如何治疗NKT细胞淋巴瘤.docx

1、如何治疗NKT细胞淋巴瘤如何治疗 NK/T 细胞淋巴瘤NK/T 细胞淋巴瘤和 NK/T 细胞淋巴细胞白血病是侵袭性肿瘤。全世界散在 发生，亚洲和南美洲多见。肿瘤细胞表面 CD3-、胞浆性 CD3+,CD56+,细胞毒性 分子( cytotoxic-molecule positive )阳性、 EBV +，并伴有生发中心受体基因。淋 巴瘤主要发生在鼻咽部和上消化道。 部分患者出现在皮肤、 唾液腺、 睾丸和胃肠 道。偶有病例呈现全身性淋巴结弥漫性肿大、 肝脾肿大和急性白血病期。 PET-CT 对于分期非常有用， 因为淋巴瘤嗜氟脱氧葡萄糖。 循环中的定量 EBV-DNA 是肿 瘤负荷的准确标记。鼻咽

2、部 NK/T 细胞淋巴瘤主要表现为 / 期，标准的治疗 方案是同时或序贯给予放射治疗或化疗。 因为高度系统失败率， 单独的放疗并不 充分。对于 / 期鼻咽部、非鼻咽部、弥漫性淋巴瘤需要全身治疗。含有门冬 酰胺酶和不影响 P-糖蛋白的药物方案最为有效。鼻咽部淋巴瘤的早期阶段不推 荐使用干细胞移植。 非缓解的患者造血干细胞移植效果较差。 当达到缓解后对于 晚期鼻咽部、非鼻咽部和弥漫性或复发的患者推荐移植。预后模型和检测 EBV-DNA对于造血干细胞移植的分层非常有帮助。 背景介绍：自然杀伤细胞 ( Natural killer, NK) 是除 T细胞和 B细胞以外的第三种淋巴细 胞。与 T 细胞在

3、淋巴结发育成熟不同， NK细胞主要在肝脏和骨髓中发育。 NK细 胞是细胞溶解细胞， 表达颗粒酶 B与穿孔素， 可杀伤肿瘤细胞、 病毒或细菌感染 细胞。 NK细胞和 T 细胞具有共同的细胞发育并表达 T 细胞相关抗原，如 CD2和 CD7。与 T 细胞不同， NK细胞不表达 CD3，但表达胞浆性的 CD3+，NK 细胞还 表达 NK 相关的抗原，如 CD16、CD56 和 CD57，其中，CD56 的表达较为一致。 公认的 NK 细胞来源的恶性肿瘤很久以前人们就认识导致在某些患者的面部中线部位形成一种罕见的破坏 性疾病， 并导致患者死亡。 这种疾病最初被称为致死性的中线肉芽肿。 随着病理 学的进

4、展， 其被认为是一种淋巴细胞起源的肿瘤性疾病。 这种肿瘤性浸润由不典 型的淋巴细胞、 炎性细胞和嗜酸性淋巴细胞等多种细胞构成， 这与典型淋巴瘤细 胞肿瘤不同， 后者形态更为均一。 最初，福尔马林固定的石蜡包埋样本的多克隆 抗体染色显示肿瘤细胞表达 T 细胞抗原 CD3。而且淋巴瘤细胞具有浸润和破坏 血管的倾向。因此，最初被归入血管中心性的 T 细胞淋巴瘤。随着单克隆抗体在冰冻或冷冻标本中的使用，这些血管中心性的 T 细胞淋巴瘤并不表达表面性 CD3。以前使用多克隆抗体在冷冻切片中检测到的 CD3 主要是 CD3 的胞浆 链，这是 NK细胞的特点。 最后，T细胞受体的基因分析显示， 大部分病例具

