马来酸依那普利验证.docx

1、马来酸依那普利验证 马来酸依那普利片生产工艺验证方案二一五年四月一、概述1.产品概述2.验证范围二、验证组成人员及验证流程1.验证管理委员会2.验证小组3.验证流程三、验证依据四验证的基本原则五拟验证时间六、验证准备1相关GMP文件确认2相关设施、系统及设备验证状态确认3仪器、仪表校验情况确认4生产用物料的确认七、马来酸依那普利片生产工艺流程 1工艺配方2.马来酸依那普利片生产工艺流程及环境区域划分示意图八、马来酸依那普利片生产过程质量风险分析九、验证实施1物料外包清洁2过筛、称量3制粒、干燥4整粒、总混5压片6内包装7. 外包装十、成品检验结果十一、偏差分析处理十二、验证结论及评价十三、再验

2、证周期附件：验证记录验证目的：通过对马来酸依那普利片的整个生产过程进行验证，评价马来酸依那普利片生产过程中影响产品质量的关键因素，判断岗位SOP制订的合理性，分析影响产品质量的关键因素，进行质量风险评估，纠正偏差，建立生产全过程的运行标准和监控标准，从而使生产过程可控，工艺持续稳定，生产出质量安全有效，稳定均一的马来酸依那普利片，确认该工艺的可靠性和重现性，最终确保产品质量的稳定、均一，符合内控质量标准及注册要求，同时通过验证，减少误差，降低成本，提高产品的营运效率。范 围：该验证适用于马来酸依那普利片生产的全过程责任人：生产技术部、质量部、口服固体制剂车间全体人员。一、概述1产品概述马来酸依

3、那普利片（10mg）处方依据为：中国药典2010年二部，国药准字H20143383，其主要成分为马来酸依那普利。用于治疗原发性高血压。储存条件为遮光，密封保存。其主要工艺过程将原、辅料按工艺预处理后进行称量，配料后置于槽型混合机中混合均匀，加乙醇制成软材、制粒、烘干，混合均匀后压片，软双铝包装生产出合格的药品。 2.验证范围本次验证包括三个批次的马来酸依那普利片，规格为10mg,每批批量均为115万片，按照工艺规程连续生产三个批次并记录，验证的中间产品分别有颗粒、片芯、双软铝包装品及成品。在验证期间应严格按照GMP和本产品生产工艺规程的要求组织生产，并按方案要求对中间产品和成品取样监测，按公司

4、内控质量标准和检验操作规程进行测定分析；验证结束后，根据实际情况对生产工艺规程及岗位SOP的相关内容进行确认和必要的调整。二 验证组成人员及验证流程1. 验证管理委员会我公司验证管理委员会由质量部监管，具体负责验证方案的审批；负责验证的总协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施；负责验证中监测项目及验证周期的确认；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的审批。2.验证小组：根据验证总计划的要求和分工，成立验证小组，确定验证小组组长，并对小组人员进行分工，如下表所示。 验证小组人员及职责部 门参加人员职 责职务生产技术部负责验证方案及验证报告的起草工作，负责组织产品工艺验证；组长固体制剂车

5、间负责验证方案的实施及相关文件、物料的确认工作； 组员负责验证过程中验证记录及验证结果的收集汇总工作。组员负责工艺验证实施及实施结果的记录；组员公用工程部负责生产工艺验证过程中所有系统及设备监控及维护工作；组员质量管理部负责仪器、仪表的确认工作；负责工艺验证实施的监控及实施结果的审核；组员负责验证实施过程中样品的取样、检验及结果的记录；保证检验的可靠、正确。组员3. 验证流程 依据验证总计划确认验证项目成立验证小组验证方案的起草验证方案的审批（如果未批应重新设计方案）验证任务的布置验证小组培训验证计划实施验证数据汇总验证结果评定验证报告审核（如果报告未批就是验证失败应重新完善验证方案）发放验证

