马来酸依那普利验证.docx
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马来酸依那普利验证
马来酸依那普利片生产工艺
验
证
方
案
二○一五年四月
一、概述
1.产品概述
2.验证范围
二、验证组成人员及验证流程
1.验证管理委员会
2.验证小组
3.验证流程
三、验证依据
四．验证的基本原则
五．拟验证时间
六、验证准备
1．相关GMP文件确认
2．相关设施、系统及设备验证状态确认
3．仪器、仪表校验情况确认
4．生产用物料的确认
七、马来酸依那普利片生产工艺流程
1．工艺配方
2.马来酸依那普利片生产工艺流程及环境区域划分示意图
八、马来酸依那普利片生产过程质量风险分析
九、验证实施
1．物料外包清洁
2．过筛、称量
3．制粒、干燥
4．整粒、总混
5．压片
6．内包装
7.外包装
十、成品检验结果
十一、偏差分析处理
十二、验证结论及评价
十三、再验证周期
附件：
验证记录
验证目的：
通过对马来酸依那普利片的整个生产过程进行验证，评价马来酸依那普利片生产过程中影响产品质量的关键因素，判断岗位SOP制订的合理性，分析影响产品质量的关键因素，进行质量风险评估，纠正偏差，建立生产全过程的运行标准和监控标准，从而使生产过程可控，工艺持续稳定，生产出质量安全有效，稳定均一的马来酸依那普利片，确认该工艺的可靠性和重现性，最终确保产品质量的稳定、均一，符合内控质量标准及注册要求，同时通过验证，减少误差，降低成本，提高产品的营运效率。
范围：
该验证适用于马来酸依那普利片生产的全过程
责任人：
生产技术部、质量部、口服固体制剂车间全体人员。
一、概述
1．产品概述
马来酸依那普利片（10mg）处方依据为：
《中国药典》2010年二部，国药准字H20143383，其主要成分为马来酸依那普利。
用于治疗原发性高血压。
储存条件为遮光，密封保存。
其主要工艺过程将原、辅料按工艺预处理后进行称量，配料后置于槽型混合机中混合均匀，加乙醇制成软材、制粒、烘干，混合均匀后压片，软双铝包装生产出合格的药品。
2.验证范围
本次验证包括三个批次的马来酸依那普利片，规格为10mg,每批批量均为115万片，按照工艺规程连续生产三个批次并记录，验证的中间产品分别有颗粒、片芯、双软铝包装品及成品。
在验证期间应严格按照GMP和本产品生产工艺规程的要求组织生产，并按方案要求对中间产品和成品取样监测，按公司内控质量标准和检验操作规程进行测定分析；验证结束后，根据实际情况对生产工艺规程及岗位SOP的相关内容进行确认和必要的调整。
二验证组成人员及验证流程
1.验证管理委员会
我公司验证管理委员会由质量部监管，具体负责验证方案的审批；负责验证的总协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施；负责验证中监测项目及验证周期的确认；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的审批。
2.验证小组：
根据验证总计划的要求和分工，成立验证小组，确定验证小组组长，并对小组人员进行分工，如下表所示。
验证小组人员及职责
部门
参加人员
职责
职务
生产技术部
负责验证方案及验证报告的起草工作，负责组织产品工艺验证；
组长
固体制剂
车间
负责验证方案的实施及相关文件、物料的确认工作；
组员
负责验证过程中验证记录及验证结果的收集汇总工作。
组员
负责工艺验证实施及实施结果的记录；
组员
公用工程部
负责生产工艺验证过程中所有系统及设备监控及维护工作；
组员
质量管理部
负责仪器、仪表的确认工作；负责工艺验证实施的监控及实施结果的审核；
组员
负责验证实施过程中样品的取样、检验及结果的记录；保证检验的可靠、正确。
组员
3.验证流程
依据验证总计划→确认验证项目→成立验证小组→验证方案的起草→验证方案的审批（如果未批应重新设计方案）→验证任务的布置→验证小组培训→验证计划实施→验证数据汇总→验证结果评定→验证报告审核（如果报告未批就是验证失败应重新完善验证方案）→发放验证证书→验证资料归档。
三：
验证依据
《马来酸依那普利质量标准》（TS-09-090）
《药品生产质量管理规范》（2010年修订）