5、有生发中心特点。因此，这些淋巴瘤实际上是 NK细胞起源，但有10%左右的患者是 T 细胞起源。然而，这些肿瘤细胞的起源并没有影响其临床特 点和对治疗的反应。在最新的 2016 年 WHO关于恶性淋巴瘤的分类中将这些肿瘤 分为结外 NK/T 细胞淋巴瘤。NK/T细胞淋巴瘤的病理学WHO将 NK/T细胞淋巴瘤分为 3 种不同的病理类型：结外 NK/T细胞淋巴瘤、 鼻咽型和侵袭性 NK/T细胞白血病。在细胞学上， 肿瘤细胞是小到中度淋巴细胞、 灰色的胞浆中有嗜苯胺蓝颗粒。 组织学上， 淋巴瘤细胞与多种小淋巴细胞、 浆细 胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞向混合。 淋巴瘤浸润导致血管中心性和血管破坏性， 导致

6、凝固性坏死。 骨髓可能出现嗜血细胞。 循环中的肿瘤细胞可以表现从大颗粒 淋巴瘤到直接的原始细胞不等。免疫表型上，淋巴瘤细胞通常表达 CD2、胞浆性 CD3、 CD56、穿孔素、颗 粒酶 B 和 TIA-1 。肿瘤细胞总是被 EB病毒以克隆性游离体的方式感染。原位杂 交技术能够可靠的检测到 EB病毒编码的 RNA，这构成了诊断的必要条件。然而， 少数情况下表达 CD2、胞浆性 CD3，EBV 阳性，不表达 CD56。个别情况可能显 示 TCR 基因的重排。这些情况非常罕见，包括在了 WHO 命名的 NK/T 细胞淋 巴瘤的 T 细胞部分。NK/T 细胞淋巴瘤的流行病学NK/T 细胞淋巴瘤在全世界

7、范围内散在发生，但有很明显的地区分布，主要 集中在亚洲的中国、日本、朝鲜半岛、东南亚地区以及中南美洲，北美和欧洲只 有散发的病例报道。临床表现NK/T 细胞淋巴瘤几乎只在结外表达，最初受累的部位常是鼻咽部，偶有鼻 窦区、扁桃体、韦氏环和口咽部受累。当淋巴瘤破坏了鼻腔的骨板时，可以看到 典型的硬腭穿孔表现。在临床上，这样的淋巴瘤就是鼻咽部 NK/T 细胞淋巴瘤。 通常鼻咽部局部的淋巴瘤可以弥撒到皮肤、腮腺、睾丸、胃肠道。有时候淋巴瘤 可以出现在这些部位而鼻咽部没有明显受累。最初这种情况称为非鼻咽部 NK/T 细胞淋巴瘤，具有更强的侵袭性。但是现代影像技术，特别是 PET-CT 显示大部 分但并非

8、所有的非鼻咽部淋巴瘤与鼻咽部隐匿性受累有关， 表明其是弥散性鼻咽 部淋巴瘤。严格的鼻咽部 NK/T 细胞淋巴瘤定义要求由随机活检或 PET-CT 明确 证明没有鼻咽部受累。 这种严格的定义不用于以前的病例， 其中大部分可能是弥 漫性鼻咽部淋巴瘤。 随着治疗策略的改善， 淋巴瘤出现的部位不再是独立的预后 因素。极少见的情况是淋巴瘤呈爆发性的系统性的弥散性浸润并累计外周血和骨 髓。根据 WHO 的标准这种情况指的是弥散性 NK/T 细胞淋巴瘤白血病或是侵袭 性 NK/T 细胞白血病。这种情况通常是灾难性的预后，生存期以周来计算。 分子病理早期的研究发现， NK/T 显示出特定的核型和遗传学异常。

9、通常有 6q21的缺 失。存在于该区的基因包括 FOXO3，PRDM1，HACE1，这些都是公认的抑癌基 因。 PRDM1 很重要，因为其调控了 NK 细胞的稳态、增殖和成熟。基因表达谱 显示其与正常的 NK 细胞和其他 T 细胞淋巴瘤不同。 NK/T 细胞淋巴瘤有几种致 癌通路活化，其中包括 Notch-1， Wnt，JAK/STAT，AKT 和 NF-B。处理基因 表达谱以外， miRNA 表达谱也发现其存在不同的 miRNA 表达特征，导致 P53、 细胞周期和 MARK 信号表达失调。最近的外显子基因测序显示 35%的 NK/T 细 胞淋巴瘤中存在 JAK3 基因的活化性突变。 导致与

