口服治疗药物。围绕该药物的交易错综复杂。1999 年 12 月，PPD GenuPro 公司（PPD 下属子公司）从 Eli Lilly 公司获得达泊西汀治疗泌尿生殖疾病的许可，次年又从 ALZA Corp 公司获得全球独家权利。2003 年 12 月，PPD 公司收购了 Lilly 公司关于达泊西汀的专利，终止了该药以往的协议。根据新协议条款，PPD 公司将支付 6500 万美元现金以及年度净销售额的比例分成。Priligy 将由 Janssen-Cilag 公司（亦为 Johnson&Johnson 的子公司）销售。2009 年 2 月，EMEA 批准了 Se

10、rvier 和 Novartis 两家公司联合研制的Valdoxan，此药每日用药一次，用于治疗重性抑郁障碍及其症状，特别是焦虑及睡眠障碍。该公司宣称 Valdoxan 这种口服双重 5-HT2 受体拮抗剂和褪黑激素激动剂，是第一种褪黑激素能抗抑郁药。此药可恢复抑郁患者的生理节律，包括该疾病最严重类型的患者。早在治疗第一周就可见明显临床改善，不良反应也明显比现有各种治疗少。血液内有过多尿酸蓄积（这种情况称为高尿酸血症）便会发生痛风，形成针样晶体汇集在关节内，最常是在大脚趾。据估计，美国有 500 万患者有痛风伴发的高尿酸血症。Uloric 由 Teijin 公司及其被许可人 Ipsen 及 T

11、akeda 两家公司研制，是一种口服非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，据该公司称，该药是 40 多年治疗痛风患者高尿酸血症的第一个治疗选择。该药于 2008 年 5 月在欧洲获批，商品名为 Adenuric，2009 年 3 月在美国获批。计划 2011 年在中国上市。2008 年 7 月在韩国申报监管审批。日本还在开展补充临床试验，故上市可能还要推迟几年。PHARMA MATTERS|THE ONES TO WHATCH 五个进入五个进入 III 期临床试验的最具前景药物品种期临床试验的最具前景药物品种 药物药物 疾病疾病 公司公司 ETEC 疫苗贴剂 旅行者腹泻 Intercell USA

12、 Syncria 2 型糖尿病 GlaxoSmithKline 卡马西平静脉制剂 癫痫 Lundbeck Relaxin 充血性心力衰竭 Corthera NX-1207 良性前列腺增生 Nymox 如引言中所述，Intercell USA（前称 Iomai）公司为了应对 2009 年 4 月在墨西哥爆发的 H1N1 流感，已经推迟启动产肠毒素大肠杆菌（ETEC）无针疫苗贴剂的 III 期试验。该研究预计招纳 1800 名到墨西哥或危地马拉旅行的志愿者。Intercell 公司称推迟不会改变研发进度，这就提示今年年底可得到产品的中期有效性结果。ETEC 感染是旅行者腹泻（TD）最流行的病因。据

13、估计全世界有 5500 万人旅行到非洲、亚洲及拉丁美洲，这些地方感染猖獗，将近 2 千万人罹患 TD，其中多达 30%的人会形成肠易激综合征。Intercell 公司的治疗为皮肤贴剂，使用简单，没有疼痛，因此具有巨大的市场潜力。该药从美国国防部最大的生物医学研究所沃尔特里德陆军研究所（Walter Reed Army Institute of Research）获得许可，提示这种疫苗对部队也有巨大作用。此外，此药还有希望成为世界各地高风险区儿童腹泻的有效预防药物。本季度看点中的几种候选药物为 2 型糖尿病的潜在治疗，发人清醒地提示该疾病患者的市场在不断扩大。第一个就是 Syncria（以前称

14、AlbugonTM），一种新型长效皮下高血糖素样肽白蛋白融合剂，由 GlaxoSmithKline 公司按 Human Genome Sciences Inc.公司的许可进行研究。III 期试验于 2009 年 2 月开始，旨在评价 4 千多名患者使用该药的有效性和心血管安全性。Syncria 旨在帮助患者控制血糖，特别是单用口服治疗药物无效时。这将会对依泽那肽（Amylin 及 Eli Lilly 公司的 Byetta）构成竞争，据 Thomson Pharma Partnering 显示，后者是迄今为止唯一已上市的高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂。Byetta 的销售额在急速增长200

15、7 年的美国处方量增加了 31%，见证了其营收从 2006 年的 4.3 亿万美元增长到 2007 年的 6.36 亿美元。PHARMA MATTERS|THE ONES TO WHATCH Amylin 公司的长效制剂 Byetta 也构成了竞争，该药目前正处在 III 期试验，预计 2009 年年中可递交 NDA，Roche、Teijin 及 Chugai 公司的缓释 GLP-1 激动剂他司鲁肽，目前也在 III 期试验中。尽管 GlaxoSmithKline 已经完成了比较 Syncria 和 Byetta 的 IIb 期试验，但我们尚看见其数据。预计 Syncria 的 III 期研究