《药品生产验证指南》（2003版）
《中国药典》2010年版二部
四．验证的基本原则
本次验证是在该产品正常生产所需的厂房设施、生产设备、仪器仪表、检验仪器及检验方法均经过了验证和校验、参与验证的相关人员都经过培训的前提下，按照批准的生产工艺规程和岗位SOP进行严格监控下的正常生产；所有记录应真实、准确；所有抽样检验严格按照既定的规程进行。
五．拟验证时间
根据验证管理委员会制订的GMP验证工作计划，验证小组依据验证计划要求，填写验证立项申请表，经验证管理委员会批准后实施，整个验证活动分三个阶段完成:
验证准备、工艺验证实施和编写验证报告。
验证拟定于2015年4-5月，根据公司生产安排，进行同步验证。
六、验证准备
1．相关GMP文件确认
1.1文件确认目的：
检查并确认口服固体制剂马来酸依那普利片生产工艺过程中所涉及的有关文件和资料符合技术使用及管理要求。
1.2评价标准：
检查文件资料应齐全，为经批准的现行版本，且有明确的文件编号。
1.3确认方法：
检查生产技术部、质量检测中心等相关部门是否有马来酸依那普利片产品工艺规程、质量标准和检验标准操作规程以及与生产有关的岗位标准操作规程。
检查结果记录于附件1：
马来酸依那普利片生产用工艺文件检查记录。
文件名称
文件编号
确认结果
马来酸依那普利片工艺规程
TS-08-092
□符合
马来酸依那普利片中间产品检验操作规程
TS-09-3107
□符合
马来酸依那普利片中间产品质量标准
TS-09-290
□符合
马来酸依那普利片质量标准
TS-09-090
□符合
马来酸依那普利片检验操作规程
TS-09-190
□符合
原辅料进入洁净区标准操作规程
SOP-08-301
□符合
配制岗位标准操作规程
SOP-08-302-23
□符合
压片岗位标准操作规程
SOP-08-304-23
□符合
双铝包装岗位标准操作规程
SOP-08-308-23
□符合
外包装岗位标准操作规程
SOP-08-309-23
□符合
中间站岗位标准操作规程
SOP-08-303-23
□符合
摇摆式颗粒机标准操作规程
SOP-04-030-03
□符合
槽形混合机标准操作规程
SOP-04-034-03
□符合
二维运动混合机标准操作规程
SOP-04-032-03
□符合
热风循环烘箱标准操作规程
SOP-03-031-03
□符合
高效粉碎机标准操作规程
SOP-04-033-03
□符合
ZP-35D旋转式压片机标准操作规程
SOP-03-040-03
□符合
无油空气压缩机标准操作规程
SOP-04-050-03
□符合
自动双铝包装机标准操作规程
SOP-04-054-03
□符合
净化空调机标准操作规程
SOP-03-048-03
□符合
反渗透系统标准操作规程
SOP-04-029-03
□符合
喷码机标准操作规程
SOP-04-057-03
□符合
认可标准：
文件应为经批准且为现行版本，文件内容齐全、可操作性强。
注：
符合验证标准规定的，则在确认结果栏打“√”；否则打“×”。
评价：
检查人：
检查日期：
年月日
2．相关设施、系统及设备验证状态确认
2.1确认目的：
检查并确认马来酸依那普利片产品生产过程中，生产环境及厂房设施、公用系统、和使用的设备均经过确认和验证，且确认结果均在验证方案所规定的范围之内。
2.2评价标准：
相关设施、系统及设备经过验证且验证报告已经批准，并在有效期内，符合马来酸依那普利片的生产技术及使用要求。
2.3确认方法：
检查并确认生产马来酸依那普利片品种所需设备（摇摆式颗粒机、槽形混合机、热风循环烘箱、压片机、压缩空气系统、空气净化系统和纯化水系统等）均有经过批准的验证报告。
检查结果记录于附件2：
系统及设备验证确认记录。
设备名称
设备
编号
设备
型号
验证要求
验证文件
编号
确认
结果
厂房设施与空气净化系统
0233A033
KKY-800#
经批准且在效期内
TS-06-101
纯化水系统
0414A103
TH-RO-2L（2T/h）
经批准且在效期内
TS-06-201
压缩空气系统
0302A081
3W-0.6/7
经批准且在效期内
TS-06-104
高效粉碎机
0201A001
30B
经批准且在效期内
TS-06-401
振荡筛
0202A002