6、证书验证资料归档。三：验证依据马来酸依那普利质量标准(TS-09-090)药品生产质量管理规范（2010年修订）药品生产验证指南（2003版）中国药典2010年版二部四验证的基本原则本次验证是在该产品正常生产所需的厂房设施、生产设备、仪器仪表、检验仪器及检验方法均经过了验证和校验、参与验证的相关人员都经过培训的前提下，按照批准的生产工艺规程和岗位SOP进行严格监控下的正常生产；所有记录应真实、准确；所有抽样检验严格按照既定的规程进行。五拟验证时间 根据验证管理委员会制订的GMP验证工作计划，验证小组依据验证计划要求，填写验证立项申请表，经验证管理委员会批准后实施，整个验证活动分三个阶段完成:验

7、证准备、工艺验证实施和编写验证报告。验证拟定于2015年4-5月，根据公司生产安排，进行同步验证。六、验证准备1相关GMP文件确认1.1文件确认目的：检查并确认口服固体制剂马来酸依那普利片生产工艺过程中所涉及的有关文件和资料符合技术使用及管理要求。1.2评价标准：检查文件资料应齐全，为经批准的现行版本，且有明确的文件编号。1.3确认方法：检查生产技术部、质量检测中心等相关部门是否有马来酸依那普利片产品工艺规程、质量标准和检验标准操作规程以及与生产有关的岗位标准操作规程。检查结果记录于附件1：马来酸依那普利片生产用工艺文件检查记录。文件名称文件编号确认结果马来酸依那普利片工艺规程TS-08-09

8、2符合马来酸依那普利片中间产品检验操作规程TS-09-3107符合马来酸依那普利片中间产品质量标准 TS-09-290符合马来酸依那普利片质量标准 TS-09-090符合马来酸依那普利片检验操作规程TS-09-190符合原辅料进入洁净区标准操作规程SOP-08-301符合配制岗位标准操作规程SOP-08-302-23符合压片岗位标准操作规程SOP-08-304-23符合双铝包装岗位标准操作规程SOP-08-308-23符合外包装岗位标准操作规程SOP-08-309-23符合中间站岗位标准操作规程SOP-08-303-23符合摇摆式颗粒机标准操作规程SOP-04-030-03符合槽形混合机标准操

9、作规程SOP-04-034-03符合二维运动混合机标准操作规程SOP-04-032-03符合热风循环烘箱标准操作规程SOP-03-031-03符合高效粉碎机标准操作规程SOP-04-033-03符合ZP-35D旋转式压片机标准操作规程SOP-03-040-03符合无油空气压缩机标准操作规程 SOP-04-050-03符合自动双铝包装机标准操作规程SOP-04-054-03符合净化空调机标准操作规程SOP-03-048-03符合反渗透系统标准操作规程SOP-04-029-03符合喷码机标准操作规程SOP-04-057-03符合认可标准：文件应为经批准且为现行版本，文件内容齐全、可操作性强。注：符

10、合验证标准规定的，则在确认结果栏打“”；否则打“”。评价：检查人： 检查日期： 年 月 日2相关设施、系统及设备验证状态确认2.1确认目的：检查并确认马来酸依那普利片产品生产过程中，生产环境及厂房设施、公用系统、和使用的设备均经过确认和验证，且确认结果均在验证方案所规定的范围之内。2.2评价标准：相关设施、系统及设备经过验证且验证报告已经批准，并在有效期内，符合马来酸依那普利片的生产技术及使用要求。2.3确认方法：检查并确认生产马来酸依那普利片品种所需设备（摇摆式颗粒机、槽形混合机、热风循环烘箱、压片机、压缩空气系统、空气净化系统和纯化水系统等）均有经过批准的验证报告。检查结果记录于附件2：系

11、统及设备验证确认记录。设备名称设备编号设备型号验证要求验证文件编号确认结果厂房设施与空气净化系统0233A033KKY-800#经批准且在效期内TS-06-101纯化水系统0414A103TH-RO-2L(2T/h)经批准且在效期内TS-06-201压缩空气系统0302A0813W-0.6/7经批准且在效期内TS-06-104高效粉碎机0201A00130B经批准且在效期内TS-06-401振荡筛0202A002ZS-515摇摆式颗粒机0207A007YK-160经批准且在效期内TS-06-4030208B008YK-160经批准且在效期内TS-06-403槽形混合机0204A0040205B