16、项目将于 2011 年或 2012 年完成。营收见增长的另一治疗领域是癫痫。2007 年，Novartis 公司所产口服 GABA 调节剂卡马西平（Tegretol）的全球销售额合计达 4.13 亿美元。该药占领了 17%的市场份额。美国制药公司 OvationPharmaceutics,Inc.的专长是中枢神经系统疾病，丹麦公司 Lundbeck 在收购这家公司后，希望能凭借卡马西平静脉制剂打入美国癫痫市场。此候选药于 2009 年 2 月进入 III 期试验，预计今年年底递交 NDA。急性心衰仍是美国最大的单项医疗开销，仅住院费用大概就达 130 亿美元。每年有三百多万出院病例的诊断是心力

17、衰竭。其死亡率也极其高。多数患者都有肺积水，导致呼吸急促及其他并发症。治疗是有的，但现有的各种标准治疗都饱受不良作用的困扰。松弛素是一种有希望的新治疗，为胰岛素家族的一种重组双链肽，可调节结缔组织的更替。它由机体在妊娠时自然产生，调节肾功能和心脏功能的增加，但药厂生产的松弛素对男性和非妊娠女性也有这些作用。该药由 Corthera 公司经 Connetics 公司授权研制，拟作为血管扩张剂用于充血性心力衰竭（CHF）的潜在静脉治疗，对子痫及宫颈成熟可能也有效，以利于分娩。2009 年 3 月报告了 II/III 期急性心衰试验的积极结果。患者使用各种剂量的松弛素或安慰剂治疗了两天。结果表明 3

18、0 微克组 40%患者报告呼吸困难（气促）有中度或明显改善，而安慰剂组为 23%。第 14 天缓解更明显。30 天后，该组 3%的患者因心衰而再次住院，而安慰剂组则有 17%。该药的安全性良好。目前正在开展更大规模的 III 期试验。PHARMA MATTERS|THE ONES TO WHATCH 本部分最后一个药是 NX-1207，为良性前列腺增生（BPH）的潜在前列腺内治疗药物，由 Nymox 公司研制。据估计，全球超过 1 亿男性患有 BPH，随着年龄的增长，前列腺的体积逐渐增大。大概 50%的 50 岁以上男性及 90%的 80 岁以上男性都会受累。随着前列腺的增大，不断挤压尿道，导

19、致尿频、排尿困难或疼痛及夜尿（晚上要起床小便）等症状。目前获批的各种药物都有性功能障碍及血压变化等副作用。在美国多中心临床试验中，NX-1207 能明显改善 BPH 症状，而不会有任何明显副作用。格外让人关注的是与非那雄胺（Merck&Co 公司的 Proscar）的比较，此药 2007 年的全球销售额达 4.11 亿美元。NX-1207 使夜尿减少 41%，而非那雄胺仅为 4%。该药的给药方法也值得注意。非那雄胺为口服治疗药物，而 NX-1207 却是直接注射到发生肥大的前列腺部位。该公司宣称此手术只要短短 5 分钟便可，没有或很少有疼痛或不适。III 期研究于 2009 年 2 月开始。五

20、个进入五个进入 II 期临床试验的最具前景药物品种期临床试验的最具前景药物品种 药物药物 疾病疾病 公司公司 XOMA-052 2 型糖尿病，风湿性关节炎 XOMA AR-9281 2 型糖尿病 Arete Therapeutics ESBA-105 葡萄膜炎 ESBATech TB-402 缺血性卒中，深静脉血栓形成 ThromboGenics，BioInvent VX-809 囊性纤维化 Vertex 在我们对进入 II 期临床试验有前景药物的调查中，位列第一的是 XOMA-052，为一种抗 IL-1 可注射 lgG2 人源化 mAb，每月用药一次。开发者 XOMA 公司希望它能有效治疗

21、2 型糖尿病及风湿性关节炎，并正在对其治疗骨关节炎、全身型幼年特发性关节炎及痛风的疗效进行研究。该公司非常乐观，宣称 XOMA-052 从胰岛素治疗到抗炎治疗的这一跨越，是几十年来糖尿病中最有意义的医学进步之一。2009 年 3 月开始了一项风湿性关节炎的 IIa 期试验，用 18 名中重度疾病患者对使用 XOMA-052 和标准治疗进行了比较。治疗 2 型糖尿病的 I 期试验应于 2009 年年中完成，随后几乎同时开始一项 II 期试验。PHARMA MATTERS|THE ONES TO WHATCH 接着说说糖尿病，AR-9281 是口服可溶环氧化物酶（s-EH）抑制剂系列药物中的佼佼者