ZS-515
摇摆式颗粒机
0207A007
YK-160
经批准且在效期内
TS-06-403
0208B008
YK-160
经批准且在效期内
TS-06-403
槽形混合机
0204A004
0205B005
CH-200
经批准且在效期内
TS-06-402
二维运动混合机
0214A014
EYH-2000
经批准且在效期内
TS-06-405
热风循环烘箱
0211A011
CT-C-II
经批准且在效期内
TS-06-410
压片机
0217A017
ZP-35D
经批准且在效期内
TS-06-409
自动软双铝包装机
0252A052
DLL-160
经批准且在效期内
TS-06-412
认可标准：
验证报告齐全，经批准且在效期内，则在确认结果栏打“√”；否则打“×”。
评价：
检查人：
检查日期：
年月日
3．仪器、仪表校验情况确认
3.1确认目的：
确保仪器仪表能够为验证工作提供准确的参数和数据。
3.2评价标准：
所有仪器仪表均需经过校验，所有仪器仪表均应有计量所校验合格证。
3.3检查方法：
检查设备上的所有仪器仪表与计量台帐和计量档案核对；查看有效期和计量合格证，现场查看合格标签。
将检查结果记录于附件3：
仪器仪表校验检查表。
序号
仪器仪表名称
型号
编号
校验单位
校验结果
有效期
01
压力表
0～1.6MPa
/
02
压差计
/
/
03
温湿度计
WS2080B
/
04
磅秤
TGT-100
/
05
电子天平
XY500JC
ZL036
06
电子天平
AL104101
ZL010
07
分析天平
TG328A
ZL031
08
快速水分测定仪
SH-10A
ZL006
09
溶出仪
ZRS-4
ZL035
10
脆碎仪
CS-2
ZL017
11
高效液相色谱仪
SPD-10AVP
ZL002
评价：
检查人：
检查日期：
年月日
4．生产用物料的确认
4.1确认目的：
检查并确认马来酸依那普利片产品生产用物料是经过检验并符合产品质量标准要求的。
4.2评价标准：
主要物料应有检验合格报告书，且为定点供应商供应。
4.3确认方法：
到仓库现场查看生产用原辅料及主要包装材料的检验合格报告书是否齐全，是否是公司定点供应商供应的物料，记录检查结果于附件4：
生产用原辅料及主要包装材料确认记录。
物料名称
批号
生产厂家
检验报告书号
供应商资质
马来酸依那普利
糊精
微晶纤维素
蔗糖
淀粉
硬脂酸镁
95%乙醇
马来酸依那普利复合膜
素铝膜
评价：
检查人：
检查日期：
年月日
七、马来酸依那普利片生产工艺流程
1．工艺配方
主辅料名称单位数量
马来酸依那普利kg11.5
糊精kg25
蔗糖kg75
淀粉kg75
微晶纤维素kg49.2
硬脂酸镁kg1.1
95%乙醇kg26
共制成115万片
2.马来酸依那普利片生产工艺流程及环境区域划分示意图
为D级洁净区
为一般生产区
八、马来酸依那普利片生产过程质量风险分析
1、根据该品种生产工艺，对其质量进行风险评估及等级判立，详见下表：
编号
工艺
过程
潜在问题
失败影响
危害严重性（S）
失败的原因
发生的可能性（p）
现行的措施
可发现性（D）
风险等级
1
原辅料
前处理
原料药粉碎细度或过筛不符合要求
1.混合不均匀；
2.中间产品不合格，退回
4
1.过筛目数不符合工艺要求未及时发现
2.设备故障
1
1.操作前执行双人复核，QA监控
2.按SOP操作，做好日常维护
1
4
辅料粉碎细度或过筛不符合要求
混合不均匀，影响制粒和压片成型的质量
2
1过筛目数不符合工艺要求未及时发现
2.设备故障
2
1.操作前执行双人复核，QA监控
2.按设备SOP操作，做好日常维护
1
4
2
称量与
配料
称量设备不准导致物料数量错误
致配料错误，形成劣药
3
仪器、衡器不在效期内
2
仪器、衡器及时校验
3
18
称量操作失误导致物料数量错误
致配料错误，形成劣药
3
称量过程未进行双人复核
1
1.称量过程双人复核
2.工艺员跟踪配制，QA监控
2
6
物料交叉污染
致物料污染，形成劣药，或不合格品
3
1.物料进入洁净区未按要求净化
2.清场不彻底或
操作人员操作过程中引入
1
加强人员培训，按SOP严格执行
3
9
干混、湿混、总混时间
致颗粒混合不均匀和颗粒含量均匀度不合格等