12、005CH-200经批准且在效期内TS-06-402二维运动混合机0214A014EYH-2000经批准且在效期内TS-06-405热风循环烘箱0211A011CT-C-II经批准且在效期内TS-06-410压片机0217A017ZP-35D经批准且在效期内TS-06-409自动软双铝包装机0252A052DLL-160经批准且在效期内TS-06-412认可标准：验证报告齐全，经批准且在效期内，则在确认结果栏打“”；否则打“”。评价：检查人： 检查日期： 年 月 日3仪器、仪表校验情况确认3.1确认目的：确保仪器仪表能够为验证工作提供准确的参数和数据。 3.2评价标准：所有仪器仪表均需经过校验

13、，所有仪器仪表均应有计量所校验合格证。3.3检查方法：检查设备上的所有仪器仪表与计量台帐和计量档案核对；查看有效期和计量合格证，现场查看合格标签。将检查结果记录于附件3：仪器仪表校验检查表。序号仪器仪表名称型号编号校验单位校验结果有效期01压力表01.6MPa/02压差计/03温湿度计WS2080B/04磅 秤TGT-100/05电子天平XY500JCZL03606电子天平AL104101ZL01007分析天平TG328AZL03108快速水分测定仪SH-10AZL00609溶出仪ZRS-4ZL03510脆碎仪CS-2ZL01711高效液相色谱仪SPD-10AVPZL002评价：检查人： 检查

14、日期： 年 月 日4生产用物料的确认4.1确认目的：检查并确认马来酸依那普利片产品生产用物料是经过检验并符合产品质量标准要求的。4.2评价标准：主要物料应有检验合格报告书，且为定点供应商供应。4.3确认方法：到仓库现场查看生产用原辅料及主要包装材料的检验合格报告书是否齐全，是否是公司定点供应商供应的物料，记录检查结果于附件4：生产用原辅料及主要包装材料确认记录。物料名称批号生产厂家检验报告书号供应商资质马来酸依那普利糊精微晶纤维素蔗糖淀粉硬脂酸镁95%乙醇马来酸依那普利复合膜素铝膜评价：检查人： 检查日期： 年 月 日七、马来酸依那普利片生产工艺流程 1工艺配方主辅料名称 单位 数量 马来酸依

15、那普利 kg 11.5糊精 kg 25蔗糖 kg 75淀粉 kg 75微晶纤维素 kg 49.2硬脂酸镁 kg 1.195%乙醇 kg 26共制成 115万片2.马来酸依那普利片生产工艺流程及环境区域划分示意图 为D级洁净区 为一般生产区八、马来酸依那普利片生产过程质量风险分析1、根据该品种生产工艺，对其质量进行风险评估及等级判立，详见下表：编号工艺过程潜在问题失败影响危害严重性（S）失败的原因发生的可能性（p）现行的措施可发现性（D）风险等级1原辅料前处理原料药粉碎细度或过筛不符合要求1.混合不均匀；2.中间产品不合格，退回41. 过筛目数不符合工艺要求未及时发现 2. 设备故障11.操作前

16、执行双人复核， QA监控2.按SOP操作，做好日常维护14辅料粉碎细度或过筛不符合要求混合不均匀，影响制粒和压片成型的质量21过筛目数不符合工艺要求未及时发现2. 设备故障21.操作前执行双人复核，QA监控2.按设备SOP操作，做好日常维护142称量与配料称量设备不准导致物料数量错误致配料错误，形成劣药3仪器、衡器不在效期内2仪器、衡器及时校验318称量操作失误导致物料数量错误致配料错误，形成劣药3称量过程未进行双人复核11.称量过程双人复核2.工艺员跟踪配制，QA监控26物料交叉污染致物料污染，形成劣药，或不合格品31.物料进入洁净区未按要求净化2.清场不彻底或操作人员操作过程中引入1加强人

