药业新观察第1季度.pdf

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汤森路透THEONESTOWATCH药业新观察药业新观察全球药物研发重大进展季度报告2009年第一季度汤森路透（ThomsonReuters）凭借其世界顶级制药竞争性情报解决方案ThomsonPharma提供的战略性数据，为本季度变更临床研究阶段、获得批准及上市的最有前景的药物，给出了专家评议。

汤森路透科技与医疗集团此将授予汤森路透科技与医疗集团（THOMSONSCIENTIFICLIMITED）本报告付梓之时，铺天盖地的重大新闻报道是甲型流感病毒H1N1的突然出现和迅猛扩散，该病毒最早于2009年4月在美国被鉴别出来，并可追溯到墨西哥的一次季节性流感爆发。

评估这场流行病的真实意义为时尚早，但说H1N1给制药行业带来更大压力绝不为过。

政治性曝光或许恰好对该行业有利，增加了资助，推动了科研，但此次爆发亦表明公众对治愈方法迫不及待，并且容易陷入恐慌。

本季度看点中无一药物与H1N1直接相关是自然之中的事。

但我们确实见识了病毒的影响。

IntercellUSA公司原来拟于四月份开始一项旅行者腹泻疫苗贴剂的III期试验，对象是到墨西哥和危地马拉旅行的志愿者，但现在不得不推迟了。

ThomsonReuters拿出自身的知识和技术，加入了这场战斗，对抗流感进一步流行。

我们乐意提供关于流感的所有疾病简述的免费下载，这些疾病简述直接利用研究药物数据库ProusScienceIntegrity中丰富的信息和知识编撰而成，未经删节，并且每日更新。

下载地址：

ProusScienceIntegrity中的疾病简述是特定疾病或障碍的药物治疗现状和未来趋势的动态执行概述，提供了有关疾病的重要真实信息，如风险因素、患病率和发病率、发病情况、死亡数字和治疗费用等，以及诊断、预防和治疗等方面的相关药物研发结构化科研途径。

它们从机理（靶标或作用机制）上揭示目前在研药物治疗作用，以及将来潜在的治疗方法。

我公司网站上免费下载的每日流感疾病简述，与其他H1N1网站上信息的不同之处在于，前者侧重于目前处于研发流程或已上市的药物和疫苗。

它将药物研发途径加入此主题，所提供的信息是为制药行业和学术界科学人员而设计，而非他处可见的医学或流行病学途径。

我们希望免费开放这些资料，给研究人员提供所需信息，为他们努力限制疾病扩散加重给予更好的支持。

与此同时，正常的研究业务仍在继续，所有常年性重大杀手如糖尿病和癌症，皆为本期看点的重头戏仍如影随形。

因此让我们近距离来看看2009年第一季度上市或获批、以及进入各临床研究阶段的五个最具前景的药物品种。

关于ThomsonPharma、ThomsonPharmaPartnering及ProusScienceIntegrity的更多信息，请发电子邮件至：

PHARMAMATTERS|THEONESTOWHATCHPHARMAMATTERS|THEONESTOWHATCH五个已经上市或正在审批的最具前景药物品种五个已经上市或正在审批的最具前景药物品种药物药物疾病疾病公司公司StelaraTM斑块状银屑病CentocorGelniqueTM膀胱过度活动症WatsonPharmaceuticalsPriligyTM早泄ALZACorpValdoxan重性抑郁障碍Servier、NovartisUloric高尿酸血症Teijin、Ipsen、Takeda据估计，欧洲患有斑块状银屑病的人多达3%，这种慢性炎症性疾病会导致皮肤细胞过度增生。

在这一数字当中，20-30%的病例被认为是严重病例。

StelaraTM或许可提供帮助，这种可注射的单克隆抗体具有一种新的作用机制，由Centocor（Johnson&Johnson下属子公司）研制。

其靶标是细胞因子白介素-12和白介素-23的p40亚单位，这两种自然形成的蛋白质是免疫应答的重要调节因子，被认为与某些免疫介导炎症疾病有关，其中包括斑块状银屑病。