4
操作工失误
1
按岗位SOP严格操作，工艺员跟踪，QA监控
2
8
烘干、整粒
颗粒水分不合格致片子质量不符合要求
4
1.烘干设备出现故障。
2.烘干温度、时间超控。
2
设备按SOP严格操作，员工培训到位，强化责任，工艺员跟踪，QA监控。
1
8
3
压片
片子硬度不符合要求
片子外观不合格
4
颗粒不符合要求
1
规范前期操作，工艺员跟踪，QA监控
1
4
片重差异不符合要求
产品质量不合格
4
操作工失误
2
操作工按要求随时检查，QA抽查监控加强管理
3
24
4
双铝
批号打印错误
半成品不符合要求，市场发现需召回处理
5
操作麻痹大意，未经QA复核
2
QA复核无误后方能操作
1
10
冲裁，包装不规范
外观不符合要求
2
设备故障或操作麻痹
5
工艺员，QA抽查，操作工随时检查
2
20
5
包装
品名、批号不一致
导致成品包装不合格
5
未进行双人复核
1
由工艺员与QA复核后方能操作
1
5
外盒、纸箱批号打印错误
打印错误的不能使用，重新打印，市场上发现的召回处理
5
操作工麻痹大意，未经QA复核
2
QA复核后方能打印外盒与纸箱批号
1
10
操作程序
忘记按要求放入说明书或把不合格的半成品误装入
3
操作麻痹大意，责任心不强
3
由车间主任与QA巡查，加强车间管理
4
36
2、计算方法：
风险系数=严重性*可发现性*可测性，
低风险≤8，中等风险8～36，高风险≥37。
危害严重程度（S）:
5为最严重，1为没有影响；
危害发生的可能性（P）；5表示几乎肯定要发生；1表示不发生；
可检测（发生）性：
5表示不能检测；1表示已经通过目前工艺控制的缺陷检测；
由上表可以明确反映出存在质量风险比较大的工艺步骤及影响因素有：
（1）称量设备不准；
（2）物料交叉污染；（3）片重差异不符合要求；（4）铝塑包装批号打印；（5）铝塑包装冲裁，包装不规范；（6）外盒、纸箱批号打印错误；（7）外包操作控制。
在本次工艺验证中应主要从这几项实施验证，使风险尽可能降低。
九、验证实施
1．物料外包清洁
1.1本工序主要控制项目及监控点有：
a.复核原辅料的名称是否与批生产指令一致；
b.物料包装外观；
c.清洁、消毒；
上述物料净外工序监控项目是本次验证过程中的控制项目，且为以后正常生产过程中的日常监控项目。
1.2验证方法：
车间领料员根据“领料单”，从仓库领取原辅料，先在去皮间脱去外包装或经清洁处理后进入缓冲间，接料员在缓冲间用75%乙醇消毒后，转入原辅料暂存间，认真核对物料名称、批号、数量均与领料单一致。
1.3验证要求：
岗位操作人员要严格按照本岗位标准操作规程所规定的程序进行操作，车间技术员应对本工序主要控制项目及监控点进行现场监督检查，车间质监员对其监控复核。
控制项目
评价方法
认可标准
物料名称
领料时查看物料外包装名称
物料名称应与批生产指令单相一致
物料包装外观
领料时对物料外包装进行目测查验
包装应无受潮、破损
清洁、消毒程序
用洁净抹布对物料外包装进行清洁，然后用75%乙醇擦拭外包装表面。
先清洁后消毒，物料外包装应表面洁净，无异物、粉尘
检查结果记录于附件5：
物料外包清洁检查记录。
验证项目
认可标准
产品批号
150416
150417
150418
物料名称
物料名称应与批生产指令单相一致
物料包装外观
包装应无受潮、破损
清洁、消毒程序
先清洁后消毒，物料外包装应表面洁净，无异物、粉尘
检查日期
评价与小结：
检查人：
复核人：
1.4结果评价
根据检查结果，判定外包装清洁操作的规范性，确认外包清洁符合要求。
2．过筛、称量
2.1本操作步骤主要控制参数有：
a.筛网规格；b.物料称量数量。
2.2验证方法：
本次配料操作在第二配料室进行，将备好的物料蔗糖、马来酸依那普利粉碎（为了有效地控制主料称量、粉碎操作过程中的消耗，在实际生产中，按生产实际至少一次性粉碎一个包装量）过100目筛；淀粉、糊精、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过80目不锈钢筛处理；准确称取规定量的每小料辅料：
蔗糖25kg、淀粉25kg、糊精8.3kg、微晶纤维素16.4kg；然后置混合机内充分混匀，加入55%乙醇制成适宜的软材；称量实行二人制，即一人称量，一人复核。