22、，由 Arete Therapeutics 公司研制，作为调节 2 型糖尿病、血管紧张素 依赖型高血压及代谢综合征患者动脉血压的潜在治疗。目前还在对该系列化合物治疗炎症性疾病和败血症进行研究。2009 年 2 月，Arete 公司开始了一项 2 型糖尿病的 IIa 期试验。据该公司称，这是患者使用 s-EH 抑制剂的第一项临床研究，也是第一项 s-EH 抑制作用调节糖耐量受损或高血压患者葡萄糖代谢或血压的概念确证研究。2008 年的 I 期高血压试验的数据鼓舞人心，临床前试验也显示该药极为安全。这项多中心双盲研究将招纳 150 名糖耐量受损的糖尿病前期、轻度肥胖及轻中度高血压患者。他们将使用

23、AR-9281 或安慰剂每日两次治疗 28 天，终点指标包括安全性、耐受性、血压的降低、其他血糖指标及脂质代谢。预计 2010 年第一季度可得到结果。ESBA-105 针对的也是炎症性疾病，特别是葡萄膜炎等眼科疾病。该候选药的剂型为滴眼液，是抗 TNF-完全人源性单链抗体片段系列药物中的佼佼者，由 ESBATech 公司研制，宣称这是目前眼科最先进的局部用抗体片段。给患者局部应用生物治疗药物，而不经全身使用或静脉注射，让 ESBA-105 格外值得关注。临床前研究和 I 期志愿者研究中，局部应用后玻璃体内达到显著性水平，安全性极好。ESBATech 公司于 2009 年 1 月启动了一项随机、

24、双盲、安慰剂对照、单中心的 Ib/IIa 期研究，对象是做白内障手术的患者。瑞士 90 名要做白内障手术的受试者将于手术前用 10mg/ml ESBA-105 或安慰剂每日四次治疗四天。该试验将评估此药的安全性、耐受性、眼内药动学，评价其预防眼内炎症的作用，监测其眼内药物浓度及局部生物分布。TB-402 是另一种有前景的抗体，这次是预防房颤患者发生缺血性卒中的潜在治疗，还可以预防深静脉血栓形成，包括骨科手术后的 DVT 及与几种心率不齐有关的深静脉血栓形成。PHARMA MATTERS|THE ONES TO WHATCH 该药由 ThromboGenics 和 BioInvent 公司联合研

25、制，是人抗 VIII 因子单克隆抗体系列药物中的佼佼者，为静脉用单药治疗。早期试验证明该药安全且耐受性好，预计比现有的抗凝药所导致的不良出血事件少。此外，其半衰期长，可以一次性用药或每月用药一次。考虑到其巨大的市场潜力，预计这两家公司会将此药的后期研发和商业化运作向外授权。II 期试验开始于 2009 年 2 月，在中欧 300 名做关节置换手术的患者中实施。试验应于 2010 年年底结束。据囊性纤维化基金会（Cystic Fibrosis Foundation）称，囊性纤维化现有的治疗都是使用针对该疾病症状和并发症的多种药物，但目前还没有治疗针对其内在病因。Vertex Pharmaceut

26、icals 公司的两种新型治疗可能会改变这一局面。囊性纤维化跨膜调节因子（CFTR）增效剂 VX-770 预计在 2009 年可进入注册研究，而 VX-809 在 3 月进入了 IIa 期试验。VX-809 是 Vertex 公司所产 CFTR 转运缺陷口服胶囊矫正剂系列药物中的佼佼者，该系列还包括 VRT-422、VRT-325 及 VRT-532。在这些试验中，将利用北美和欧洲 90 名纯合 F508del CFTR 突变患者，评价 VX-809 的安全性、耐受性、药动学、药效学及对 CFTR 功能的作用。我们期望 2010 年能将其结果带给您。五个进入五个进入 I 期临床试验的最具前景药

27、物品种期临床试验的最具前景药物品种 药物药物 疾病疾病 公司公司 GLPC-0259 风湿性关节炎 Galapagos NCX-6560 心血管疾病 NicOx ACHN-490 细菌感染 Achaogen CX-4945 癌症 Cylene NKTR-105 癌症 Nektar 来看看本季度进入临床试验中值得关注的候选药物，总部在比利时安特卫普（Antwerp）的 Galapagos 公司正在研制 GLPG-0259，这是一种抑制丝裂原激活蛋白激酶激活蛋白激酶 5（MAPKAPK-5）的小分子，为治疗风湿性关节炎的潜在口服药。Thomson Pharma 将其列为具有此作用机制的唯一在研药物