2009年1月，EMEA批准了该药治疗对其他系统治疗无效或不宜使用其他系统治疗的成人慢性中重度斑块状银屑病。

次月Stelara在欧洲上市。

美国的审批还在进行之中。

Centocor公司2007年11月向FDA递交了BLA，但FDA在2008年12月发出了一封完整答复，要求补充信息，包括风险评估和减药策略。

无需补充临床前或临床研究。

膀胱活动过度症的特点是突然不由自主地要小便，单单美国就有多达3300万人患此病。

该市场的价值可高达每年18亿美元。

WatsonPharmaceuticals宣称其公司生产的奥昔布宁局部用凝胶GelniqueTM，是第一个、也是唯一一个有效治疗膀胱活动过度症的局部用凝胶，为当前可用的口服治疗药物提供了一个诱人的替代选择。

FDA在2009年1月批准了该制剂。

这种凝胶透明、无色、无味且干燥迅速。

使用剂量为一克，每天一次，涂敷于大腿、腹部、上臂及肩膀。

由于其活性成分是透皮给药，故与口服用奥昔布宁（Ditropan，另一种仿制药）不同，不经过肝脏代谢途径。

这会导致一些轻微的副作用，如口干及便秘。

PHARMAMATTERS|THEONESTOWHATCH达泊西汀原是EliLilly公司1992年研制的一种抗抑郁药，但2000年12月被Johnson&Johnson公司的另一家子公司ALZACorp收于门下，拟用于治疗泌尿生殖疾病及早泄。

该药名为PriligTM，是一种口服的选择性5-HT摄取抑制剂，2009年2月获得了芬兰和瑞典的监管审批，用于治疗早泄，这是第一种用于此适应症的口服治疗药物。

围绕该药物的交易错综复杂。

1999年12月，PPDGenuPro公司（PPD下属子公司）从EliLilly公司获得达泊西汀治疗泌尿生殖疾病的许可，次年又从ALZACorp公司获得全球独家权利。

2003年12月，PPD公司收购了Lilly公司关于达泊西汀的专利，终止了该药以往的协议。

根据新协议条款，PPD公司将支付6500万美元现金以及年度净销售额的比例分成。

Priligy将由Janssen-Cilag公司（亦为Johnson&Johnson的子公司）销售。

2009年2月，EMEA批准了Servier和Novartis两家公司联合研制的Valdoxan，此药每日用药一次，用于治疗重性抑郁障碍及其症状，特别是焦虑及睡眠障碍。

该公司宣称Valdoxan这种口服双重5-HT2受体拮抗剂和褪黑激素激动剂，是第一种褪黑激素能抗抑郁药。

此药可恢复抑郁患者的生理节律，包括该疾病最严重类型的患者。

早在治疗第一周就可见明显临床改善，不良反应也明显比现有各种治疗少。

血液内有过多尿酸蓄积（这种情况称为高尿酸血症）便会发生痛风，形成针样晶体汇集在关节内，最常是在大脚趾。

据估计，美国有500万患者有痛风伴发的高尿酸血症。

Uloric由Teijin公司及其被许可人Ipsen及Takeda两家公司研制，是一种口服非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，据该公司称，该药是40多年治疗痛风患者高尿酸血症的第一个治疗选择。

该药于2008年5月在欧洲获批，商品名为Adenuric，2009年3月在美国获批。

计划2011年在中国上市。

2008年7月在韩国申报监管审批。

日本还在开展补充临床试验，故上市可能还要推迟几年。

PHARMAMATTERS|THEONESTOWHATCH五个进入五个进入III期临床试验的最具前景药物品种期临床试验的最具前景药物品种药物药物疾病疾病公司公司ETEC疫苗贴剂旅行者腹泻IntercellUSASyncria2型糖尿病GlaxoSmithKline卡马西平静脉制剂癫痫LundbeckRelaxin充血性心力衰竭CortheraNX-1207良性前列腺增生Nymox如引言中所述，IntercellUSA（前称Iomai）公司为了应对2009年4月在墨西哥爆发的H1N1流感，已经推迟启动产肠毒素大肠杆菌（ETEC）无针疫苗贴剂的III期试验。