验证项目
评价方法
认可标准
筛网规格
查看所领筛网上印制的目数
80目、100目
称量数量
用电子磅秤核对规定量的物料。
马来酸依那普利：
11.5kg/批
淀粉：
Xkg/批；Xkg/料
蔗糖：
Xkg/批；Xkg/料
糊精：
Xkg/批；Xkg/料
微晶纤维素：
Xkg/批；Xkg/料
硬脂酸镁:
Xkg/批
乙醇：
Xkg/批（配制成55%的乙醇使用）
2.3验证要求：
岗位操作人员要严格按照配料岗位标准操作规程所规定的程序进行操作，并将本工序的操作参数和称量结果记录于附件6：
过筛、称量操作记录。
附件6过筛、称量操作记录
产品名称：
马来酸依那普利片
批量：
115万片
验证项目
认可标准
产品批号
150416
150417
150418
筛网
规格
马来酸依那普利、
蔗糖、
过100目筛
糊精、微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁
过80目不锈钢筛
蔗糖（kg）
Xkg/批
Xkg/料
计：
计：
计：
糊精（kg）
Xkg/批
Xkg/料
计：
计：
计：
淀粉（kg）
Xkg/批
Xkg/料
计：
计：
计：
微晶纤维素（kg）
Xkg/批
Xkg/料
计：
计：
计：
马来酸依那普利（kg）
Xkg/批
硬脂酸镁（kg）
Xkg/批
95%乙醇（kg）
Xkg/批
评价与小结：
操作人：
复核人：
质监员：
日期：
2.4数据分析与结果判定
根据监控结果和称量结果判断参数标准的可控性与稳定性，分析操作是否存在偏差，三批产品称量数据与处方量应保持一致。
3．制粒、干燥
3.1本操作步骤主要控制参数有：
a.干混时间；b.湿混时间及筛网目数；c.烘干时间；d.烘干温度；e.颗粒水分。
本操作步骤确定颗粒水分为评价指标。
3.2验证方法：
将称量好的每小料物料蔗糖25kg、淀粉25kg、糊精8.3kg、微晶纤维素16.4kg倒入已清洁干燥的槽形混合机中，干混10分钟；在已混合均匀的物料中，加入55%乙醇溶液适量，用槽形混合机再湿混5分钟，制成软材。
制成的软材应干湿均匀。
制好的软材应及时制粒；将制好的软材倒入摇摆式制粒机中，通过20目尼龙筛网制成颗粒。
制好的湿颗粒摊入托盘中，然后放在托盘架上，用热风循环烘箱干燥，开启蒸汽阀门，先设定温度53℃，当温度达到50℃时将装有湿颗粒的托盘架推入热风循环烘箱内，温度保持53℃±3℃烘2小时后翻盘，再设定温度87℃（温度控制87℃±3℃），以后每隔1小时翻一次盘，记录烘干温度。
取样：
在热风循环烘箱中取样。
取样时应在烘箱的上、中、下不同烘盘中分别取样进行检测。
如图所示：
3.3验证要求：
岗位操作人员要严格按照配制岗位标准操作规程所规定的程序及参数严格进行操作，具体控制项目，评价方法及认可标准如下表所示：
监控项目
评价方法
认可标准
干混时间
钟表计时
干混10分钟
湿混时间
钟表计时
湿混5分钟
制粒筛网目数
查看所用筛网规格
20目尼龙筛网
烘干时间
钟表计时
5h±0.5h
烘干温度
设备显示屏指示
温度：
50℃～90℃
颗粒水分
用快速水分测定仪测定
0.2%～2.0%
并将本工序主要控制项目进行记录于附件7：
制粒、干燥操作记录。
产品名称：
马来酸依那普利片批量：
115万片
验证项目
认可标准
产品批号
150416
150417
150418
干混时间
干混10分钟
湿混时间
5分钟
制粒筛网目数
20目尼龙筛网
烘干
设备编号
0211A011
0212B012
0211A011
0212B012
0211A011
0212B012
时间：
5h±0.5h
温度：
50℃～90℃
颗粒水分
（%）
0.2%～2.0%
平均值：
平均值：
平均值：
检验人：
复核人：
检验日期
评价与小结：
操作人：
复核人：
质监员：
3.4数据分析与结果判定
根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性，分析是否存在偏差。
4．整粒、总混
4.1本操作步骤主要控制参数有：
a.整粒目数；b.总混时间；c.总混后数量。
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