10、细胞因子无关的 JAK/STAT 信 号通路构成性活化。 这对于临床研究非常重要， 因为可以过度表达的蛋白或是过 度活化的信号通路可能提供了治疗的靶点。诊断由于广泛的组织坏死限制了组织病理学诊断， 因此手术应尽可能大的获取组 织标本。为了区分是细胞表面表达还是胞浆表达 CD3 以达到区分 T 细胞和 NK 细胞的目的， 因此，应对新鲜的标本进行病理切片。 如果只能获得福尔马林保存 的标本，如果只有 CD56, EBER, 胞浆分子阳性也可以做出诊断。对于可疑的病 例，应进行 TCR 重排检测。在转移灶淋巴瘤可能丢失 CD56 的表达。因此， EBER-ISH 可以明确的表明有淋巴瘤的浸润。 E

11、BV 阳性是诊断的必要条件， 对于 EBV 病毒阴性的患者，如果没有特别说明应当诊断为周围 T 细胞淋巴瘤。如果 没有特别说明， EBV 阳性而 CD56 或是胞浆分子阴性也应该诊断为周围 T 细胞 淋巴瘤。鉴别诊断慢性活动性 EBV 感染是亚洲人群中一种少见的病例，其特点是超过 3 个月 的慢性病、持续的发热、淋巴结肿大、肝脾肿大和血细胞减少为主要特点。抗病 毒壳抗体和抗早期抗原抗体滴度高。 EBV 感染的细胞主要是 T 细胞偶有 NK 细 胞。当病毒感染的 T 淋巴瘤形成时，疾病由多克隆转化为单克隆。偶尔有 EBV 阳性的 NK 细胞淋巴瘤形成， 除了长期的病史以外无法与 NK/T 细胞淋

12、巴瘤相鉴 别。蚊子叮咬引起的高反应性是在亚洲和南美发现的一种有趣的疾病。 蚊子叮咬 后引起的皮肤丘泡性损伤可进展形成溃疡或疤痕。 严重的病例可以形成全身淋巴 结肿大、发热和肝脾肿大。大部分发生在儿童期，其与水痘样淋巴瘤重叠。在病 理上，不典型的 EBV 感染细胞通常是细胞毒性 T 细胞，偶有 NK 细胞，浸润到 表皮或是皮下组织。在皮肤损伤不能治愈后 10-15 形成皮肤凹陷并复发，并形成 EBV 感染的淋巴瘤。非常少见的情况是是形成 EBV 感染的 NK 细胞淋巴瘤，除 了再次出现皮肤损伤的病史以外难以与初治的 NK 淋巴瘤向区别。淋巴样的胃病和 NK 细胞样的肠病是一种良性疾病，其可能误诊

13、为淋巴瘤。 可能因为肠镜检测到小的上表面凹陷的溃疡或出血而偶然被发现。长出现在胃 部，其次是十二指肠、小肠和大肠。在组织学上有不典型的 NK 细胞浸润。不出 现 EBV ，疾病为良性场具有自限性。初步的评估和分期无论患者临床表现的原发部位在哪， 所有患者均应进行鼻咽部和全消化道的 内镜检查， 并对可疑部位进行活检。 即使没有见到鼻咽部受损也应常规对鼻咽部 进行活检。 在有 NK/T 细胞淋巴瘤高危风险的患者中乙肝病毒携带者的风险非常 高，因此，应常规进行进行乙肝病毒的检测并在化疗期间给予预防性抗乙肝病毒 治疗。必须进行双侧骨髓活检进行 EBER-ISH 检查，以明确骨髓是否受累。NK/T 细胞