该研究预计招纳1800名到墨西哥或危地马拉旅行的志愿者。

Intercell公司称推迟不会改变研发进度，这就提示今年年底可得到产品的中期有效性结果。

ETEC感染是旅行者腹泻（TD）最流行的病因。

据估计全世界有5500万人旅行到非洲、亚洲及拉丁美洲，这些地方感染猖獗，将近2千万人罹患TD，其中多达30%的人会形成肠易激综合征。

Intercell公司的治疗为皮肤贴剂，使用简单，没有疼痛，因此具有巨大的市场潜力。

该药从美国国防部最大的生物医学研究所沃尔特里德陆军研究所（WalterReedArmyInstituteofResearch）获得许可，提示这种疫苗对部队也有巨大作用。

此外，此药还有希望成为世界各地高风险区儿童腹泻的有效预防药物。

本季度看点中的几种候选药物为2型糖尿病的潜在治疗，发人清醒地提示该疾病患者的市场在不断扩大。

第一个就是Syncria（以前称AlbugonTM），一种新型长效皮下高血糖素样肽白蛋白融合剂，由GlaxoSmithKline公司按HumanGenomeSciencesInc.公司的许可进行研究。

III期试验于2009年2月开始，旨在评价4千多名患者使用该药的有效性和心血管安全性。

Syncria旨在帮助患者控制血糖，特别是单用口服治疗药物无效时。

这将会对依泽那肽（Amylin及EliLilly公司的Byetta）构成竞争，据ThomsonPharmaPartnering显示，后者是迄今为止唯一已上市的高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂。

Byetta的销售额在急速增长2007年的美国处方量增加了31%，见证了其营收从2006年的4.3亿万美元增长到2007年的6.36亿美元。

PHARMAMATTERS|THEONESTOWHATCHAmylin公司的长效制剂Byetta也构成了竞争，该药目前正处在III期试验，预计2009年年中可递交NDA，Roche、Teijin及Chugai公司的缓释GLP-1激动剂他司鲁肽，目前也在III期试验中。

尽管GlaxoSmithKline已经完成了比较Syncria和Byetta的IIb期试验，但我们尚看见其数据。

预计Syncria的III期研究项目将于2011年或2012年完成。

营收见增长的另一治疗领域是癫痫。

2007年，Novartis公司所产口服GABA调节剂卡马西平（Tegretol）的全球销售额合计达4.13亿美元。

该药占领了17%的市场份额。

美国制药公司OvationPharmaceutics,Inc.的专长是中枢神经系统疾病，丹麦公司Lundbeck在收购这家公司后，希望能凭借卡马西平静脉制剂打入美国癫痫市场。

此候选药于2009年2月进入III期试验，预计今年年底递交NDA。

急性心衰仍是美国最大的单项医疗开销，仅住院费用大概就达130亿美元。

每年有三百多万出院病例的诊断是心力衰竭。

其死亡率也极其高。

多数患者都有肺积水，导致呼吸急促及其他并发症。

治疗是有的，但现有的各种标准治疗都饱受不良作用的困扰。

松弛素是一种有希望的新治疗，为胰岛素家族的一种重组双链肽，可调节结缔组织的更替。

它由机体在妊娠时自然产生，调节肾功能和心脏功能的增加，但药厂生产的松弛素对男性和非妊娠女性也有这些作用。

该药由Corthera公司经Connetics公司授权研制，拟作为血管扩张剂用于充血性心力衰竭（CHF）的潜在静脉治疗，对子痫及宫颈成熟可能也有效，以利于分娩。

2009年3月报告了II/III期急性心衰试验的积极结果。

患者使用各种剂量的松弛素或安慰剂治疗了两天。

结果表明30微克组40%患者报告呼吸困难（气促）有中度或明显改善，而安慰剂组为23%。

第14天缓解更明显。

30天后，该组3%的患者因心衰而再次住院，而安慰剂组则有17%。

该药的安全性良好。

目前正在开展更大规模的III期试验。

PHARMAMATTERS|THEONESTOWHATCH本部分最后一个药是NX-1207，为良性前列腺增生（BPH）的潜在前列腺内治疗药物，由Nymox公司研制。