17、员培训，按SOP严格执行39干混、湿混、总混时间致颗粒混合不均匀和颗粒含量均匀度不合格等4操作工失误1按岗位SOP严格操作，工艺员跟踪，QA监控28烘干、整粒颗粒水分不合格致片子质量不符合要求41. 烘干设备出现故障。2. 烘干温度、时间超控。2设备按SOP严格操作，员工培训到位，强化责任，工艺员跟踪，QA监控。183压片片子硬度不符合要求片子外观不合格4颗粒不符合要求1规范前期操作，工艺员跟踪，QA监控14片重差异不符合要求产品质量不合格4操作工失误2操作工按要求随时检查，QA抽查监控加强管理3244双铝批号打印错误半成品不符合要求，市场发现需召回处理5操作麻痹大意，未经QA复核2QA复核无

18、误后方能操作110冲裁，包装不规范外观不符合要求2设备故障或操作麻痹5工艺员，QA抽查，操作工随时检查2205包装品名、批号不一致导致成品包装不合格5未进行双人复核1由工艺员与QA复核后方能操作15外盒、纸箱批号打印错误打印错误的不能使用，重新打印，市场上发现的召回处理5操作工麻痹大意，未经QA复核2QA复核后方能打印外盒与纸箱批号110操作程序忘记按要求放入说明书或把不合格的半成品误装入3操作麻痹大意，责任心不强3由车间主任与QA巡查，加强车间管理4362、计算方法：风险系数=严重性*可发现性*可测性，低风险8， 中等风险836， 高风险37。 危害严重程度（S）:5为最严重，1为没有影响；

19、危害发生的可能性（P）；5表示几乎肯定要发生；1表示不发生；可检测（发生）性：5表示不能检测；1表示已经通过目前工艺控制的缺陷检测；由上表可以明确反映出存在质量风险比较大的工艺步骤及影响因素有：（1）称量设备不准；（2）物料交叉污染；（3）片重差异不符合要求；（4）铝塑包装批号打印；（5）铝塑包装冲裁，包装不规范；（6）外盒、纸箱批号打印错误；（7）外包操作控制。在本次工艺验证中应主要从这几项实施验证，使风险尽可能降低。九、验证实施1物料外包清洁1.1本工序主要控制项目及监控点有：a. 复核原辅料的名称是否与批生产指令一致；b. 物料包装外观；c. 清洁、消毒；上述物料净外工序监控项目是本次验

20、证过程中的控制项目，且为以后正常生产过程中的日常监控项目。1.2验证方法：车间领料员根据 “领料单”，从仓库领取原辅料，先在去皮间脱去外包装或经清洁处理后进入缓冲间，接料员在缓冲间用75%乙醇消毒后，转入原辅料暂存间，认真核对物料名称、批号、数量均与领料单一致。1.3验证要求：岗位操作人员要严格按照本岗位标准操作规程所规定的程序进行操作，车间技术员应对本工序主要控制项目及监控点进行现场监督检查，车间质监员对其监控复核。控制项目评价方法认可标准物料名称领料时查看物料外包装名称物料名称应与批生产指令单相一致物料包装外观领料时对物料外包装进行目测查验包装应无受潮、破损清洁、消毒程序用洁净抹布对物料外

21、包装进行清洁，然后用75%乙醇擦拭外包装表面。先清洁后消毒，物料外包装应表面洁净，无异物、粉尘检查结果记录于附件5：物料外包清洁检查记录。验证项目认可标准产品批号150416150417150418 物料名称物料名称应与批生产指令单相一致物料包装外观包装应无受潮、破损清洁、消毒程序先清洁后消毒，物料外包装应表面洁净，无异物、粉尘 检 查 日 期评价与小结：检查人：复核人：1.4结果评价根据检查结果，判定外包装清洁操作的规范性，确认外包清洁符合要求。2过筛、称量2.1本操作步骤主要控制参数有：a.筛网规格；b.物料称量数量。2.2验证方法：本次配料操作在第二配料室进行，将备好的物料蔗糖、马来酸依