14、淋巴瘤对 18-氟脱氧葡萄糖具有亲和性，因此，影像学检测推荐 PET/CT。NK/T 细胞淋巴瘤标注摄取值的最大值 (standard uptake value maximum, SUV max)低于弥漫大 B 细胞淋巴瘤。 SUV max10 应立刻同时检测是否合并 肿瘤和感染性疾病。 如果没有条件进行 PET/CT 检测，也可以使用 CT 或是 MRI 。 在鼻咽部受累的患者中， 必须仔细进行影像学检查， 因为这关系到制定下一步准确的放疗方案。循环中 EBV-DNA 的定量检测在淋巴瘤细胞中 EBV 感染是潜伏并且不被裂解。 在淋巴瘤细胞凋亡时， EBV 基因组片段释放入循环中，这可以通过

15、 PCR 进行量化。当循环中未发现淋巴瘤 细胞时，合适的检测物质是血浆。全血检测不合适，因为可能含有 EBV 感染的 记忆性 B 细胞，可能产生相当大且不可预测的错误。 血浆中的 EBV-DNA 与肿瘤 负荷呈正相关、 与患者的生存期呈负相关。 连续的 EBV-DNA 检测对于评估患者 的治疗反应和检测患者的复发非常有用。治疗的一般原则目前的治疗原则吸收来自回顾性分析和临床研究的结果。 对于局部病变， 标 准的治疗方案是局部放疗联合化疗。使用 PET/CT 或是 MRI 制定严密的放疗计 划以覆盖所有受累的区域，并且放疗剂量不应低于 50Gy。剂量减低导致治疗失 败率增加。化疗仍然是弥漫性 N

16、K/T 细胞淋巴瘤的主要治疗手段。造血干细胞移 植在治疗中的作用尚未进行回顾性研究。早期局部鼻咽部淋巴瘤的治疗放疗与化疗联合是标准的治疗方案。 NK/T 细胞淋巴瘤对放疗敏感。在只使 用放疗的研究中（放疗剂量大约 50Gy），患者的总反应率为 77%-100%，完全缓 解率为 52%-100%。关键是放疗的剂量和照射野。放疗剂量 50Gy 治疗反应较 好。包括所有局部损伤灶、 副鼻窦、 硬腭和鼻咽部的扩大野的放疗局部治疗失败 率较低。可以通过调整放疗的强度而不影响治疗效果方式减轻扩大照射野的毒副 作用。然而，全身复发率高达 25%-40%，这表明看似鼻咽部局限性的 NK/T 细胞 淋巴瘤患者可

17、能有弥漫性播散可能。因此， PET/CT 确定的局部病变是否对单独 放疗有相当好的预后目前尚不明确， 现有的资料表明， 单纯的放疗并不充分， 需 要联合化疗。以蒽环类药物为基础的放化疗 以蒽环类药物为基础的治疗方案随后进行受累野的放疗， 治疗效果并不能令 人满意。在早期 /期鼻咽部淋巴瘤的回顾性研究中， 4 个疗程 CHOP 方案后 进行受累部位的放疗（ 45Gy）完全缓解率只有 58%，3 年总生存率只有 59%。 另一项观察结果也非常令人失望， 65%患者在治疗期间出现病情进展。通过增加 化疗的疗程、增大药物剂量或是增加其他有治疗效果的药物以进一步提高 CHOP 方案治疗效果的尝试并没有成

18、功。因此， NK/T 细胞淋巴瘤中并不推荐以 CHOP 方案为基础的治疗方案。较差的治疗反应可能与淋巴瘤的内在特点有关。 NK 细胞表达高浓度的 P 糖 蛋白，使得环磷酰胺和阿霉素治疗无效。 NK/T 细胞淋巴瘤也保留了这一特性， 导致多耐药表型。因此，在设计 NK/T 细胞特异性治疗方案时应吸收与多耐药无 关的药物。目前的放化疗 最近两项前瞻性临床试验对化疗的同时给予放疗的方案进行研究， 以充分利 用化疗敏感性。在 27 例 /期鼻咽部淋巴瘤患者中同时给予 50Gy 的放疗和 3 个疗程的 2/3DeVIC（地塞米松、 依托泊苷、异环磷酰胺和卡铂），总反应率 81%， 完全缓解率为 77%。