据估计，全球超过1亿男性患有BPH，随着年龄的增长，前列腺的体积逐渐增大。

大概50%的50岁以上男性及90%的80岁以上男性都会受累。

随着前列腺的增大，不断挤压尿道，导致尿频、排尿困难或疼痛及夜尿（晚上要起床小便）等症状。

目前获批的各种药物都有性功能障碍及血压变化等副作用。

在美国多中心临床试验中，NX-1207能明显改善BPH症状，而不会有任何明显副作用。

格外让人关注的是与非那雄胺（Merck&Co公司的Proscar）的比较，此药2007年的全球销售额达4.11亿美元。

NX-1207使夜尿减少41%，而非那雄胺仅为4%。

该药的给药方法也值得注意。

非那雄胺为口服治疗药物，而NX-1207却是直接注射到发生肥大的前列腺部位。

该公司宣称此手术只要短短5分钟便可，没有或很少有疼痛或不适。

III期研究于2009年2月开始。

五个进入五个进入II期临床试验的最具前景药物品种期临床试验的最具前景药物品种药物药物疾病疾病公司公司XOMA-0522型糖尿病，风湿性关节炎XOMAAR-92812型糖尿病AreteTherapeuticsESBA-105葡萄膜炎ESBATechTB-402缺血性卒中，深静脉血栓形成ThromboGenics，BioInventVX-809囊性纤维化Vertex在我们对进入II期临床试验有前景药物的调查中，位列第一的是XOMA-052，为一种抗IL-1可注射lgG2人源化mAb，每月用药一次。

开发者XOMA公司希望它能有效治疗2型糖尿病及风湿性关节炎，并正在对其治疗骨关节炎、全身型幼年特发性关节炎及痛风的疗效进行研究。

该公司非常乐观，宣称XOMA-052从胰岛素治疗到抗炎治疗的这一跨越，是几十年来糖尿病中最有意义的医学进步之一。

2009年3月开始了一项风湿性关节炎的IIa期试验，用18名中重度疾病患者对使用XOMA-052和标准治疗进行了比较。

治疗2型糖尿病的I期试验应于2009年年中完成，随后几乎同时开始一项II期试验。

PHARMAMATTERS|THEONESTOWHATCH接着说说糖尿病，AR-9281是口服可溶环氧化物酶（s-EH）抑制剂系列药物中的佼佼者，由AreteTherapeutics公司研制，作为调节2型糖尿病、血管紧张素依赖型高血压及代谢综合征患者动脉血压的潜在治疗。