22、那普利粉碎（为了有效地控制主料称量、粉碎操作过程中的消耗，在实际生产中，按生产实际至少一次性粉碎一个包装量）过100目筛；淀粉、糊精、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过80目不锈钢筛处理；准确称取规定量的每小料辅料：蔗糖25kg、淀粉25kg、糊精8.3kg、微晶纤维素16.4kg；然后置混合机内充分混匀，加入55%乙醇制成适宜的软材；称量实行二人制，即一人称量，一人复核。验证项目评价方法认可标准筛网规格查看所领筛网上印制的目数80目、100目称量数量用电子磅秤核对规定量的物料。马来酸依那普利：11.5kg/批淀粉：Xkg/批；Xkg/料蔗糖：X kg/批；Xkg/料糊精：Xkg/批；Xkg/料微晶纤

23、维素：Xkg/批；Xkg/料硬脂酸镁:Xkg/批乙醇：Xkg/批（配制成55%的乙醇使用）2.3验证要求：岗位操作人员要严格按照配料岗位标准操作规程所规定的程序进行操作，并将本工序的操作参数和称量结果记录于附件6：过筛、称量操作记录。 附件6 过 筛、称 量 操 作 记 录产品名称：马来酸依那普利片批量：115万片验证项目认可标准产品批号150416150417150418筛网规格马来酸依那普利、蔗糖、过100目筛糊精、微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁过80目不锈钢筛蔗糖（kg）X kg/批X kg/料计：计：计：糊精（kg）Xkg/批Xkg/料计：计：计：淀粉（kg）X kg/批X kg/料计：计

24、：计：微晶纤维素（kg）Xkg/批X kg /料计：计：计：马来酸依那普利（kg）X kg/批硬脂酸镁（kg）X kg/批95%乙醇（kg）X kg/批评价与小结：操作人：复核人：质监员：日期：2.4数据分析与结果判定根据监控结果和称量结果判断参数标准的可控性与稳定性，分析操作是否存在偏差，三批产品称量数据与处方量应保持一致。3制粒、干燥3.1本操作步骤主要控制参数有：a. 干混时间；b. 湿混时间及筛网目数；c.烘干时间；d.烘干温度；e. 颗粒水分。本操作步骤确定颗粒水分为评价指标。3.2验证方法：将称量好的每小料物料蔗糖25kg、淀粉25kg、糊精8.3kg、微晶纤维素16.4kg倒入已

25、清洁干燥的槽形混合机中，干混10分钟；在已混合均匀的物料中，加入55%乙醇溶液适量，用槽形混合机再湿混5分钟，制成软材。制成的软材应干湿均匀。制好的软材应及时制粒；将制好的软材倒入摇摆式制粒机中，通过20目尼龙筛网制成颗粒。制好的湿颗粒摊入托盘中，然后放在托盘架上，用热风循环烘箱干燥，开启蒸汽阀门，先设定温度53，当温度达到50时将装有湿颗粒的托盘架推入热风循环烘箱内，温度保持533烘2小时后翻盘，再设定温度87（温度控制873），以后每隔1小时翻一次盘，记录烘干温度。取样：在热风循环烘箱中取样。取样时应在烘箱的上、中、下不同烘盘中分别取样进行检测。如图所示：3.3验证要求：岗位操作人员要严格

26、按照配制岗位标准操作规程所规定的程序及参数严格进行操作， 具体控制项目，评价方法及认可标准如下表所示：监控项目评价方法认可标准干混时间钟表计时干混10分钟湿混时间钟表计时湿混5分钟制粒筛网目数查看所用筛网规格20目尼龙筛网烘干时间钟表计时5h0.5h烘干温度设备显示屏指示温度：5090颗粒水分用快速水分测定仪测定0.2%2.0% 并将本工序主要控制项目进行记录于附件7：制粒、干燥操作记录。产品名称：马来酸依那普利片 批量：115万片验证项目认可标准产品批号150416150417150418干混时间干混10分钟湿混时间5分钟制粒筛网目数20目尼龙筛网烘干设备编号0211A0110212B0120211A0110212B0120211A0110212B012时间：5h0.5h温度：5090 颗粒水分 （%）0.2%2.0% 平均值：平均值：平均值：检验人： 复核人： 检 验 日 期评价与小结：操作人：复核人：质监员：3.4数据分析与结果判定根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性，分析是否存在偏差。4整粒、总混4.1本操作步骤主要控制参数有：a.整粒目数；b.总混时间；c.总混后数量。