19、5 年的无进展生存率为 77%。主要的副作用是骨髓抑制和化 疗导致的黏膜炎。在另一项 30 例患者中，同时给予 40Gy 的放疗和顺铂，然后 给予 3 疗程的 VIPD 方案（足叶乙甙、异环磷酰胺、顺铂和地塞米松） ，总反应 率为 83%，80%患者达到完全缓解。 3 年的总生存率和无进展生存率分别为 86% 和 85%，局部和全身的复发率都是 6.6%，2 例患者死于感染。鼻咽部以外的局部病变鼻咽部以外的局部 NK/T 淋巴瘤的报道非常少。在 PET/CT 之前进行了非鼻 咽部局部淋巴瘤的研究， 因此，目前尚不清楚是否存在没有鼻咽部受累的真正的 局部淋巴瘤。使用 CHOP、放疗或是二者联合治

20、疗非鼻咽部的淋巴瘤预后非常差， 在一项 13例非鼻咽部的局部 NK/T 细胞淋巴瘤（ 10例皮肤或软组织型， 3 例胃 肠道型）的回顾性研究中，以 CHOP 为基础的化疗 +放疗或手术的三明治方式的 治疗，总反应率只有 69%，完全缓解率只有 54%。但是，完全缓解非常短暂。 57%患者出现复发或死亡。 3年的总生存率只有 50%。在另一项 20例皮肤型 NK/T 细胞淋巴瘤的回顾性研究中， 5例放疗患者的反应率为 80%，由于 15 例化疗患 者 40%的反应率。 放疗联合或不联合化疗的反应率均优于化疗的患者。 在另一项 使用 PET/CT 排除了鼻咽部受累的局部 NK/T 细胞淋巴瘤中，

21、11 例患者进行 SMILE 化疗，总反应率为 72%，54.5%患者获得完全反应。现有的研究表明， 非鼻咽部局部 NK/T 细胞淋巴瘤的治疗效果远没有鼻咽部 淋巴瘤治疗效果好。 因此，任何分期的非鼻咽部的局部淋巴瘤均应进行全身性治 疗，并尽可能进行局部放疗。晚期、难治或复发的 NK/T 细胞淋巴瘤的治疗主要的治疗策略仍然是联合化疗。在 SMILE 方案 2 期临床研究中，共有 38 例患者，其中 14 例初治的患者， 14患者第一次复发和 4 例难治的患者。 2 疗 程 SMILE 治疗后，初治的患者、复发和难治患者的的总反应率分别为 80%, 93%, 和 25%，相应的完全缓解率为 40

22、%, 64% 和 0% 。中位随访 24 个月， 1 年的总生 存率和无进展生存率分别是 55%和 53%。第一次复发的患者预后最好， 1 年的总 生存率和无进展生存率分别是 79%和 71%，其次是初治的患者，耐药的患者 预后最差。所有患者均有 3或4级中性粒细胞减少，其中 61%发生了严重的感染。 2 例患者死于治疗相关的并发症。另一项研究分析了复发或难治患者对 SMILE 方案的治疗反应。总反应率为 77%，66%患者获得完全缓解， 5 年的总生存率为 52.3%，4 年的无病生存率为 68.2%。有趣的是，这些患者生存率与初治患者相似。然而， 72.7%出现 3 或 4 级中性粒细胞减

23、少，治疗相关的死亡率为 7%。一项多中心 2 期临床研究评估了另一种含有门冬酰胺酶的治疗方案在复发 或难治 NK/T 细胞淋巴瘤中的治疗效果。 19 例患者进行 3 个疗程 AspaMetDe（门 冬酰胺酶、甲氨蝶呤、地塞米松） ，总反应率为 78%，61%患者获得完全缓解。 中位随访 26 个月，估计 2 年的总生存率和无进展生存期均为 40%左右。 44%患 者出现 3 或 4 级中性粒细胞减少。因此，目前的研究表明，对于晚期、复发或难治的 NK/T 细胞淋巴瘤应给予 憨厚左旋门冬酰胺酶的治疗方案。侵袭性 NK 细胞白血病的治疗侵袭性 NK 细胞白血病的治疗资料非常少，对 22 例患者进行