目前还在对该系列化合物治疗炎症性疾病和败血症进行研究。

2009年2月，Arete公司开始了一项2型糖尿病的IIa期试验。

据该公司称，这是患者使用s-EH抑制剂的第一项临床研究，也是第一项s-EH抑制作用调节糖耐量受损或高血压患者葡萄糖代谢或血压的概念确证研究。

2008年的I期高血压试验的数据鼓舞人心，临床前试验也显示该药极为安全。

这项多中心双盲研究将招纳150名糖耐量受损的糖尿病前期、轻度肥胖及轻中度高血压患者。

他们将使用AR-9281或安慰剂每日两次治疗28天，终点指标包括安全性、耐受性、血压的降低、其他血糖指标及脂质代谢。

预计2010年第一季度可得到结果。

ESBA-105针对的也是炎症性疾病，特别是葡萄膜炎等眼科疾病。

该候选药的剂型为滴眼液，是抗TNF-完全人源性单链抗体片段系列药物中的佼佼者，由ESBATech公司研制，宣称这是目前眼科最先进的局部用抗体片段。

给患者局部应用生物治疗药物，而不经全身使用或静脉注射，让ESBA-105格外值得关注。

临床前研究和I期志愿者研究中，局部应用后玻璃体内达到显著性水平，安全性极好。

ESBATech公司于2009年1月启动了一项随机、双盲、安慰剂对照、单中心的Ib/IIa期研究，对象是做白内障手术的患者。

瑞士90名要做白内障手术的受试者将于手术前用10mg/mlESBA-105或安慰剂每日四次治疗四天。

该试验将评估此药的安全性、耐受性、眼内药动学，评价其预防眼内炎症的作用，监测其眼内药物浓度及局部生物分布。

TB-402是另一种有前景的抗体，这次是预防房颤患者发生缺血性卒中的潜在治疗，还可以预防深静脉血栓形成，包括骨科手术后的DVT及与几种心率不齐有关的深静脉血栓形成。

PHARMAMATTERS|THEONESTOWHATCH该药由ThromboGenics和BioInvent公司联合研制，是人抗VIII因子单克隆抗体系列药物中的佼佼者，为静脉用单药治疗。

早期试验证明该药安全且耐受性好，预计比现有的抗凝药所导致的不良出血事件少。

此外，其半衰期长，可以一次性用药或每月用药一次。

考虑到其巨大的市场潜力，预计这两家公司会将此药的后期研发和商业化运作向外授权。

II期试验开始于2009年2月，在中欧300名做关节置换手术的患者中实施。

试验应于2010年年底结束。

据囊性纤维化基金会（CysticFibrosisFoundation）称，囊性纤维化现有的治疗都是使用针对该疾病症状和并发症的多种药物，但目前还没有治疗针对其内在病因。

VertexPharmaceuticals公司的两种新型治疗可能会改变这一局面。

囊性纤维化跨膜调节因子（CFTR）增效剂VX-770预计在2009年可进入注册研究，而VX-809在3月进入了IIa期试验。

VX-809是Vertex公司所产CFTR转运缺陷口服胶囊矫正剂系列药物中的佼佼者，该系列还包括VRT-422、VRT-325及VRT-532。

在这些试验中，将利用北美和欧洲90名纯合F508delCFTR突变患者，评价VX-809的安全性、耐受性、药动学、药效学及对CFTR功能的作用。

我们期望2010年能将其结果带给您。

五个进入五个进入I期临床试验的最具前景药物品种期临床试验的最具前景药物品种药物药物疾病疾病公司公司GLPC-0259风湿性关节炎GalapagosNCX-6560心血管疾病NicOxACHN-490细菌感染AchaogenCX-4945癌症CyleneNKTR-105癌症Nektar来看看本季度进入临床试验中值得关注的候选药物，总部在比利时安特卫普（Antwerp）的Galapagos公司正在研制GLPG-0259，这是一种抑制丝裂原激活蛋白激酶激活蛋白激酶5（MAPKAPK-5）的小分子，为治疗风湿性关节炎的潜在口服药。

ThomsonPharma将其列为具有此作用机制的唯一在研药物。

这些都是好现象。

MAPKAPK5在炎症反应和人体软骨胶原分解中发挥着重要作用。

GLPG-0259对小鼠显示出的抗炎或护骨疗效至少与依那西普（Amgen及Wyeth公司的Enbrel）相当，后者2007年在美国的销售额达54亿美元。

PHARMAMATTERS|THEONESTOWHATCHGalapagos公司经历了十年的制药研究后，这也是其一大进步。

这项I期试验于2009年3月在比利时开始，是该公司第一个内部开发药物试验。

同样也在3月，NicOx公司开始了心血管病潜在治疗药物NCX-6560的概念确证试验。

该药为阿托伐他汀（Pfizer公司的Lipitor）的改良NO释放剂型，继普伐他汀（Bristol-MyersSquibb公司的Pravachol）和氟伐他汀（Novartis公司的Lescol）两项既往研究之后，无疑也是一种NO释放组分，这两个药物用于相同的适应症。