28、。这些都是好现象。MAPKAPK5 在炎症反应和人体软骨胶原分解中发挥着重要作用。GLPG-0259 对小鼠显示出的抗炎或护骨疗效至少与依那西普（Amgen 及 Wyeth 公司的 Enbrel）相当，后者 2007 年在美国的销售额达 54 亿美元。PHARMA MATTERS|THE ONES TO WHATCH Galapagos 公司经历了十年的制药研究后，这也是其一大进步。这项 I 期试验于 2009 年 3 月在比利时开始，是该公司第一个内部开发药物试验。同样也在 3 月，NicOx 公司开始了心血管病潜在治疗药物 NCX-6560 的概念确证试验。该药为阿托伐他汀（Pfizer

29、公司的 Lipitor）的改良 NO 释放剂型，继普伐他汀（Bristol-Myers Squibb 公司的 Pravachol）和氟伐他汀（Novartis 公司的 Lescol）两项既往研究之后，无疑也是一种 NO 释放组分，这两个药物用于相同的适应症。该研究分为三阶段。在第一阶段中，40 名健康男性将接受单次增加剂量的 NCX-6560 或安慰剂。在第二阶段，48 名低密度脂蛋白胆固醇水平高的受试者使用 NCX-6560、阿托伐他汀或安慰剂。最后，10 名在研究第一阶段使用最高耐受剂量的健康男性将在高脂肪早餐后使用 NCX-6560 或安慰剂。这些试验结束时，NicOx 希望确定该候选药

30、的安全性、耐受性、药动学及药效学。该公司还打算评价与心血管疾病相关的生物标记，帮助研究人员指导未来的药物研发。格外值得关注的是 NCX-6560 相对于立普妥的表现，立普妥是全球销量最大的药物，2007 年的销售额达 135 亿美元。临床前研究显示两种药物的降脂作用相似，但 NCX-6550 的抗血小板和抗炎活性更优，且可改善内皮功能。对耐药菌株有效的潜在新抗生素的新闻永远是受欢迎的。ACHN-490 是一类称为新糖苷（neoglycosides）的专有氨基糖苷类抗生素中的佼佼者，由 Achaogen 公司根据 Isis 及 Ibis Therapeutics 公司的授权研制，拟用于治疗耐抗生

31、素细菌感染。该公司宣称该药对导致全身感染的 MDR 革兰氏阴性菌具有广泛的抗菌谱，其中包括大肠杆菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。就其自身而言，氨基糖苷类药物并无任何新意这类效验的抗生素，临床上用途广泛，全球的年销售额超过 6.5 亿美元。但由于耐药菌株的迅速扩散，其作用急剧下降，多年来该类药物中尚未有新药获批。ACHN-490 因此极其引人关注。在临床前研究中该药的安全性可以接受，并有望每日用药一次即可。I 期试验于 2009 年 2 月开始。Achaogen 公司预计在 2010 年年初开始复杂性尿路感染的 II 期试验。PHARMA MATTERS|THE ONES TO WHATCH 本季

32、度最后介绍的两种药物是癌症的潜在口服治疗药物。第一个是 CX-4945，为酪蛋白激酶（CK2）的高度选择性抑制剂，酪蛋白激酶是一种有构建活性的蛋白激酶，很多癌症都会有过度表达。CK2 的过度表达可驱动关键细胞存活途径及癌症细胞的增殖，但难以抑制。开发者 Cylene Pharmaceuticals 公司认为 CX-4945 是第一种 CK2 选择性抑制剂，安全性好，单药应用可促进肿瘤消退。鼠异种移植模型中观察到强大的肿瘤消退活性，临床前研究结果也鼓舞人心，支持了上述说法。振奋人心的是，增加剂量的 I 期试验于 2009 年 1 月提前开始，旨在评估该候选药的安全性、耐受性及药动学，确定 II

33、期试验的最佳给药方案。Cylene 公司希望能证明 CX-4945 对晚期实体瘤、Castleman 病及多发性骨髓瘤有效。该公司的第二种口服 CK2 抑制剂 CX-5011 目前正在进行临床前试验。NKTR-105 是多西他赛（Sanofi-Aventis 公司的 Taxotere）的一种新型聚乙二醇制剂，使用了 Nektar 公司的聚合物结合技术。据 Nektar 公司称，使用该技术可以使多西他赛及其他溶瘤药物的生物活性最大化，增加对体内肿瘤细胞的活性药物持续暴露量。确实，由于多西他赛是对抗广泛癌症的关键成分（2007 年的销售额达 26 亿美元），故任何可延长其半衰期的东西都具有巨大的潜在作用。Nektar 公司希望其技术还将能解决安全性和耐受性不好的问题，这个问题限制了溶瘤药物的疗效。在临床前研究中，NKTR-105 显示出优于多西他赛的抗肿瘤活性，最大可耐受剂量时肿瘤生长最长延迟