24、回顾性分析后 发现， 13例以蒽环类为基础的方案治疗后只有 3 例获得完全缓解。中位生存期 只有 58 天。使用含有左旋门冬酰胺酶的方案治疗后偶有患者获得长期生存，对 于获得治疗反应的患者应进行异基因造血干细胞移植。NK/T 细胞淋巴瘤缓解患者的随访由于肿瘤阻塞或是放疗导致的黏膜破坏引起的慢性感染， 鼻咽部或是副鼻窦 忏悔增厚，难以通过 CT 或是 MRI 检测疾病的复发。 PET/CT 可给出淋巴瘤状态 的结构和功能的评估，在随访过程中推荐使用 PET/CT。对于 PET/CT 阳性的部 位应进一步进行活检，因为感染也会导致 18 氟脱氧葡萄糖摄取增加。血浆 EBV-DNA 时放映肿瘤负荷的

25、有效替代生物指标。看似缓解的患者，如果 EBV-DNA 可被持续监测到或是再次升高则复发将不可避免。因此，对于缓解的 NK/T 细胞淋巴瘤患者应连续定量检测 EBV-DNA 的表达水平。 复发 NK/T 细胞淋巴瘤患者的治疗对于放疗或是放疗联合蒽环类治疗方案复发的患者使用含有左旋门冬酰胺 酶的治疗方案仍高度有效。 对于使用含有左旋门冬酰胺酶治疗方案后复发的患者 的治疗目前还没有明确有效的最佳挽救治疗方案。 最近的证据表明， 含有吉西他 滨的治疗方案在这些患者中可能有效， 但这需要进一步的证实。 对于侵袭性淋巴 瘤，再次获得缓解后应考虑在造血干细胞支持下的大剂量化疗。预后因素目前已有三种预后模型

26、。针对弥漫大 B 细胞淋巴瘤设计的国际预后指数对 NK/T 细胞淋巴瘤的预后同样有预测作用。无论采取何种治疗模式，国际预后指 数低（ 1）患者的 10 年总生存期显著优于中或高国际预后指数组患者。此外， 还有 2中预后积分系统。 但是这些预后积分系统自身都存在不足。 其只是一种报 告参数，并没有获得前瞻性证实。 最近，在对使用 SMILE 方案治疗的 87 例患者 进行回顾性分析发现， 只有国际预后指数有显著意义， 这表明在引入新的治疗方 案后需要对预后模型进行重新评估。 此外，在将来构建预后模型时还需要考虑生 物学参数如血浆中 EBV-DNA 定量和 PET/CT 的结果。 造血干细胞移植在

27、 NK/T 细胞淋巴瘤中的作用已经在 NK/T 细胞淋巴瘤中探索了造血干细胞移植的使用。然而，大部分都 是小样本研究，具有显著的异质迹象，包括移植的标准、造血干细胞移植方案， 因此，难以对结果进行直接解读。而且，最佳移植的时机、预处理方案、干细胞 的来源及移植物抗白血病效应是否会出现均不明确。自体造血干细胞移植对 58 分已发表的自体造血干细胞移植进行回顾性分析发现，缓解后进行自 体造血干细胞移植患者的预后显著优于难治或未缓解的患者。在另一项研究中， 对经历自体造血干细胞移植的患者仔细分析， 中位随访 117个月，估计的 5 年总 生存率为 56%。移植相关死亡率为 9%。移植前的疾病状态是最

28、重要的预后因素。虽然自体造血干细胞移植的数据有限， 但仍可以得出某些推论： 早期的鼻咽 部 NK/T 细胞淋巴瘤进行放化疗的序贯治疗与自体造血干细胞移植的预后相似， 因此，在这部分患者中并不推荐将自体造血干细胞作为一线治疗。 未实现缓解的 患者进行自体造血干细胞移植预后相当差。 对于高危或是晚期的缓解的淋巴瘤患 者进行造血干细胞移植的治疗效果是否比 SMILE 等新的治疗有更好的预后目前 尚不清楚。异体造血干细胞移植对 28 例进行异体造血干细胞移植的患者进行回顾性分析， 其中 23 例患者接 受清髓预处理方案， 5例患者进行非清髓预处理方案，从 26 例同胞供者和 3例 无关供者获得 5 例