该研究分为三阶段。

在第一阶段中，40名健康男性将接受单次增加剂量的NCX-6560或安慰剂。

在第二阶段，48名低密度脂蛋白胆固醇水平高的受试者使用NCX-6560、阿托伐他汀或安慰剂。

最后，10名在研究第一阶段使用最高耐受剂量的健康男性将在高脂肪早餐后使用NCX-6560或安慰剂。

这些试验结束时，NicOx希望确定该候选药的安全性、耐受性、药动学及药效学。

该公司还打算评价与心血管疾病相关的生物标记，帮助研究人员指导未来的药物研发。

格外值得关注的是NCX-6560相对于立普妥的表现，立普妥是全球销量最大的药物，2007年的销售额达135亿美元。

临床前研究显示两种药物的降脂作用相似，但NCX-6550的抗血小板和抗炎活性更优，且可改善内皮功能。

对耐药菌株有效的潜在新抗生素的新闻永远是受欢迎的。

ACHN-490是一类称为新糖苷（neoglycosides）的专有氨基糖苷类抗生素中的佼佼者，由Achaogen公司根据Isis及IbisTherapeutics公司的授权研制，拟用于治疗耐抗生素细菌感染。

该公司宣称该药对导致全身感染的MDR革兰氏阴性菌具有广泛的抗菌谱，其中包括大肠杆菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

就其自身而言，氨基糖苷类药物并无任何新意这类效验的抗生素，临床上用途广泛，全球的年销售额超过6.5亿美元。

但由于耐药菌株的迅速扩散，其作用急剧下降，多年来该类药物中尚未有新药获批。

ACHN-490因此极其引人关注。

在临床前研究中该药的安全性可以接受，并有望每日用药一次即可。

I期试验于2009年2月开始。

Achaogen公司预计在2010年年初开始复杂性尿路感染的II期试验。

PHARMAMATTERS|THEONESTOWHATCH本季度最后介绍的两种药物是癌症的潜在口服治疗药物。

第一个是CX-4945，为酪蛋白激酶（CK2）的高度选择性抑制剂，酪蛋白激酶是一种有构建活性的蛋白激酶，很多癌症都会有过度表达。

CK2的过度表达可驱动关键细胞存活途径及癌症细胞的增殖，但难以抑制。

开发者CylenePharmaceuticals公司认为CX-4945是第一种CK2选择性抑制剂，安全性好，单药应用可促进肿瘤消退。

鼠异种移植模型中观察到强大的肿瘤消退活性，临床前研究结果也鼓舞人心，支持了上述说法。

振奋人心的是，增加剂量的I期试验于2009年1月提前开始，旨在评估该候选药的安全性、耐受性及药动学，确定II期试验的最佳给药方案。

Cylene公司希望能证明CX-4945对晚期实体瘤、Castleman病及多发性骨髓瘤有效。

该公司的第二种口服CK2抑制剂CX-5011目前正在进行临床前试验。

NKTR-105是多西他赛（Sanofi-Aventis公司的Taxotere）的一种新型聚乙二醇制剂，使用了Nektar公司的聚合物结合技术。

据Nektar公司称，使用该技术可以使多西他赛及其他溶瘤药物的生物活性最大化，增加对体内肿瘤细胞的活性药物持续暴露量。

确实，由于多西他赛是对抗广泛癌症的关键成分（2007年的销售额达26亿美元），故任何可延长其半衰期的东西都具有巨大的潜在作用。

Nektar公司希望其技术还将能解决安全性和耐受性不好的问题，这个问题限制了溶瘤药物的疗效。

在临床前研究中，NKTR-105显示出优于多西他赛的抗肿瘤活性，最大可耐受剂量时肿瘤生长最长延迟