29、骨髓动员的造血干细胞和 23例外周血动员的干细胞。中位随 访 34 个月，总生存率和无进展生存率分别为 40%和 34%。 14%患者出现 3 或 4 级移植物抗宿主病，清髓和非清髓患者的治疗相关死亡率分别是 30%和 20%。有限的资料表明在临床试验中， 对于晚期或复发的淋巴瘤患者缓解后可进行异基 因造血干细胞移植。复发或难治 NK/T 细胞淋巴瘤的免疫治疗新的研究让人们对 NK/T 细胞淋巴瘤暗淡的前景充满期待， NK/T 细胞淋巴 瘤表达程序性细胞死亡蛋白 1 的配体( programmed death protein ligand. PD-L1)， 效应性 T 细胞上抑制性受体的配体。

30、 EBV 感染的淋巴瘤细胞表达 PD-L1。NK/T 细胞淋巴瘤中， EBV 潜伏性膜蛋白 1 通过 MAPK-NF- B 信号通路使得 PD-L1 表达上调。效应性 T细胞上 PD-1与淋巴瘤细胞上的 PD-L1结合，抑制了 T细胞 细胞应功能，是 NK/T 细胞淋巴瘤发生免疫逃逸的潜在机制。 7 例对含左旋门冬 酰胺酶治疗无反应和 2 例造血干细胞移植失败的 NK/T 细胞淋巴瘤使用抗 PD-1 抗体 pembrolizumab 进行治疗， 7 个疗程的 pembrolizumab 治疗后， 100%患者产 生治疗反应，中位随访 6 个月后， 5 例患者维持完全缓解。 1 例异基因造血干细

31、 胞移植后的患者的皮肤出现 2 级移植物抗宿主病， 其对糖皮质激素的治疗产生了 治疗反应。 其他患者未产生治疗相关的不良事件。 尽管只在少量的患者中产生了 治疗反应， 至少说明这种治疗方式有潜在的治疗价值。 如果能够在更大样本的患 者中得到进一步证实， PD-1 的阻滞治疗将是治疗复发或难治 NK/T 细胞淋巴瘤 患者最有效的治疗方式。展望近 20 年来，自从将 NK/T 细胞淋巴瘤看做是一种独立的临床实体以来，治 疗效果获得显著改善。 推荐根据图 1 流程对患者进行治疗， 根据患者疾病特点选 择以左旋门冬酰胺酶为基础的治疗方案（见表 1）。需要进一步努力以改善患者 的治疗方案、确定更好的预后

32、积分系统并明确造血干细胞移植在治疗中的作用。 临床医生应将基础的研究结果向临床的靶向治疗进行转化。图 1 NK/T 细胞淋巴瘤的治疗流程 表 1 NK/T 细胞淋巴瘤的治疗方案AspaMetDex 左旋门冬酰胺酶 6000单位/m 2，肌注， d2,4,6,8 甲氨蝶呤 3000mg/m2，静点， d1 地塞米松 40mg 口服 d1-42/3DeVIC 地塞米松 40mg 静点 d1-3足叶乙甙 67mg /m2，静点， d1-3 异环磷酰氨 1000 mg /m2，静点， d1-3 卡铂 200 mg /m2，静点， d1VIPD2足叶乙甙 100mg /m2，静点， d1-3 异环磷酰氨 1200 mg /m2，静点， d1-3 顺铂 33mg /m2，静点， d1-3 地塞米松 40mg 静点或口服 d1-4LVP左旋门冬酰胺酶 6000单位/m 2，静点， d1-5 长春新碱 1.4 mg /m2，d1 强的松 100mg 口服 d1-5GELOX吉西他滨 1000mg /m2，静点， d1和 d8 左旋门冬酰胺酶 6000单位/m 2，肌注， d1-7 奥沙利铂 130 mg /m2，静点， d1SMILE地塞米松 40